疾病對(duì)臨床用藥的影響

1、第六章 疾病對(duì)臨床用藥的影響,學(xué)習(xí)要求,掌握：①疾病對(duì)藥物吸收、分布、代謝、排泄影響 ②疾病引起受體數(shù)目和受體敏感性的變化； ③肝臟疾病、腎臟疾病時(shí)的用藥注意。 熟悉：肝臟疾病時(shí)應(yīng)控制使用的藥物。了解：疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的變化。,主要內(nèi)容,疾病對(duì)藥物效應(yīng)的影響疾病對(duì)藥物代謝的影響重要疾病對(duì) 藥物作用的影響,排泄代謝分布吸收,受體后機(jī)制受體效應(yīng)配體數(shù)

2、量受體數(shù)量,第一節(jié) 疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,一、疾病對(duì)藥物吸收的影響二、疾病對(duì)藥物分布的影響三、疾病對(duì)藥物代謝的影響四、疾病對(duì)藥物排泄的影響,對(duì)藥物吸收的影響(口服制劑),疾病改變胃排空時(shí)間改變pH，干擾胃腸吸收減少膽汁分泌的疾病對(duì)脂溶性藥物吸收的影響減少藥物在小腸內(nèi)外的濃度梯度,,,,,一、疾病對(duì)藥物吸收的影響,（一）消化道疾病1、改變胃排空時(shí)間→藥物吸收速度2、改變腸蠕動(dòng) →藥物吸收量3、改變胃腸道分泌功能：

3、 膽汁分泌多少→脂溶性藥物吸收 胃酸分泌多少→弱酸\弱堿性藥物吸收,一、疾病對(duì)藥物吸收的影響,（一）消化道疾病1、改變胃排空時(shí)間→藥物吸收速度↓\↑胃排空減慢：創(chuàng)傷\手術(shù)后、抑郁癥、帕金森病等胃排空增快：消化性潰瘍、甲亢、小腸憩室、焦慮癥等2、改變腸蠕動(dòng) 腸蠕動(dòng)增快\減慢(如腸炎\便秘)→藥物吸收量↓\↑3、改變胃腸道分泌功能膽汁缺乏→脂溶性藥物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性藥吸收量↑, 弱堿性藥吸收

4、量↑,一、疾病對(duì)藥物吸收的影響,（二）肝臟病變 門脈高壓癥→小腸粘膜水腫→藥物吸收減慢 肝硬化\門脈吻合\肝內(nèi)側(cè)枝循環(huán)→首過(guò)消除降低（三）腎功衰竭 ①消化功能紊亂 ②低蛋白血癥→血中游離藥物濃度↑ ③脫鹽脫水→ 肌肉和腸壁血流量↓ ④腎臟轉(zhuǎn)化功能↓→VitD活化障礙→鈣吸收↓（四）循環(huán)衰竭

5、 ① 心力衰竭→胃腸血流量↓ ②周圍循環(huán)衰竭如休克→皮下及肌肉血流量↓,二、疾病對(duì)藥物分布的影響 the influence of disease on the distribution of medicine 改變血漿蛋白含量改變藥物與血漿蛋白親和力改變血流量，影響藥物分布改變組織對(duì)藥物的親和力血漿和細(xì)胞的酸堿度,,,,,,二、疾病對(duì)藥物分布的影響,（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率

6、 慢性肝腎疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等→血漿蛋白含量↓→藥物血漿蛋白結(jié)合率↓→血中游離藥物濃度↑→分布容積增大。（二）疾病改變體液pH值 炎癥、缺血缺氧→血漿pH值改變→藥物血漿蛋白的結(jié)合率 及藥物解離改變。（三）心、腎衰改變藥物分布,（三）心、腎衰改變藥物分布,腎衰：大量蛋白尿→白蛋白丟失白蛋白結(jié)構(gòu)改變, 結(jié)合力↓ 酸性藥物與蛋白結(jié)合率明顯↓代謝產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合點(diǎn)球蛋白比例↑, 與球蛋白結(jié)合的藥物結(jié)合量↑(如奎尼丁)

