心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥

1、臨床藥理學(xué),臨床藥理學(xué) 第5版,主 編 李 俊,第十八章 心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥,,3,目 錄 第1節(jié) 抗高血壓藥的臨床應(yīng)用 第2節(jié) 心絞痛的臨床用藥 第3節(jié) 心律失常的臨床用藥 第4節(jié) 心力衰竭的臨床用藥 第5節(jié) 動脈粥樣硬化的臨床用藥,4,目前在世界范圍內(nèi)大約有10余億人患高血壓??；我國有將近2.0億高血壓患者，已成為了高血壓病大國。,流行病學(xué),第1節(jié)

2、 抗高血壓藥的臨床應(yīng)用,5,流行病學(xué),發(fā)病率及患病率總體情況： 國家地區(qū)差異：工業(yè)化國家＞發(fā)展中國家 種族差異：美國黑人＞白人 年齡差異：老年人最為常見 如美國高血壓總患病率為31.3% 英國35～64歲的患病率為42%,6,患病率明顯上升 特點：從南方到北方，患病率遞增；不同民族之間高血壓患病率存在差異 危險因素：最主要為高鈉低鉀膳食,超重和肥胖成為又一重要危險因素知曉率、治療率、控制率分別低于50%、40

3、%、10%,我國人群高血壓流行情況,2010中國高血壓防治指南,7,三高——高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率三低——低知曉率、低治療率、低控制率 三不——不愿意服藥、不難受不服藥、不按醫(yī)囑服藥,高血壓病流行現(xiàn)狀,8,定義：高血壓病是“一種由多種病因相互作用所致的、復(fù)雜的、進(jìn)行性的心血管(CV)綜合征”。分類：按有無高血壓性心血管病標(biāo)記物、靶器官損傷證據(jù)，分為正常、1期、2期及3期分期→分級→分期單純靶器官損傷——心血管整體風(fēng)險

4、——病生理進(jìn)程,J Clin Hypertens.2009,11:611,概述,9,高血壓水平定義和分類,注：收縮壓和舒張壓不同級別時，以較高級別作為標(biāo)準(zhǔn),正常血壓正常高值高血壓 　1級高血壓（輕度）　2級高血壓（中度）　3級高血壓（重度）單純收縮期高血壓,2010中國高血壓防治指南,10,原發(fā)性高血壓，約占90%，病因未明,主要是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。繼發(fā)性高血壓，約占5%～10%，其血壓的升高是某些疾

5、病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變，嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠，或因藥物所致等。,高血壓分類,11,高血壓持續(xù)進(jìn)展，心臟后負(fù)荷增加，引起心肌肥厚與心力衰竭，同時引起小動脈內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜肥厚，管腔變窄，使血壓進(jìn)一步升高，累及腦、心、腎等主要器官，最終可導(dǎo)致冠心病，心功不全，腎功能不全和腦卒中。,高血壓的危害,12,,平均動脈血壓（BP）=心排血量（CO）×總外周阻力（PR）,總外周阻力： 阻力小動脈結(jié)構(gòu)改變

6、 血管壁順應(yīng)性（大動脈）降低 血管舒縮狀態(tài),心排血量： 血容量、心率、心肌收縮力,血壓的形成,13,血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié) （1）壓力感受性反射 （2）化學(xué)感受性反射：主動脈體和頸動脈體存在化學(xué)感 受器，對血中氧、二氧化碳、氫離子等濃度敏感 （3）中樞缺血反應(yīng),14,血壓的體液調(diào)節(jié) （1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （2）精氨酸加壓素 （3）內(nèi)皮衍生性舒張因子 （4）內(nèi)皮素 （5）緩

7、激酞和血管舒張素 （6）心鈉素 腎素對血壓的調(diào)節(jié),15,抗高血壓藥作用部位及機(jī)制,16,腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 鈣通道阻滯藥 交感神經(jīng)阻斷藥 利尿藥 血管舒張藥 各類藥物均有其不同的藥理作用特點,抗高血壓藥物的分類,17,,常用抗高血壓藥物,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）,ACEI降低血壓而不引起心率增加，還能逆轉(zhuǎn)血管和心臟的重塑，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能。對糖、脂代謝無不良作用，能改善胰島素抵抗。預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球

8、基底膜的糖化有效延緩胰島素依賴型糖尿病患者延緩有蛋白尿患者的腎臟病進(jìn)程，改善預(yù)后,18,卡托普利（captopril）競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，使血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ減少 可能使前列腺素E或E2的代謝產(chǎn)物PGE-M增加，主要是通過以上機(jī)制舒張小動脈而產(chǎn)生降壓作用 ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的ATⅡ減少；減少緩激肽的降解,藥理作用與機(jī)制,19,藥動學(xué)與影響因素,口服易吸收，空腹服用生物利用度為70%

