抗炎保肝在肝臟炎癥中防治作用

1、抗炎保肝在肝臟炎癥防治中作用,四川省人民醫(yī)院 趙光斌 主任醫(yī)師,討論內(nèi)容,肝臟炎癥的概述 肝臟炎癥的檢查與診斷 抗炎保肝治療的藥物及注意事項(xiàng),肝臟炎癥：因感染、藥物、酒精或代謝異常引起肝細(xì)胞變性、滲出、壞死和增生性改變。,肝臟炎癥常見(jiàn)病因,,,,,感染性肝病,藥物性肝炎（中毒性）,代謝性肝病,酒精性肝炎,自身免疫性肝炎,,,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)

2、會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南(2012年版)[J].中華臨床感染病雜志,2012,5(6):321-327.,肝臟炎癥的定義和病因,細(xì)菌、病毒、寄生蟲。例：病毒性肝炎,藥物及肝毒性物質(zhì)、抗腫瘤化療藥物,長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致,非酒精性脂肪性肝病,病因尚未完全闡明,3,各種病因：感染、藥物、酒精、免疫、代謝、中毒等和遺傳性。,炎癥因子釋放，引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),肝細(xì)胞變性、壞死、增生,導(dǎo)致或加重肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致或加重肝臟纖維化

3、導(dǎo)致或加重肝組織結(jié)構(gòu)異常,肝衰竭肝硬化HCC,,各種原因引起肝損害的機(jī)理,,肝功能失代償、死亡,,,,,4,,,,,1.充血、水腫和滲出反應(yīng),3.肝細(xì)胞再生,2.肝細(xì)胞變性與壞死,4.慢性化的纖維增生,www,378700000.com,各種原因引起肝臟炎癥病理變化,肝臟炎癥病理變化特點(diǎn),大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),1.細(xì)胞水腫—?dú)馇驑幼?.毛玻璃樣變性3.嗜酸性變,氣球樣變,毛玻璃樣變性,點(diǎn)狀壞死,橋接壞死,碎片狀壞死,大片狀壞死,注：

4、BN：橋接壞死（bridging necrosis）；PN：碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）,,,,,,患者體征，與詢問(wèn)病史，病毒血清學(xué)檢測(cè),臨床癥狀及體征。肝生化、影像學(xué)等檢查、肝活檢,肝生化、纖維化、腫瘤標(biāo)志等檢查和病情評(píng)估。肝活檢,是否同其他疾病混淆,炎癥原因,是否存在肝臟炎癥,肝臟炎癥的程度,肝臟炎癥鑒別診斷,肝生化檢查是判斷肝臟炎癥及疾病進(jìn)展的臨床常用指標(biāo)，其中ALT是臨床應(yīng)用較廣泛的反映肝臟炎癥的指標(biāo)

5、,注：肝活檢是創(chuàng)傷性操作，限制了其在臨床的應(yīng)用,國(guó)外有研究顯示：ALT ULN應(yīng)為：女19 IU，男30 IU。,Hepatology, 2007, 46:1750-1758,,,,Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,ALT一直處于較高水平，或者ALT經(jīng)常波動(dòng)，從未恢復(fù)正常,,,肝病發(fā)展的不同階段及治療重點(diǎn),*:病因治療是針對(duì)各種肝病病因進(jìn)行針對(duì)性治療，

6、包括抗病毒、戒酒、停用導(dǎo)致肝損害的藥物、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等。,,保肝藥物作用靶點(diǎn),,,,,,肝細(xì)胞壞死,,病因治療*,,細(xì)胞異常增生基質(zhì)增加炎癥反應(yīng)細(xì)胞膜損傷脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂自由基引起損傷,對(duì)癥治療,,抗肝纖維化 抗肝硬化治療,病毒性肝炎酒精性肝炎藥物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎※代謝性疾病※ ,等,,抗癌治療 肝移植,肝纖維化肝硬化,,肝細(xì)胞癌肝功能衰竭,16

7、,病毒性肝炎抗病毒治療,病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與宿主細(xì)胞相互作用的過(guò)程，致病因子是肝炎病毒，所以抗病毒治療是病毒性肝炎治療的根本方法。,18,1. 最大限度地長(zhǎng)期抑制病毒或清除病毒； 2. 減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化； 3. 延緩和減少肝臟功能失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生； 4. 改善病人生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,病毒性肝炎的總體治療目標(biāo),,19,病毒性肝炎治療，抗病毒是關(guān)鍵,抗病毒治療是關(guān)鍵