7、 心衰：組織血流量↓→藥物分布容積減小,,肝臟疾病的影響 疾病改變肝臟血流動(dòng)力學(xué)及肝微粒體代謝酶的活性 腎臟疾病的影響 濾過(guò)率、重吸收、蛋白丟失、水鹽代謝等因素導(dǎo)致藥物代謝速率變化,三、疾病對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響,三、疾病對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響,（一）肝臟疾病的影響一般來(lái)說(shuō), 藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴(yán)重程度成正比。肝臟疾病時(shí)，肝藥酶數(shù)量與活性、肝血流量、肝細(xì)胞總數(shù)與功能、門脈血流分布等發(fā)生改

8、變，導(dǎo)致： ①多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化↓, t1/2↑→藥效↑/毒性↑ ②有些藥物在肝臟活化↓→療效↓，如潑尼松 ③有些藥物肝臟首過(guò)消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等,肝硬化時(shí)普萘洛爾血藥濃度變化,普萘洛爾血漿濃度（?g/L）,肝硬化,正常,h,（二）腎臟疾病(腎功不全)的影響1、腎臟CYP活性改變→多種藥物代謝受影響： 氧化反應(yīng)↑→苯妥英代謝↑、血濃↓ 還原、水解

9、、乙?；磻?yīng)↓→氫化可的松還原、D3羥化、胰島素水解、異煙肼與SN乙酰化↓2、膽堿酯酶活性↓→琥珀膽堿\普魯卡因降解↓3、腎功不全還可影響藥物在肝臟的轉(zhuǎn)化(如抑制乙氯維諾在肝臟代謝、阿托品和頭孢哌酮肝代謝代償性↑)。,三、疾病對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響,三、疾病對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響,（三）其他疾病的影響各種呼吸系統(tǒng)疾病→潑尼松龍的肝代謝加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代謝加快；急性肺水腫伴嚴(yán)重呼吸功能不全→肝血流量↓→多種藥物代謝減慢。

10、心力衰竭 →肝、腎血流量↓→藥物消除減慢甲亢\甲減→藥物代謝加速\減慢,A 腎臟疾病的影響 主要經(jīng)腎排泄的藥物半衰期延長(zhǎng)，易在體內(nèi)蓄積腎疾病對(duì)濾過(guò)的影響腎小管主動(dòng)分泌機(jī)制的競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象尿液pH值對(duì)腎小管再吸收的作用,四、疾病對(duì)藥物排泄的影響,四、疾病對(duì)藥物排泄的影響,（一）腎臟疾病的影響1、腎小球?yàn)V過(guò)率改變● 急性腎炎\嚴(yán)重腎缺血→腎小球?yàn)V過(guò)率↓→藥物排泄↓→血濃↑→藥效↑● 腎病綜合征→低蛋白

11、血癥→藥物游離濃度↑→經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)↑腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷→游離型和結(jié)合型藥物均可濾出,（一）腎臟疾病對(duì)藥物排泄的影響,2、腎小管分泌功能改變 ● 腎功不全→腎小管分泌功能↓→弱酸\弱堿性藥物經(jīng)腎小管排泌↓→血濃↑→藥效\毒性↑ ● 腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)抑制酸性藥物的排泌。注意：有機(jī)酸類利尿劑須經(jīng)主動(dòng)分泌進(jìn)入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。,（一）腎臟疾病對(duì)藥物排泄的影響,3、腎小管重吸收功能改變

12、 ●腎小管性酸中毒： 尿液pH↓→弱堿性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑ ●低鉀堿血癥： 尿液pH↑→弱酸性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑ ●腎濃縮功能↓： 尿流加速、尿液稀釋→重吸收↓→藥物排泄↑ ● 腎功不全： 有些藥物活性產(chǎn)物蓄積→毒性, 如磺酰脲類、哌替啶等,B 肝臟疾病的影響肝病時(shí)膽汁排泄變慢膽道疾患影響藥物從膽汁排泄腎與膽汁排泄藥物的互

