變更藥品處方中已有藥用要求輔料的技術(shù)要求2017.01

1、變更藥品處方中已有藥用要求輔料的技術(shù)要求,原少偉2017年01月,,,目,錄,1,2,3,4,5,6,概述,輔料選擇基本原則,注射用輔料,常見(jiàn)輔料變更情況及技術(shù)要求,變更輔料申報(bào)資料要求,小結(jié),輔料定義： 藥用輔料系指生產(chǎn)藥品或調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑或附加劑。 《藥品管理法》中的定義：除了主要藥物活性成分以外的一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成成分。輔料功能：在藥物制劑制備過(guò)程中有利于成品的加

2、工；提高藥物制劑的穩(wěn)定性，生物利用度和病人的順應(yīng)性；有助于從外觀上鑒別藥物制劑；改善藥物制劑在貯藏或應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性。,3,一、概述,輔料質(zhì)量要求：安全性要求：經(jīng)安全性評(píng)估對(duì)人體無(wú)害作用。穩(wěn)定性要求：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易受溫度、PH值、保存時(shí)間等影響。惰性要求：與主藥劑輔料之間無(wú)配伍禁忌，不影響制劑的檢驗(yàn)，或可按允許的方法除去對(duì)制劑檢驗(yàn)的影響。輔料管理規(guī)定及現(xiàn)狀：《藥品管理法》第十一條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔

3、料必須符合藥用要求；2007年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百一十三條 修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的補(bǔ)充申請(qǐng)，由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見(jiàn)后，報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審批，同時(shí)通知申請(qǐng)人。,4,一、概述,輔料管理規(guī)定及現(xiàn)狀： 我國(guó)對(duì)藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)管理沒(méi)有專門的規(guī)定，亦沒(méi)有專門成冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)用于藥品生產(chǎn)的藥用輔料特點(diǎn)：缺少統(tǒng)一的

4、藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)；具有藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種較少，有的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量難以控制；輔料的分類比較籠統(tǒng)，不利于管理和使用；輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚有許多需要完善之處；輔料的適用范圍（給藥途徑）不明確。,5,一、概述,常用輔料標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀：（總數(shù)543個(gè)）,6,2015年版藥典收載270種,一、概述,藥用輔料管理法律法規(guī)：,7,一、概述,常用輔料及功能：,填充劑/稀釋劑（淀粉、糊精等）潤(rùn)濕劑/粘合劑（水、乙醇、淀粉漿、聚維酮等）崩解劑（干淀粉、羧甲基淀粉

5、鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等）助流劑（滑石粉等）潤(rùn)滑劑（硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化植物油等）等,包衣劑著色劑香料保濕劑抗氧劑矯味劑促進(jìn)吸收劑防腐劑等,8,二、輔料選擇基本原則,沒(méi)有一種輔料能滿足制劑配方需要的所有功能；一般需要多種輔料；一個(gè)制劑配方設(shè)計(jì)者需要對(duì)所有的輔料性能、局限性有一個(gè)良好的理解；一個(gè)制劑配方設(shè)計(jì)者需要熟悉劑型設(shè)計(jì)和制造過(guò)程的工藝流程。,輔料的局限性——加強(qiáng)處方設(shè)計(jì)研究,9,二、輔

6、料選擇基本原則,輔料中的雜質(zhì),10,二、輔料選擇基本原則,輔料的不良反應(yīng)丙二醇—甘油造假乙醇使用：6歲以下<0.5%；6-12歲<5%；12歲以上<10%花生油毒性：過(guò)敏，謹(jǐn)慎使用糖精：禁用（口味不佳、過(guò)敏、肝腎毒性等）阿斯巴甜：慎用；可導(dǎo)致苯丙酮酸尿癥、過(guò)敏山梨醇：可致腹瀉乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用色素濫用：合成色素很多有毒防腐劑過(guò)量：羥苯酯類用量一般不超過(guò)0.05%；苯甲酸及其鹽類用量一般為0

7、.1%~0.25%,兒童用藥不用或盡可能少用輔料,11,二、輔料選擇基本原則,例：淀粉曾經(jīng)是非常常見(jiàn)的賦形劑有不同型號(hào)和級(jí)別的淀粉 玉米淀粉——最適合壓片 馬鈴薯淀粉——可用于壓片 小麥淀粉——不適合壓片 大米淀粉——非常不適合壓片,12,二、輔料選擇基本原則,對(duì)輔料的各項(xiàng)性能充分了解了解活性物質(zhì)本身的性質(zhì)根據(jù)制劑研發(fā)的工藝來(lái)選擇輔