9、，飯后服用生物利用度減少至30%～40%。半衰期2小時。 對決大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。,臨床應(yīng)用與評價,20,降壓作用強且迅速?？煽诜?短期或長期應(yīng)用均有較強的降壓作用。降壓譜較廣，除降低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對其他類型的高血壓都有效。能逆轉(zhuǎn)心室的肥厚。副作用小，不增快心率，不引起直立性低血壓。能改善心功能及腎血流量，不導(dǎo)致水鈉潴留。,降壓優(yōu)點,21,應(yīng)用小劑量

10、時（<37.5mg/d），不良反應(yīng)發(fā)生率很低，劑量過大時，并不會帶來更大的降壓效果，但副反應(yīng)卻會隨之增加。低血壓（2%）：見于開始劑量過大時，應(yīng)小量開始使用?？人裕?%～20%）：為刺激性干咳，常在用藥后1周至6個月內(nèi)出現(xiàn)。,不良反應(yīng)和防治,22,高血鉀：可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥，β受體阻斷藥及補鉀的病人。對胎兒的影響：對胎兒器官形成的早期（妊娠第一至第三個月）無致畸作用，但持續(xù)應(yīng)用可造成胎兒死亡。其他：有血管

11、神經(jīng)性水腫、腎功能受損，久用可因血鋅降低而引起皮疹、味覺及嗅覺缺損、脫發(fā)等，補充鋅可望克服。腎動脈狹窄者禁用。,23,藥理作用與機(jī)制,依那普利（enalapril）,依那普利第二代不含巰基的強效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，是轉(zhuǎn)換酶抑制劑的前體藥，活性代謝產(chǎn)物依那普利拉發(fā)揮抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用，比卡托普利強10倍，降壓作用慢而持久。,24,藥動學(xué)與影響因素,口服吸收迅速，生物利用度約60％，不受進(jìn)食影響。 適用于各期高血壓病、腎

12、性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。療效與卡托普利相似，但降壓作用強而持久。,臨床應(yīng)用與評價,25,氯沙坦（losartan）本品為血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）受體AT1亞型拮抗藥。ATⅡ受體 AT1亞型主要位于血管和心肌組織。ATⅡ受體拮抗藥通過阻斷ATⅡ與位于細(xì)胞膜上的ATⅡ受體結(jié)合，松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管、增加腎鹽和水的排泄量、減少血漿容量。ATⅡ受體拮抗藥具備ACEI的阻滯AI轉(zhuǎn)換成AⅡ及抑制ACE所介導(dǎo)的降

13、解緩激肽和P物質(zhì)的作用。,血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,藥理作用與機(jī)制,26,進(jìn)食不影響其生物利用度。可產(chǎn)生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，其作用和AⅡ作用的降低呈非相關(guān)依賴性，本品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低。長期用藥的安全性有待進(jìn)一步觀察。,臨床應(yīng)用與評價,27,鈣通道阻滯藥選擇性阻滯細(xì)胞膜上鈣通道，干擾鈣內(nèi)流；也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道，使鈣貯存減少，使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低，興奮性減弱，導(dǎo)致心肌收縮力降低、血管

14、擴(kuò)張。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類兩大類?？垢哐獕核幊＿x用前者。獨特優(yōu)點：降壓的同時不影響血糖、血脂等代謝，且對老年患者有較好降壓療效，是老年患者降壓首選藥物。,鈣離子拮抗劑,28,,藥理作用與機(jī)制,作用于血管平滑肌細(xì)胞的L通道，使周圍血管擴(kuò)張，血壓下降。,硝苯地平（nifedipine）,29,臨床應(yīng)用與評價,用于高血壓病或腎性高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效。還可用于治療冠心病，尤以冠狀動脈痙攣引起的心絞痛

15、最佳。硝苯地平控釋片口服后約6小時達(dá)平臺,波動小,作用可持續(xù)24小時。,30,非洛地平： 是一種對血管有高度選擇性、長效而少負(fù)性肌力作用且具輕微利尿排鈉作用的鈣拮抗劑，常用劑量為每日1次5～10mg。,31,氨氯地平新一代二氫吡啶類藥，是一種緩釋劑，半衰期為35～50小時，物利用度63％，有吸收慢、持續(xù)作用時間長的特點。對血管組織更具有選擇性，幾乎無負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，且不影響心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)。其血管擴(kuò)張作用是逐漸產(chǎn)生的，故