13、補(bǔ)現(xiàn)象,四、疾病對(duì)藥物排泄的影響,（二）肝臟疾病的影響● 肝功減退→肝細(xì)胞對(duì)藥物的貯存、分泌能力↓→藥物經(jīng)膽汁排泄↓，如地高辛、紅霉素、利福平等。膽汁排泄藥物的能力對(duì)腎臟有一定的補(bǔ)償功能，即腎功不全時(shí)，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。,案例分析-1,● 一位缺鐵性貧血伴萎縮性胃炎的患者，醫(yī)生開(kāi)具如下處方，請(qǐng)分析該處方是否合理？ Rp 硫酸亞鐵緩釋片 0.45g×30

14、 sig. 0.45g bid po 維 生 素 C 片 0.1g × 45 sig. 0.1g tid po,分析與小結(jié),● 不合理。● 硫酸亞鐵需胃酸溶解吸收，該患者胃酸缺乏，單獨(dú)口服鐵劑難以吸收?！?建議同時(shí)服用10%稀鹽酸溶液，0.5~2ml，飯前或飯時(shí)服

15、。（常與胃蛋白酶合用）?！?注意：硫酸亞鐵宜飯時(shí)或飯后po；服用稀鹽酸后應(yīng)馬上漱口，以免酸蝕牙齒。,案例分析-2,● 一位慢性肝炎合并高血壓的患者，需要應(yīng)用普萘洛爾，應(yīng)如何調(diào)整用藥劑量？說(shuō)明理由。,分析與小結(jié),● 慢性肝炎肝硬化病人： ①肝臟內(nèi)微粒體酶合成減少，P450含量降低，可減少許多藥物的生物轉(zhuǎn)化，普萘洛爾代謝滅活速度減慢，t1/2可延長(zhǎng)3倍以上； ②肝臟首過(guò)消除↓、普萘洛爾口服生物利用度↑?！?

16、 因此, 普萘洛爾必須謹(jǐn)慎使用！應(yīng)注意減量、延長(zhǎng)給藥間隔，并從小劑量開(kāi)始，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。,案例分析-3,● 一位尿毒癥合并糖尿病的患者，是否可以應(yīng)用呋塞米和格列本脲（優(yōu)降糖）？說(shuō)明理由，并提出用藥建議。,分析與小結(jié),呋塞米為有機(jī)酸類強(qiáng)效利尿劑，須經(jīng)主動(dòng)分泌進(jìn)入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。優(yōu)降糖為磺酰脲類降血糖藥，作用維持時(shí)間15h。腎功不全時(shí)，其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出減少而蓄積，降血糖作用相對(duì)增強(qiáng)

17、，易發(fā)生低血糖反應(yīng)，故腎功不全及老年患者不宜應(yīng)用本品，可以改換其他作用時(shí)間較短的磺酰脲類（如格列吡嗪）。,第二節(jié) 疾病對(duì)藥效學(xué)的影響,一、疾病引起受體數(shù)目變化二、疾病引起機(jī)體敏感性變化三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制變化,,,一、疾病引起受體數(shù)目變化,（一）高血壓病● 長(zhǎng)期內(nèi)源性兒茶酚胺↑→β受體下調(diào)→ 對(duì)β-受體阻斷劑敏感性↑● 血漿腎素水平↑→AT1受體下調(diào)→ 對(duì)AT1受體拮抗劑敏感性↑注意：在應(yīng)用受體拮抗藥時(shí)，必須考慮內(nèi)

