阿托伐他汀對ARAS炎癥性腎損傷的保護作用及其抗炎機制研究.pdf

1、研究背景：
　　 動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄(atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS)是目前導(dǎo)致終末期腎功能衰竭發(fā)生的常見原因之一。既往認為ARAS患者出現(xiàn)慢性腎功能不全主要是由于腎動脈狹窄引起的腎臟缺血性改變所引起的。但近年來研究表明ARAS患者慢性腎功能不全進展可能為多種因素導(dǎo)致的腎實質(zhì)損害在其中起到了主要作用，而非單純決定于其腎動脈狹窄的嚴(yán)重程度。ARAS進程中過度氧化應(yīng)激、腎素

2、-血管緊張素系統(tǒng)激活、脂蛋白修飾產(chǎn)物生成、毛細血管內(nèi)皮細胞損傷、腎動脈內(nèi)粥樣斑塊破裂、上皮細胞抗原屬性改變引起的免疫反應(yīng)瀑布效應(yīng)等多種因素，均可通過激活NF-κB炎癥信號通路，引起多種趨化因子、炎性介質(zhì)高表達，巨噬細胞在腎臟的浸潤轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致腎臟慢性化損害進展，甚至最終發(fā)展為終末期腎功能衰竭。
　　 阿托伐他汀是目前臨床上使用較為廣泛的他汀類藥物之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除顯著地降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和心血管保護作用之

3、外，還具有獨立于降脂效應(yīng)之外的腎臟保護作用。目前對于阿托伐他汀在ARAS中的相關(guān)研究，主要集中在其對腎動脈狹窄及粥樣斑塊進展中的作用，或是聯(lián)合降壓、抗凝等藥物治療同腎動脈血運重建術(shù)對ARAS患者腎功能影響的臨床對比研究方面。而對于阿托伐他汀在ARAS患者中是否具有獨立的腎臟保護作用，其對ARAS患者腎功能影響機制方面目前研究較少；并且除單純的降脂效應(yīng)外，其抗炎作用在其中是否也起到了重要作用有待進一步研究；同時根據(jù)我們既往研究發(fā)現(xiàn)NF-κ

4、B炎癥信號通路活化是ARAS導(dǎo)致慢性腎臟損害加重的重要機制之一，阿托伐他汀在延緩ARAS患者慢性腎功能損害進程中是否是通過抑制NF-κB炎癥信號通路活化這一機制而實現(xiàn)的有待進一步研究。
　　 本課題利用ApoE-/-小鼠建立ARAS模型，通過對不同階段ARAS模型組及阿托伐他汀給藥組的對比研究，觀察阿托伐他汀在ARAS引起的慢性腎損害進程中是否具有獨立的腎臟保護作用、同時這一保護作用是否歸因于其降脂效應(yīng)，并探討阿托伐他汀抗炎效應(yīng)

5、是否在延緩ARAS患者慢性腎功能損害進程中具有重要作用。在體內(nèi)實驗基礎(chǔ)上，分離小鼠腹腔巨噬細胞，通過單純LPS刺激下給予不同濃度阿托伐他汀干預(yù)處理，進一步驗證阿托伐他汀調(diào)脂外的抗炎作用及其機制。
　　 主要實驗內(nèi)容：
　　 1、第一部分利用ApoE-/-小鼠建立不同階段ARAS模型，通過給予阿托伐他汀灌胃治療，觀察其血脂水平、腎損傷相關(guān)指標(biāo)及腎臟組織學(xué)變化、腎臟NF-κBp65炎癥信號通路及巨噬細胞活化情況。
　　

6、 2、第二部分通過分離小鼠腹腔巨噬細胞，在單純LPS刺激下，給予不同濃度阿托伐他汀干預(yù)，觀察其NF-κbp65的活化及其下游炎性介質(zhì)IL-6表達分泌情況。主要實驗結(jié)果：
　　 1、不同周齡ARAS模型阿托伐他汀給藥組其血肌酐(Scr)與血清胱抑素C(Cys C)水平與相對應(yīng)的血脂水平相關(guān)性分析沒有統(tǒng)計學(xué)意義，阿托伐他汀對于ARAS具有獨立于降脂效應(yīng)的腎臟保護作用。
　　 2、通過對同周齡ARAS模型組與阿托伐他汀給藥組

7、對比研究分析顯示，阿托伐他汀可有效延緩ARAS所致的慢性腎功能損害進程，減緩其腎臟病理組織學(xué)損傷加重。
　　 3、通過對同周齡ARAS模型組與阿托伐他汀給藥組對比研究分析顯示，阿托伐他汀可抑制ARAS下游腎臟NF-κBp65核轉(zhuǎn)位，減少其受控的ICAM-1、P-sel、IL-6等趨化因子、炎癥介質(zhì)表達和腎臟巨噬細胞浸潤。
　　 4、阿托伐他汀以劑量依賴性的方式抑制LPS刺激引發(fā)的巨噬細胞NF-κBp65核轉(zhuǎn)位及其下游炎性

8、介質(zhì)IL-6mRNA表達和上清液中IL-6分泌。
　　 全文主要結(jié)論：
　　 1、選擇ApoE-/-小鼠成功建立ARAS模型，并發(fā)現(xiàn)ARAS是進展性疾病，可導(dǎo)致腎臟慢性進展性損害。
　　 2、炎癥反應(yīng)是ARAS導(dǎo)致慢性腎損害進展的重要機制之一，NF-κB炎癥信號通路的活化在其中起到非常重要作用。
　　 3、阿托伐他汀對于ARAS具有獨立于降脂外的腎臟保護作用，可有效延緩其慢性腎損傷進程，其腎臟保護作用可能