8、料根據(jù)藥物的劑量來(lái)選擇輔料根據(jù)給藥的劑型來(lái)選擇輔料根據(jù)藥物的釋藥特征來(lái)選擇輔料,了解輔料和藥物的性質(zhì)謹(jǐn)慎選擇輔料,13,二、輔料選擇基本原則,定義： 注射用輔料是指注射劑、 埋植劑、 與創(chuàng)面用沖洗液等無(wú)菌制劑中除活性成分外的其他成分的總稱。現(xiàn)狀： 多年來(lái)，我國(guó)對(duì)注射用輔料與普通藥用輔料未作區(qū)分， 盡管 2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》 規(guī)定了注射用輔料應(yīng)符合注射用要求，

9、但何為注射用要求仍模糊不清，既無(wú)法規(guī)的詳細(xì)記述，也無(wú)學(xué)術(shù)闡述。種類：溶劑、助溶劑、增溶劑（增加或維持有效成分的溶解度）緩沖劑、抗氧劑、螯合劑、凍干保護(hù)劑（增加穩(wěn)定性）抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑（增加安全性）止痛劑、等滲調(diào)節(jié)劑（減少注射時(shí)疼痛與刺激）,14,三、注射用輔料,安全性狀況：,15,部分具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的注射用輔料,具高度過(guò)敏性或類過(guò)敏性的藥用輔料,三、注射用輔料,安全性狀況：,16,越來(lái)越多的證據(jù)表明， 注射劑中輔料造成的不良反

10、應(yīng)的是很多注射劑的不良反應(yīng)的根源， 甚至可以引起群體性藥害事件。例如，我國(guó) 2006 年發(fā)生了齊二藥事件，亮菌甲素注射液中使用二甘醇假冒丙二醇作為溶劑導(dǎo)致至少 9 人死亡；同年發(fā)生了魚(yú)腥草注射液事件，有研究發(fā)現(xiàn)聚山梨酯 80 是導(dǎo)致魚(yú)腥草注射液產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的主要原因；2012 年美國(guó)發(fā)生了 Boston 調(diào)劑藥房的藥品中毒事件， 由于調(diào)劑用的輔料不符合無(wú)菌要求， 導(dǎo)致數(shù)百人注射后出現(xiàn)不適，甚至有患者為此失去生命。注射用輔料的安全性直

11、接關(guān)系到患者的用藥安全，因此不容小視。,三、注射用輔料,變更類型針對(duì)性研究和質(zhì)量對(duì)比研究關(guān)聯(lián)變更輔料的質(zhì)量控制變更分類輔料變更技術(shù)要求——普通制劑輔料變更技術(shù)要求——外用制劑輔料變更技術(shù)要求——注射劑技術(shù)部在變更研究中的職責(zé),17,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,變更類型 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括：變更輔料種類變更輔料用量（增加、減少）變更輔料來(lái)源變更輔料型號(hào)變更輔料級(jí)別增加輔料刪

12、除某些輔料,18,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,針對(duì)性研究和質(zhì)量對(duì)比研究加強(qiáng)輔料變更的預(yù)見(jiàn)性加強(qiáng)制劑處方研究,19,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,針對(duì)性研究和質(zhì)量對(duì)比研究關(guān)注制劑性狀項(xiàng)（色澤、味）關(guān)注液體制劑相對(duì)密度、PH、PH調(diào)節(jié)劑研究 例：,20,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,針對(duì)性研究和質(zhì)量對(duì)比研究關(guān)注片劑、丸劑在變更前后的崩解時(shí)限和溶出度比較研究對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)項(xiàng)目方法的影響含量測(cè)定方法鑒別項(xiàng)

13、浸出物或外用制劑中含膏量關(guān)注制劑穩(wěn)定性比較研究（長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)）關(guān)注特殊輔料的變更（例：朱砂）,21,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,關(guān)聯(lián)變更,輔料變更,規(guī)格,有效期、貯藏條件,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),成型工藝,一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究

14、。,22,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料的質(zhì)量控制 藥用輔料可用于多種給藥途徑，同一藥用輔料用于給藥途徑不同的制劑時(shí)，其用量和質(zhì)量要求亦不相同。 根據(jù)制劑需要完善提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)輔料的質(zhì)量控制——例1：吐溫,23,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料的質(zhì)量控制輔料的質(zhì)量控制——例2：壓敏膠 大多數(shù)的感應(yīng)性熱熔膠是由下列四種成分組成熱溶性橡膠（TPR):SIS—苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物SB