18、源性配體的濃度對(duì)受體的影響，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。,一、疾病引起受體數(shù)目變化,（二）支氣管哮喘1、哮喘病人支氣管平滑肌上β-R數(shù)目及功能↓，而α-R功能↑。因此β-R激動(dòng)劑與α-R受體拮抗劑合用療效良好。2、支氣管哮喘患者久用β-R激動(dòng)劑→β-R下調(diào)→耐受性。注意：支氣管哮喘病人不宜長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用β-R激動(dòng)劑。,一、疾病引起受體數(shù)目變化,（三）心力衰竭●心衰→心肌強(qiáng)心苷受體數(shù)量↑→對(duì)強(qiáng)心苷敏感性↑●心功能代償期→交感神經(jīng)興奮→NE

19、濃度↑→心肌β1-R下調(diào)（四）糖尿病●胰島素水平持續(xù)↓→胰島素受體數(shù)量↑●老年肥胖癥→胰島素受體數(shù)量↓,一、疾病引起受體數(shù)目變化,（四）其他疾病●甲亢→β1-R數(shù)量明顯↑→心臟對(duì)CA敏感性↑，故抗甲狀腺藥合用β阻斷藥可迅速控制甲亢癥狀●部分抑郁癥患者腦內(nèi)及血小板α2-R 明顯↑，TCAs能使α2-R下調(diào)●多數(shù)分裂癥患者CNS中DA受體數(shù)目↑；PD患者紋狀體DA受體數(shù)量↓,二、疾病引起機(jī)體敏感性變化,（一）肝臟疾病1、苯乙醇

20、胺、羥苯醇胺(偽遞質(zhì))結(jié)構(gòu)與NE相似→中樞功能抑制→對(duì)中樞抑制藥敏感性↑。2、肝細(xì)胞損傷→血漿假性ChE↓→琥珀膽堿作用時(shí)間↑；體內(nèi)ACh↑→非去極化型肌松藥作用↓。3、肝臟合成凝血因子↓→對(duì)抗凝血藥敏感性↑,二、疾病引起機(jī)體敏感性變化,（二）腎臟疾?。I功衰竭）1、血容量↓→機(jī)體對(duì)抗高血壓藥敏感性↑。2、血腦屏障通透性↑→機(jī)體對(duì)中樞抑制藥敏感性↑;3、凝血機(jī)制改變→機(jī)體對(duì)抗凝血藥敏感性↑；4、ChE活性↓→機(jī)體對(duì)膽堿酯酶抑

21、制劑敏感性↑； 5、鉀排泄↓→應(yīng)用保鉀利尿藥、ACEI、AT1-R阻斷藥易引起高鉀血癥。,二、疾病引起機(jī)體敏感性變化,（三）心臟疾病1、器質(zhì)性心臟病對(duì)許多藥物敏感性發(fā)生變化：如地高辛、負(fù)性肌力藥、某些抗心律失常藥2、心臟收縮功能減退時(shí)，對(duì)負(fù)性肌力藥特別敏感，用藥必須謹(jǐn)慎！3、竇房結(jié)功能低下時(shí)，對(duì)地高辛、β阻滯劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性↑，應(yīng)禁用！,二、疾病引起機(jī)體敏感性改變,（三）心臟疾病4、心臟疾病時(shí)，心臟對(duì)其他系統(tǒng)藥物

22、的敏感性也會(huì)增高，易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、 三環(huán)類抗抑郁藥等。5、對(duì)藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后，如冠心病久用β阻斷劑治療停止后，對(duì)β激動(dòng)劑的高敏性會(huì)持續(xù)數(shù)日，即使鍛煉、激動(dòng)都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。,三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的變化,●受體后效應(yīng)：是指藥物作用于受體后，經(jīng)一連串的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大最終引起效應(yīng)器功能變化?！駨?qiáng)心苷作用機(jī)制: 與心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）結(jié)合并抑制其活性，通過(guò)受體

