炎癥性肝病的抗炎與護肝治療

1、炎癥性肝病的抗炎與護肝治療,,,第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所張 緒 清,炎癥性肝病的種類,病毒性肝炎：甲、乙、丙、汀、戊自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC藥物性肝炎酒精性肝炎脂肪性肝炎,酒精性肝病患者的48個月隨訪結果,炎癥性肝病的治療目標,最大限度地長期抑制或消除病因減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復肝功能延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長

2、存活時間,治療原則,抗病毒與祛除病因抗炎癥解毒、抗脂質過氧化保護與恢復肝細胞膜的流動性改善肝臟微循環(huán)促進肝細胞再生抗肝纖維化預防和監(jiān)控肝癌。,,組織學損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化,HBV復制 (通過血清HBV DNA測得),肝臟炎癥,ALT 升高,疾病進展肝臟衰竭肝癌移植死亡,,,,針對致病因子,,,炎癥的持續(xù)存在才使病情不斷進展,綜合治療策略,REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎護肝治療；藥品評價2006

3、年第3卷第5期2. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9,抗炎癥治療,抗炎癥治療與抗病毒治療同等重要有效的抗炎癥治療能減輕肝組織炎壞死，阻止病情進展和肝纖維化抗炎癥治療能改善肝功能糖皮質激素甘草酸制劑----甘草酸二銨，如甘利欣----異甘草酸鎂，如天晴甘美,糖皮質激素,自身免疫性肝炎肝炎伴肝內膽汁瘀積暴發(fā)性肝衰竭急性肝衰竭前期部分急性肝衰竭早期,激素治療的

4、理論基礎,能迅速抑制過強的免疫反應所致原發(fā)性肝損傷具有強大的抗炎癥作用具有中和內毒素的作用及抑制內毒素所誘導的炎癥介質產(chǎn)生與釋放---繼發(fā)性肝損傷能抑制細胞ICAM-1表達具有穩(wěn)定細胞膜的作用具有促進黃疸排泄的功能,肝細胞變性,,肝細胞壞死,肝細胞正常,,,肝功能異常,肝衰竭,,,,,肝細胞再生,,,,肝功能正常,,患者康復,患者病故,,,,圖2 早期用激素對病情與預后的影響,張緒清等，待發(fā)表,*P=0.000,圖3

5、早期用激素和抗病毒治療對病情與預后的影響,P=0.000,P=0.011,,,P=0.013,,P=0.000,,張緒清等，待發(fā)表,糖皮質激素治療重型乙肝的方法與療效評價,適應證---急性重型乙肝,過強的免疫反應在在急性重型乙肝的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用，因此應用糖皮質激素治療急性重型乙肝就成為一種自然的思路。只要沒有合并消化道出血、細菌感染或真菌感染及其它糖皮質激素使用禁忌證，所有急性重型乙肝早中期患者均可考慮應用糖皮質激素治療,

6、適應證---病情發(fā)展迅猛的早期亞急性與慢性重型乙肝,消化道癥狀較為嚴重，血清總膽紅素上升較快；沒有明顯腹水；沒有消化道出血、顱內出血及其它器官出血者；沒有合并細菌感染或真菌感染者；無消化性潰瘍病史者；無肝腎綜合征、腦疝等致死性并發(fā)癥者；無糖尿病合并證者；B超、CT等影像學檢查未提示明顯肝硬化者；無其它糖皮質激素使用禁忌證。,治療方法,糖皮質激素治療重型乙肝重點強調早期應用，一旦適應證具備應盡可能及早使用。我們多采用糖皮質

7、激素中劑量顯效后逐漸減量的長程療法,地塞米松 10~20mg、靜脈推注或靜脈滴注，或者與前列腺素E1 100~200μg一起加入葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，每日1次，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時改換成強的松口服并逐漸減量。,強的松 主要適用于神志清醒者，40~60mg，每日早晨一次頓服，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時才逐漸減量，開始每10~14天減少10mg，從20 mg開始

8、一般每10~14天減少5mg，從10 mg開始一般每10~14天減少2.5mg，減至2.5mg后維持一段時間，總療程一般大約為4~6個月。,療效評價,糖皮質激素治療重型乙肝的總體療效尚不肯定，多數(shù)學者認為利少弊多，國內外尚無糖皮質激素治療重型肝炎的大樣本隨機對照研究。,我們在用糖皮質激素治療重型乙肝早中期病例方面曾積累了一定的經(jīng)驗，并挽救了一些病人的生命。近10年來，我科用糖皮質激素治療了49例亞急性、慢性重型乙肝患者，其中早期病例18