15、S—苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物SEBS—苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段聚合物SEPS—苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段聚合物增粘樹(shù)脂：軟化油：抗氧化劑：,根據(jù)專家咨詢會(huì)精神，結(jié)合壓敏感膠合成工藝過(guò)程中使用的催化劑等特點(diǎn)，建立內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：【性狀】【鑒別】【粘度】【純度】溶液性狀、溶出物實(shí)驗(yàn)（PH、重金屬、易氧化物）、苯乙烯、有關(guān)物質(zhì)（與合成工藝、所有催化劑等有關(guān)的）【檢查】干燥失重、熾灼殘?jiān)?24,四、常見(jiàn)的輔料變更情

16、況及技術(shù)要求,輔料變更分類 變更分類：,25,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（普通制劑Ⅰ類變更）例：普通制劑增加或減少對(duì)藥物的吸收、利用基本沒(méi)有影響的輔料固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括植物源性、動(dòng)物源性輔料等的相互替代，如用植物源性硬脂酸鎂替代

17、動(dòng)物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101.,26,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（普通制劑Ⅰ類變更）一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)材料：變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑處方研究資料。變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資

18、料。變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。,27,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（普通制劑Ⅰ類變更）Ⅰ類變更應(yīng)注意以下問(wèn)題：不屬于緩控釋等特殊制劑。變更的輔料為常用輔料。具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求。輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍。應(yīng)盡量減少輔料用量。篩選最佳輔料用量。如變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。,28,四、

19、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（普通制劑Ⅱ類變更）Ⅱ類變更對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代。增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類。 例：減少或刪除蜂蜜： 蜂蜜：補(bǔ)中、潤(rùn)燥、止痛、解毒、外用生肌斂瘡等。 用于脘腹虛痛、肺燥干咳、腸燥便秘等。 有特殊功能的輔料。

20、 變更： 減少蜂蜜用量：蜜丸——水蜜丸 刪除蜂蜜：蜜丸或水蜜丸——水丸,29,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（普通制劑Ⅱ類變更） Ⅱ類變更，除Ⅰ類變更相關(guān)工作外，應(yīng)進(jìn)行以下研究工作：根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)，用于多個(gè)病癥的，每一個(gè)主要病癥病例數(shù)不少于60對(duì)。,30,四、常見(jiàn)的輔料變更

21、情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（普通制劑Ⅲ類變更）使用新輔料。緩釋/控釋制劑中的輔料變更。 對(duì)于緩釋/控釋制劑，變更輔料時(shí)應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。 Ⅲ類變更除Ⅰ類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證或提供相關(guān)資料：相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。Ⅱ 、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生

22、物等效性研究比較資料。,31,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（外用制劑） 外用制劑變更輔料時(shí)除了應(yīng)關(guān)注變更帶來(lái)的藥物在基質(zhì)中的狀態(tài)、釋放和皮膚對(duì)藥物的吸收利用的變化外，還應(yīng)結(jié)合外用制劑的以下幾個(gè)特點(diǎn)綜合分析：用藥病變部位（完整皮膚、粘膜或腔道、潰爛處等）處方藥味情況（如含大毒藥材）局部用藥或全身用藥（內(nèi)病外治）制劑安全性（刺激性和過(guò)敏性）,32,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（外用

23、制劑） 外用制劑變更輔料的狀態(tài)及關(guān)注點(diǎn)：軟膏劑、乳劑基質(zhì)輔料改變或調(diào)整輔料用量、或刪除輔料等—油水分配系數(shù)的變化增加成膜材料（PVP）—藥物在局部停留時(shí)間的變化調(diào)整吐溫等促進(jìn)劑用量—藥物透皮吸收量的變化黑膏藥中減少紅丹用量—軟化點(diǎn)、粘力的變化栓劑中調(diào)整輔料用量、改變基質(zhì)系統(tǒng)—關(guān)注融變時(shí)限、關(guān)注給藥部位（腔道、粘膜給藥）橡膠膏中立得粉改成氧化鋅，橡膠改成壓敏膠等—關(guān)注制劑穩(wěn)定性、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變特殊輔料用量—關(guān)注有效

24、性固體制劑中環(huán)糊精包合揮發(fā)油—關(guān)注變更目的、劑型、用藥部位的特點(diǎn)。,33,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（外用制劑） 外用制劑變更輔料時(shí)應(yīng)關(guān)注：輔料改變對(duì)制劑質(zhì)量的影響輔料改變對(duì)制劑安全性、有效性的影響制劑的特點(diǎn)用藥部位的特點(diǎn),34,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（外用制劑Ⅰ類變更）起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量的改變。