23、后效應(yīng)機(jī)制引起心肌收縮力增加等效應(yīng)?！癫±硪蛩乜蓳p害強(qiáng)心苷受體后效應(yīng)機(jī)制。,三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的變化,◇病理因素可損害強(qiáng)心苷受體后效應(yīng)機(jī)制；◇不同病因所致的心衰，其受體后效應(yīng)機(jī)制受損程度不同，因而應(yīng)用強(qiáng)心苷的療效也不同：●伴有心肌缺氧\能量代謝障礙的心衰，受體后效應(yīng)機(jī)制受損嚴(yán)重，應(yīng)用強(qiáng)心肝療效差、且易發(fā)生中毒。,第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,一、肝臟疾病時(shí)用藥注意1、禁用或慎用：誘發(fā)/加重肝昏迷的藥物、損害肝臟的藥

24、物、經(jīng)肝代謝活化后方能起效的藥物；2、慎用：經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物（減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，從小劑量開(kāi)始，謹(jǐn)慎地逐漸加量）;3、盡量選用不經(jīng)肝清除又對(duì)肝無(wú)毒的藥物；必須使用治療窗窄、毒性大的、或有肝毒性的藥物時(shí)，需進(jìn)行TDM及嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù)；4、評(píng)價(jià)用藥效益和風(fēng)險(xiǎn)，若風(fēng)險(xiǎn)大于效益則勿用。,肝臟疾病時(shí)用藥劑量調(diào)整,1、不需調(diào)整或稍加調(diào)整劑量者：①輕度肝臟疾?。虎谥饕?jīng)腎清除的藥物，且腎功能正常；③主要在肝外代謝的藥物；③

25、由肝藥酶代謝，但短期使用的藥物；④短期靜脈給藥，且藥物代謝不受血流和酶的影響;⑤尚未發(fā)現(xiàn)藥物敏感性改變。,肝臟疾病時(shí)用藥劑量調(diào)整,2、劑量需下調(diào)約25%者：①經(jīng)肝清除比例約40%，且腎功正常；②靜脈給藥，藥物代謝受血流影響，但血漿蛋白結(jié)合率未改變；③短期口服給藥，且藥物代謝受血流和酶的影響；④藥物的安全范圍較大。,肝臟疾病時(shí)用藥劑量調(diào)整,3、劑量需下調(diào)＞25%者：①藥物代謝受肝病影響，且長(zhǎng)期用藥；②安全范圍小，血漿蛋白結(jié)

26、合率明顯增高；③口服給藥，且藥物代謝受血流影響；④藥物經(jīng)腎排泄，但伴有嚴(yán)重腎功能不全；⑤因肝臟疾病使藥物敏感性發(fā)生改變者。,二、腎臟疾病時(shí)用藥注意,1、選用：在低濃度即可生效、或療效易衡量判斷、或毒性較低、或毒副反應(yīng)易辨認(rèn)的藥物。2、免應(yīng)用：毒性較大的藥物，必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)選擇t1/2 短的藥物、或采用間歇療法。3、禁用或慎用：有直接腎毒性的藥物、易引起腎免疫性損傷的藥物、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇等。4、主要經(jīng)腎排泄的藥物應(yīng)調(diào)整給藥

27、方案：減少劑量，延長(zhǎng)給藥間隔。,二、腎臟疾病時(shí)臨床用藥注意,選用：療效易衡量判斷、或毒副反應(yīng)易辨認(rèn)的藥物，如抗高血壓藥，其劑量容易通過(guò)測(cè)定血壓下降程度來(lái)決定。禁用或慎用：1、有直接腎毒性的藥物：各種重金屬鹽、造影劑、某些抗生素、順鉑、對(duì)乙酰氨基酚等。2、易引起腎免疫性損傷的藥物：肼屈嗪、普魯卡因、吲哚美辛、異煙肼、青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林等。3、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇：通過(guò)抗同化作用導(dǎo)致負(fù)氮平衡、加重氮質(zhì)血癥。,The End,