9、例、中晚期病例31例，早期重型乙肝患者存活8例、存活率為44.4%，中晚期重型乙肝患者存活4例、存活率為7.75%，提示糖皮質激素治療對改善重型乙肝早期患者的預后確實有一定療效，而對中晚期患者無明顯治療作用。,牟某, 女, 41歲, 因乏力、納差、膚黃1周而入院HBsAg、eAg均陽性，HBV DNA 1.25E+07 copies/ml,地米甘利欣博路定,袁某, 男, 62歲. HBsAg陽性23年, 05年3月首次發(fā)病后用賀普

10、汀治療, 06年5月自行停賀普汀, 06年8月5日再次出現(xiàn)肝功能異常而入院. HBsAg、eAg均陽性，HBV DNA 2.861E+08 copies/ml,博路定甘美,地米,1例重型肝炎患者治療前后的病情變化,陳某，男，31歲。因HBsAg陽性11年，因反復乏力、膚黃1年，再發(fā)5天而入院,,ETV,,地塞米松,出院,,張緒清等，待發(fā)表,,DNA 5.4E+8,7.3E+3,,4.3E+2,常見并發(fā)癥,繼發(fā)性柯興氏癥狀群 上消化

11、道出血 細菌或真菌感染 HBV復制活躍 骨質疏松,上消化道出血,胃粘膜保護劑，如氫氧化鋁凝膠抑制胃酸分泌：雷尼替汀、高舒達、洛賽克、泮托拉唑改善凝血機能：新鮮冰凍血漿、冷沉淀等,預 防,治 療,口服凝血酶 去甲腎上腺素 4~8mg腦垂體后葉素 生長抑素,細菌或真菌感染,繼發(fā)感染是重型病毒性肝炎和長期使用糖皮質激素后最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，繼發(fā)感染的成功防治對提高重型病毒

12、性肝炎患者的存活率具有十分重要的意義。細菌感染：第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類，泰能真菌感染：氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B,HBV復制活躍與抗病毒治療,HBV感染是重型乙肝患者肝損害持續(xù)存在的根本原因，糖皮質激素的長期使用易導致病毒復制活躍，一旦停用糖皮質激素后受抑制的機體免疫功能就會反彈，重新導致肝損害，甚至再次引起重型肝炎。糖皮質激素治療救治成功的重型乙肝患者如果再次復發(fā)，病情往往就較重，治療更加困難。因此，我們主張用糖皮質激素治療

13、的重型乙肝患者應盡可能選用抗病毒治療。,抗病毒治療,新一代核苷類似物 -----賀普汀-----恩替卡韋-----替比夫定膦甲酸鈉（可耐）,甘草酸制劑,自身免疫性肝炎藥物性肝炎暴發(fā)性肝衰竭急性肝衰竭脂肪肝,抗炎保肝治療,甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、解毒、抗肝纖維化及抗內皮素分泌等作用，臨床應用可改善生化學指標,甘草酸制劑作用機制,Refer：陳尉華. 國際消化病雜志.2006 .2,天晴甘美治療重

14、度慢乙肝血清ALT變化趨勢,天晴甘美治療重度慢乙肝血清AST變化趨勢,病例1----藥物性肝炎,王某，男，52歲06年11月20日服感冒藥后，出現(xiàn)乏力、納差，尿黃，膚黃。06年12月5日查肝功能：ALT 2295 IU/L， AST 676 IU/L，TBil 111.7µmol/L，PT 11.8秒肝炎病毒標志全部陰性診斷為藥物性肝炎，用天晴甘美治療,病例2---急性黃疸型乙型肝炎,王某，男，39歲因乏力，納差，厭

15、油10天，膚黃5天，于2007年10月31日入院既往無肝炎病史，3年前多次查乙肝陰性入院后查乙肝小三陽，HBV DNA 5.77E+04 入院時查肝功能： ALT 2056 IU/L， AST1289 IU/L，TBil 178.6µmol/L，PT 11.2秒肝活檢：肝細胞廣泛濁腫變性，少量灶性壞死診斷為急性黃疸型乙肝，用天晴甘美治療,病例3----重度黃疸型慢性乙型肝炎,李某，男，33歲查出HBsAg陽性5年，

16、大三陽， DNA 7.123E+0607年3月25日出現(xiàn)乏力、納差、厭油，尿黃，3月29日出現(xiàn)皮膚黃染3月31日院外查肝功：ALT 1404 IU/L， AST 1202 IU/L， TBil 35.6µmol/L07年4月2日收入我科,,,25,12,12,7,對照組,p = 0.0002,治療組,Cumulative rate of HCC,長期服用甘草酸將顯著減少肝癌的發(fā)生率,,,REF:Y. Arase et a