16、不易出現(xiàn)急性低血壓。,32,β受體阻斷藥的種類多，降壓機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)相似。其主要差別是對心臟β1受體的選擇性，內(nèi)在擬交感活性、生物利用度和體內(nèi)消除速率等。理想的β受體阻斷藥具有以下特點：長效、心臟選擇性、常用劑量即可發(fā)揮療效、具有益的藥代動力學(xué)特征、有血管擴(kuò)張作用、不影響脂質(zhì)代謝。,β受體阻斷劑,33,抗高血壓作用：降壓作用強于噻嗪類利尿藥。降壓作用機(jī)制： 中樞性作用 阻斷突觸前膜β受體

17、 抑制腎素釋放 降低心輸出量,藥理作用及機(jī)制,34,可單獨使用作為降血壓的首選藥。對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好。對心肌梗死、高血壓伴心絞痛患者療效尤佳。優(yōu)點不引起體位性低血壓。根據(jù)β受體阻斷藥的藥效及藥代動力學(xué)特性及患者的具體情況選用何種β受體阻斷藥。,臨床應(yīng)用與評價,35,一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。心臟抑制作用：嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四

18、肢冷厥及雷諾現(xiàn)象?？捎卯惐I上腺素或阿托品拮抗。脂質(zhì)代謝紊亂：長期、大劑量使用時出現(xiàn)。,不良反應(yīng)和防治,36,β1、β2受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、普萘洛爾（propranolol，心得安）對β1、β2受體無選擇性，無內(nèi)在擬交感活性?？诜蘸?，首過效應(yīng)強，生物利用度不高。（40％～70％在肝臟破壞），t1/2為6h。常用劑量10～30mg/d，tid。開始的用量要求：每次5～10mg，1日3次，以后逐漸增加到每日100mg

19、。有誘發(fā)支氣管哮喘等副作用。,根據(jù)其對β受體選擇性不同分為以下三類,37,β1受體阻斷藥：阿替洛爾、美托洛爾、阿替洛爾（atenolol）對β1受體具有較高的選擇性阻斷作用，無內(nèi)在活性。阻斷β受體作用強度為普奈洛爾的0.5～1倍。口服吸收率46％～62％，首過效應(yīng)僅0％～10％，生物利用度為50％～60％。t1/2為6-8h。對β1受體有選擇性阻斷，對β2受體作用較弱，哮喘病人仍需慎用。,38,美托洛爾（metoprolol）無

20、內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥，對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較普奈洛爾弱。中斷治療時一般應(yīng)在7～10d內(nèi)逐漸撤銷，尤其對缺血性心臟病患者，驟然停藥可使病情惡化。低血壓、顯著心動過緩(心率<45/分鐘)、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用。,39,α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛拉貝洛爾（labetalol）對α1和β1受體均有競爭性阻斷作用，阻斷β受體的作用較阻斷α1受體強5至10倍。降壓作用溫和。對心率減慢作用弱于

21、普奈洛爾，降壓作用較快。腎血流量增加。適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。無嚴(yán)重不良反應(yīng)。,40,卡維地洛（carvedilol）選擇性阻斷α1和非選擇性β受體，無內(nèi)在擬交感活性。 血壓下降主要是外周血管阻力下降所致，對心輸出量及心率影響較小。用于輕、中度高血壓，不良反應(yīng)較少。,41,哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin） ?1受體阻滯劑通過選擇性作用于突觸?1受體，使阻力血管和容量血管都擴(kuò)張，

22、降低心臟前、后負(fù)荷，血壓下降。 ?1受體阻滯劑降壓顯著?？捎糜诟鞣N病因、不同嚴(yán)重程度高血壓的初次治療。 不良反應(yīng)可出現(xiàn)頭痛、口干、周圍性水腫和體重增加，并且首次給藥時可出現(xiàn)明顯的首劑現(xiàn)象，即直立性低血壓。,?1受體阻斷劑,42,治療高血壓的常用藥，可單獨治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合并用以治療中、重度高血壓。,利尿劑,43,初期（2～3w），排鈉利尿，血容量↓，心輸出量↓，Bp↓,降壓機(jī)制,長期①血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量減少

23、， 通過Na+- Ca2+，細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓②血管平滑肌對NA等縮血管物質(zhì)敏感性降低。③誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等。,（一） 噻嗪類（thiazides）,44,口服生物利用度為60％～90％，tmax1～3h?？诜?h產(chǎn)生效應(yīng)可透過胎盤。大多數(shù)噻嗪類作用持續(xù)時間為12h。,體內(nèi)過程及影響因素,臨床應(yīng)用與評價,用于高血壓治療，通常小劑量氫氯噻嗪（6.2512.5mg/d） 即可獲得滿意降壓作用。每天最大劑量不超過1