25、 如：蜂蠟替代石蠟 一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑處方研究資料。變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。制劑安全性試驗(yàn)（刺激性、過(guò)敏性試驗(yàn)）,35,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（

26、外用制劑Ⅱ類變更）起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。 如：改變吐溫用量 治療燒傷制劑中改變十八醇、羊毛脂用量等。 除Ⅰ類變更的研究外，還需進(jìn)行以下研究：根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料、非臨床安全性研究資料。臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)

27、行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，每一個(gè)主要病癥病例數(shù)不少于60對(duì)。,36,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（外用制劑Ⅲ類變更）外用制劑中增加或刪除對(duì)藥物吸收、利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變，等。 如：增加或刪除吐溫 腔道或粘膜用藥中吐溫用量變化 除Ⅰ類變更的研究外，還需進(jìn)行以下研究：相關(guān)的藥理

28、毒理試驗(yàn)研究資料、非臨床安全性研究資料。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。,37,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（注射劑） ——參照《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》變更注射用輔料的來(lái)源或減少輔料用量，應(yīng)提供以下資料：輔料標(biāo)準(zhǔn)；檢驗(yàn)報(bào)告；藥物的相容性對(duì)比研究資料；穩(wěn)定性對(duì)比研究資料；必要時(shí)提供非臨床及臨床研究資料。,38,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,輔料變更技術(shù)要求（注射劑）——參照《中

29、藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》變更注射用輔料的種類或增加用量，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑，需提供以下資料：變更前后的質(zhì)量對(duì)比（包含指紋圖譜）研究資料；變更后的輔料應(yīng)符合注射用要求，必要時(shí)完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較；藥理毒理：如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的，可僅提供過(guò)敏性、溶血性、刺激性試驗(yàn)資料。其他注射劑，則需提供一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、過(guò)敏性、溶血性、

30、刺激性等安全性試驗(yàn)資料。臨床：按照新的中藥、天然藥物注射劑要求完成I、III期臨床試驗(yàn)。,39,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,技術(shù)部在變更研究中的職責(zé)負(fù)責(zé)物料變更涉及產(chǎn)品的試制負(fù)責(zé)物料變更工藝規(guī)程的起草負(fù)責(zé)物料變更工藝驗(yàn)證并完成報(bào)告負(fù)責(zé)產(chǎn)品與包材相容性試驗(yàn)負(fù)責(zé)對(duì)變更前后物料的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究并形成報(bào)告負(fù)責(zé)對(duì)變更前后藥品制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究并形成報(bào)告負(fù)責(zé)對(duì)變更后產(chǎn)品進(jìn)行加速試驗(yàn)，與變更前產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比并形成報(bào)告申報(bào)資料

31、的整理,40,物料指原料、輔料和與藥品直接接觸的包裝材料。,四、常見(jiàn)的輔料變更情況及技術(shù)要求,2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定，變更處方中已有藥用要求的輔料屬于注冊(cè)事項(xiàng)6，屬于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。 按照《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定的通知》（食藥監(jiān)辦【2012】212號(hào)）文件規(guī)定：對(duì)不改變輔料種類僅變更供應(yīng)商的，需提交相應(yīng)研究資料及供應(yīng)商審計(jì)結(jié)果，向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案

32、后方可使用。 需提供的申報(bào)資料項(xiàng)目如下： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件： 包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件、《新藥證書(shū)》、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》、《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿及其他附件。,41,五、變更輔料申報(bào)資料要求,2.證明性文件：

33、 申請(qǐng)人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件。3.修訂的藥品說(shuō)明書(shū)樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。（如有修改應(yīng)當(dāng)提供）4.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。（如有修改應(yīng)當(dāng)提供）5.藥學(xué)研究資料：,42,五、變更輔料申報(bào)資料要求,43,五、變更輔料申報(bào)資料要求,6.藥理毒理研究資料：（根據(jù)變更類別確定是否提供，僅變更供應(yīng)商的不需提供） 根據(jù)對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)

34、的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗(yàn)資料和必要的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，申報(bào)資料項(xiàng)目按照附件1～3中相應(yīng)的申報(bào)資料項(xiàng)目提供。7.臨床試驗(yàn)資料：（根據(jù)變更類別確定是否提供，僅變更生產(chǎn)廠家供應(yīng)商的不需提供） 要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照附件1～3中相應(yīng)的申報(bào)資料項(xiàng)目要求，在臨床試驗(yàn)前后分別提交所需項(xiàng)目資料。不要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，可提供有關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。,44,五、變更輔料申報(bào)資料要求,輔料變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變