17、l., Cancer 79, 1997,小 結,天晴甘美具有很強的抗肝組織炎癥功能，能快速降低肝炎患者血清ALT和AST天晴甘美能通過抑制肝組織炎癥，可能有助于黃疸的消退天晴甘美對于藥物性肝炎、急性與慢性肝炎均有較好的治療作用天晴甘美的水鈉潴留副作用較小,解毒、抗脂質過氧化,還原型谷胱甘肽腺苷蛋氨酸N乙酰半胱氨酸（NAC）β巰基甘氨酸 （凱西萊 ）,還原型谷胱甘肽,化學結構特點為具有γ-谷氨酰鍵和巰基；γ-谷氨酰鍵能

18、保護還原型谷胱甘肽免受細胞內蛋白酶的攻擊；巰基則使還原型谷胱甘肽在大量重要的生物反應中發(fā)揮高效作用，并可對抗自由基的攻擊、抗脂質過氧化，保護肝細胞膜，恢復肝臟內各種酶的活性，保護機體免受外源性有毒物質的損害；大量臨床研究表明還原型谷胱甘肽對脂肪肝、脂肪性肝炎、藥物及毒物性肝損害等各種急、慢性肝病具有良好的治療作用。,S-腺苷蛋氨酸,人體內正常存在S-腺苷蛋氨酸化合物；它作為甲基供體和巰基化合物的前體參與體內許多重要生化反應；轉甲

19、基作用有利于質膜甲基磷酸化而調節(jié)肝臟細胞膜和細胞器膜的流動性；轉巰基的功能有利于促進還原型谷胱甘肽、?；撬?、半胱氨酸和輔酶A等的合成，從而起到解毒與抗脂質過氧化的作用腺苷蛋氨酸廣泛用于治療高黃疸的病毒性肝炎、藥物性肝炎及膽汁郁積性肝病，并取得較好療效。,保護與恢復肝細胞膜的流動性-------多烯磷脂酰膽堿,任何原因引起的肝臟病變，最常見的細胞學結構改變，就是肝細胞膜和細胞器膜的損傷,摘自 范建高 主編 脂肪肝 2000. 2

20、36,肝病治療的手段之一：通過修補肝細胞膜等手段恢復肝細胞的完整性，保護肝臟，從而保證肝臟的正常工作。,經(jīng)典的肝細胞膜保護劑 有效修復肝細胞 安全保護肝臟,生物膜的結構,進入體內的異物或藥物等,很多都是首先作用于細胞膜,然后影響細胞內的生理過程.膜中的磷脂減少或消失可明顯影響酶的生物活性,多烯磷脂酰膽堿（易善復）,,,,易善復直接修復肝細胞膜及細胞器膜,,易善復?的組成,,,

21、,,絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。,,多烯磷脂酰膽堿(PPC) 分子結構例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC),多烯磷脂酰膽堿的分子結構,,,,,PPC中的不飽和脂肪酸有雙鍵，使生物膜具有良好的流動性,多烯磷脂酰膽堿對肝細胞的保護作用,保護及修復受損的肝細胞 減少自由基攻擊，降低脂質過氧化損傷；減輕肝細胞脂肪變性和壞死 多烯磷脂酰膽堿可使各種中性脂肪和膽固醇轉換成可轉移的形式，并

22、得以進行氧化作用，從而降低血與肝臟中的脂質含量；促進肝細胞再生 由于多烯磷脂酰膽堿對肝臟提供了大量高能量的合成性的重要磷脂，它們以完整的分子滲入肝細胞膜內，對已破壞的肝細胞膜結構進行生理性的修復，使細胞膜的流動性增加，導致肝功能和酶活力由損傷而回復到正常，并使得肝臟的能量失調得以緩解，肝細胞內糖原和核糖核酸合成增加，細胞有絲分裂活動增強，從而促進肝細胞再生,多烯磷脂酰膽堿對肝細胞的保護作用,通過保持細胞膜穩(wěn)定性，使?jié)撛诳乖翱贵w依賴

23、的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和有絲分裂素介導的淋巴細胞毒作用(MILT)減少，從而抑制炎癥浸潤和纖維組織增生；改善血液和肝臟的脂質代謝。多烯磷脂酰膽堿可使高密度脂蛋白的流動性及其攝取、代謝膽固醇的能力增強，促使低密度脂蛋白的膽固醇轉運向高密度脂蛋白；并可增強脂蛋白脂肪酶、肝臟三酰甘油酶及卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的活性。,50例HBsAg陽性患者中進行的雙盲，安慰劑對照研究中不同指標改善情況的結果 治療：每日6粒PPC

24、或安慰劑。顯著差異：2P<0.01-2P<0.001,月,Iiic, V., a. Begic-Janev, Med. Welt 42:523-5(19991),安慰劑對照雙盲研究50名CAH患者的各項酶指標,治療：每日6粒多烯磷脂酰膽堿膠囊加用維生素或安慰劑，療程超過1年顯著差異: 2p <0.0~2p<0.001,安慰劑對照雙盲研究50名CAH患者組織學指標,Iiic, V., a. Begic-Jane