阿托伐他汀對(duì)ARAS炎癥性腎損傷的保護(hù)作用及其抗炎機(jī)制研究.pdf

1、研究背景：
　　 動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄(atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS)是目前導(dǎo)致終末期腎功能衰竭發(fā)生的常見原因之一。既往認(rèn)為ARAS患者出現(xiàn)慢性腎功能不全主要是由于腎動(dòng)脈狹窄引起的腎臟缺血性改變所引起的。但近年來研究表明ARAS患者慢性腎功能不全進(jìn)展可能為多種因素導(dǎo)致的腎實(shí)質(zhì)損害在其中起到了主要作用，而非單純決定于其腎動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度。ARAS進(jìn)程中過度氧化應(yīng)激、腎素

2、-血管緊張素系統(tǒng)激活、脂蛋白修飾產(chǎn)物生成、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腎動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊破裂、上皮細(xì)胞抗原屬性改變引起的免疫反應(yīng)瀑布效應(yīng)等多種因素，均可通過激活NF-κB炎癥信號(hào)通路，引起多種趨化因子、炎性介質(zhì)高表達(dá)，巨噬細(xì)胞在腎臟的浸潤轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致腎臟慢性化損害進(jìn)展，甚至最終發(fā)展為終末期腎功能衰竭。
　　 阿托伐他汀是目前臨床上使用較為廣泛的他汀類藥物之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除顯著地降低膽固醇、抗動(dòng)脈粥樣硬化和心血管保護(hù)作用之

3、外，還具有獨(dú)立于降脂效應(yīng)之外的腎臟保護(hù)作用。目前對(duì)于阿托伐他汀在ARAS中的相關(guān)研究，主要集中在其對(duì)腎動(dòng)脈狹窄及粥樣斑塊進(jìn)展中的作用，或是聯(lián)合降壓、抗凝等藥物治療同腎動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)對(duì)ARAS患者腎功能影響的臨床對(duì)比研究方面。而對(duì)于阿托伐他汀在ARAS患者中是否具有獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用，其對(duì)ARAS患者腎功能影響機(jī)制方面目前研究較少；并且除單純的降脂效應(yīng)外，其抗炎作用在其中是否也起到了重要作用有待進(jìn)一步研究；同時(shí)根據(jù)我們既往研究發(fā)現(xiàn)NF-κ

4、B炎癥信號(hào)通路活化是ARAS導(dǎo)致慢性腎臟損害加重的重要機(jī)制之一，阿托伐他汀在延緩ARAS患者慢性腎功能損害進(jìn)程中是否是通過抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路活化這一機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的有待進(jìn)一步研究。
　　 本課題利用ApoE-/-小鼠建立ARAS模型，通過對(duì)不同階段ARAS模型組及阿托伐他汀給藥組的對(duì)比研究，觀察阿托伐他汀在ARAS引起的慢性腎損害進(jìn)程中是否具有獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用、同時(shí)這一保護(hù)作用是否歸因于其降脂效應(yīng)，并探討阿托伐他汀抗炎效應(yīng)

5、是否在延緩ARAS患者慢性腎功能損害進(jìn)程中具有重要作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，分離小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，通過單純LPS刺激下給予不同濃度阿托伐他汀干預(yù)處理，進(jìn)一步驗(yàn)證阿托伐他汀調(diào)脂外的抗炎作用及其機(jī)制。
　　 主要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：
　　 1、第一部分利用ApoE-/-小鼠建立不同階段ARAS模型，通過給予阿托伐他汀灌胃治療，觀察其血脂水平、腎損傷相關(guān)指標(biāo)及腎臟組織學(xué)變化、腎臟NF-κBp65炎癥信號(hào)通路及巨噬細(xì)胞活化情況。
　　

6、 2、第二部分通過分離小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，在單純LPS刺激下，給予不同濃度阿托伐他汀干預(yù)，觀察其NF-κbp65的活化及其下游炎性介質(zhì)IL-6表達(dá)分泌情況。主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
　　 1、不同周齡ARAS模型阿托伐他汀給藥組其血肌酐(Scr)與血清胱抑素C(Cys C)水平與相對(duì)應(yīng)的血脂水平相關(guān)性分析沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿托伐他汀對(duì)于ARAS具有獨(dú)立于降脂效應(yīng)的腎臟保護(hù)作用。
　　 2、通過對(duì)同周齡ARAS模型組與阿托伐他汀給藥組

7、對(duì)比研究分析顯示，阿托伐他汀可有效延緩ARAS所致的慢性腎功能損害進(jìn)程，減緩其腎臟病理組織學(xué)損傷加重。
　　 3、通過對(duì)同周齡ARAS模型組與阿托伐他汀給藥組對(duì)比研究分析顯示，阿托伐他汀可抑制ARAS下游腎臟NF-κBp65核轉(zhuǎn)位，減少其受控的ICAM-1、P-sel、IL-6等趨化因子、炎癥介質(zhì)表達(dá)和腎臟巨噬細(xì)胞浸潤。
　　 4、阿托伐他汀以劑量依賴性的方式抑制LPS刺激引發(fā)的巨噬細(xì)胞NF-κBp65核轉(zhuǎn)位及其下游炎性

8、介質(zhì)IL-6mRNA表達(dá)和上清液中IL-6分泌。
　　 全文主要結(jié)論：
　　 1、選擇ApoE-/-小鼠成功建立ARAS模型，并發(fā)現(xiàn)ARAS是進(jìn)展性疾病，可導(dǎo)致腎臟慢性進(jìn)展性損害。
　　 2、炎癥反應(yīng)是ARAS導(dǎo)致慢性腎損害進(jìn)展的重要機(jī)制之一，NF-κB炎癥信號(hào)通路的活化在其中起到非常重要作用。
　　 3、阿托伐他汀對(duì)于ARAS具有獨(dú)立于降脂外的腎臟保護(hù)作用，可有效延緩其慢性腎損傷進(jìn)程，其腎臟保護(hù)作用可能