8、，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,20,病毒性肝炎為什么要抗炎保肝治療,1. 并非所有病毒性肝炎患者均可接受抗病毒治療； 2. NUCs、IFNa二者無(wú)直接抗炎作用；3. 肝細(xì)胞內(nèi)HBV ccc DNA難以清除；4. 病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復(fù)；5. 病毒抑制但炎癥仍然會(huì)持續(xù)存在；6. 合并存在其他肝損害因素。,抗炎保肝治療在肝臟炎癥治療中作用,由于抗病因治療無(wú)直接抗炎作用，抗炎保肝治療通過(guò)不同的作用機(jī)

9、制，能有效抑制肝臟組織炎癥，減少肝細(xì)胞破壞，延長(zhǎng)或阻止肝纖維化的發(fā)展；這不但是抗病因治療過(guò)程中的有效輔助治療，而且也是許多病因治療無(wú)效患者的一個(gè)重要的治療方法；所以病因治療不能代替抗炎保肝治療。,抗炎保肝治療的機(jī)理,抑制過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答，減少過(guò)多炎癥 因子的釋放；2. 對(duì)抗氧自由基，抗氧化作用；增強(qiáng)肝細(xì)胞的解毒和生物轉(zhuǎn)化功能；4. 保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜；5. 促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生和修復(fù)；6. 改善肝臟微循環(huán)；7. 促進(jìn)

10、肝細(xì)胞各種蛋白的合成；8. 協(xié)助抗病毒藥物作用于多個(gè)靶點(diǎn)。,抗炎保肝藥物定義,一、抗炎類藥物,抗炎類藥物主要有甘草類制劑具有類似（GC）的非特異性抗炎作用而無(wú)抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟功能。 1.類固醇樣作用； 2.抗過(guò)敏作用； 3.免疫調(diào)節(jié)作用； 4.增強(qiáng)滅活病毒作用； 5.抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理?yè)p害，改善受損的肝細(xì)胞功能。,二、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑,此類代表藥物有多烯磷脂酰膽堿。

11、1. 多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)入肝細(xì)胞并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性使受損肝功能和酶的活性恢復(fù)正常。2.調(diào)節(jié)肝臟能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式。3.減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝纖維化等功能。,三、解毒藥物,此類代表藥物為谷胱甘肽(GSH)。這類藥物 分子中含有巰基，可以保護(hù)肝細(xì)胞。1.參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活

12、多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝; 2.改善肝臟的合成，有解毒、滅活功能；3.促進(jìn)膽酸分泌，有利于脂肪及脂溶性維生素吸收; 4.補(bǔ)充外源性GSH，終止肝細(xì)胞損傷。5.增加組織氧的灌注，糾正組織缺氧，防止細(xì)胞進(jìn)一步壞死。,四、抗氧化藥物,抗氧化藥物主要有水飛薊素和雙環(huán)醇。1.抗脂質(zhì)氧化，防止線粒體損傷，有快速降低ALT、AST作用；2.對(duì)CCI4等毒物引起的各類肝損傷具有不同程度的保護(hù)和治療作用；3.水飛薊素可通過(guò)抗氧化

13、和直接抑制各種細(xì)胞因子及肝星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用。,五、利膽類藥物,此類藥物主要有熊去氧膽酸和S-腺甘蛋氨酸1. 促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，達(dá)到退黃、降酶及減輕癥狀；2.改變膽鹽成分，增加膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，減輕疏水性膽汁酸的毒性作用，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用；3.調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫功能，減少肝細(xì)胞損害。,保肝藥物使用藥原則,,同時(shí)使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過(guò)多，通常選用1～2種抗炎保肝藥物，最多一般不超過(guò)3種，以

14、免增加肝臟負(fù)擔(dān)。且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用。用藥期間注意定期隨訪監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案（Ⅲ）,,對(duì)于慢性HBV感染者，當(dāng)首次出現(xiàn)血清ALT升高時(shí)，為了準(zhǔn)確判斷其是否進(jìn)入免疫清除期及進(jìn)行抗病毒治療，不建議過(guò)早進(jìn)行抗炎保肝治療（Ⅲ）,,對(duì)于慢性HCV感染者，只要血清HCV RNA陽(yáng)性，且無(wú)抗病毒治療的禁忌證，均應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒治療。其中，對(duì)于血清ALT升高或肝組織學(xué)顯示有明顯炎癥的患者，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煟á螅?/p>

15、,,在易于引起藥物性損傷（DILI）的各種治療處理包括抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物等時(shí)，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物（Ⅰ）,29,用藥療程,,,用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定，并注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)（Ⅲ）,適當(dāng)休息，合理飲食，，養(yǎng)成良好生活方式，控制或避免各類肝損害因素的刺激，定期體檢和發(fā)現(xiàn)肝臟病情，上述措施對(duì)于防治各類肝臟炎癥具有重要意義（Ⅲ）,30,31,應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項(xiàng),32,應(yīng)用抗炎保肝藥物注