24、00mg。長期單獨應(yīng)用，應(yīng)與保鉀藥合用。,45,電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥。潴留現(xiàn)象：高尿酸血癥、高鈣血癥。代謝性變化：高血糖、高脂血癥。高敏反應(yīng)：皮疹、光敏性、發(fā)熱等。其他：可增高血尿素氮，加重腎功能不良。 多與其他降壓藥合用，12.5～50mg/d，1～2次口服。小于25mg/d，對糖耐量與血脂代謝影響較小。,不良反應(yīng),藥物劑量與用法,46,代表藥是呋塞米，作用時間短，利尿作用強，不良反應(yīng)多，抗高血壓作用

25、于噻嗪類相仿。主要用于高血壓危象時，快速控制血壓；也可用于具有氮質(zhì)血癥的腎功能不全高血壓患者。,（二）袢利尿藥,47,常用的保鉀利尿藥為螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶，降壓作用與噻嗪類相似。優(yōu)點：降壓不引起低血鉀、高血糖與高尿酸血癥，不影響血脂。缺點：可致高血鉀癥，對腎功能受損者不宜使用，常用于對抗其他利尿藥的失鉀作用及發(fā)揮協(xié)同利尿作用。,（三）潴鉀利尿藥,48,臨床以噻嗪類利尿藥為主，長期應(yīng)用易導(dǎo)致電解質(zhì)及血脂代謝紊亂，增加尿酸及血漿腎素活性

26、。高效利尿藥不作為輕癥高血壓的一線藥，而用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。由于排Na+是利尿藥降壓的重要原因，因此對于患者一般中度限鈉，每天5～8g。適量補鉀，每天1～3g。一般情況下利尿劑使用時，劑量宜小，不宜大，因其降壓效應(yīng)的曲線較平坦，而其副作用與劑量相關(guān)。,利尿劑使用注意事項,49,目標(biāo)血壓本應(yīng)盡可能達(dá)到理想水平，現(xiàn)在所以放寬<140/90mmHg，僅是目前的最低要求。有糖尿病或腎病的高血壓患者其血壓，

27、應(yīng)<130/80mm Hg。老年高血壓患者目標(biāo)血壓為150/90mmHg以下，主要是根據(jù)已有的臨床試驗?zāi)繕?biāo)值,同時考慮到老年高血壓患者收縮壓的控制難度相對較大及自身特點。,高血壓治療目標(biāo),——中國高血壓防治指南2010,50,降壓目標(biāo),中國高血壓防治指南2010,51,小劑量用藥，避免或減少不良反應(yīng) 平穩(wěn)降壓 ,長效制劑 防止靶器官損害提倡聯(lián)合用藥根據(jù)個體化差異給藥,抗高血壓藥物選用原則,52,低劑量治療的理論基礎(chǔ),,,,

28、,,為什么要聯(lián)合治療？,干預(yù)多種機(jī)制,個體遺傳差異,添加/補充藥理作用,改善依從性,降低劑量減少副作用,54,單一藥物治療達(dá)標(biāo)小于40％聯(lián)合用藥可使60%～80%的患者達(dá)標(biāo)2級高血壓以上或高于目標(biāo)值20mmHg以上需聯(lián)合用藥高危/很高危的患者，起始治療就應(yīng)該選用聯(lián)合治療高血壓合并多種其他情況時，需要聯(lián)合用藥固定復(fù)方制劑使用方便，有利于提高治療依從性,55,聯(lián)合降壓治療與單藥治療療效對比,42項研究薈萃分析Wald DS, e

29、t al. Am J Med. 2009;122:290-300.,56,2007 ESH-ESC ： 單藥治療 vs 聯(lián)合治療,2級及以上血壓升高高/極高心血管風(fēng)險,57,實線連接為有效且耐受性好虛線連接按需使用和3-4藥聯(lián),2003年歐洲高血壓指南,,,,,,,2007年歐洲高血壓指南,,58,降壓藥物的個體效應(yīng)差異,59,,,,乙醛脫氫酶基因突變,,體（血）內(nèi)酒精不能變水,,乙醛脫氫酶基因正常,,體（血）內(nèi)酒精變水,,,,

30、,乙醇脫氫酶,乙醛脫氫酶,酒精（乙醇） 乙醛 水,,,為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？,60,...C C A T T G A C...,...C C G T T G A C...,…G G T A A C T G...,…G G C A A C T G...,A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鳥嘌呤C 胞嘧啶,個體化藥物治療生物學(xué)基礎(chǔ): 單核苷酸多態(tài)性（SNP）,發(fā)生頻率超過1%

31、最常見的遺傳變異1 SNP/300-600bp5 SNPs/基因,染色體,10q24.2,,CYP2C9 基因,第430bp,CYP2C9*1,CYP2C9*2,T,低酶活性,細(xì)胞,細(xì)胞核,染色體,基因,堿基,DNA分子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,9個外顯子全長55kb編碼490個氨基酸,,,,,,10,---- 占人類遺傳變異的 90%,SNP為第三代遺傳標(biāo)志,人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等都可能與SNP

32、有關(guān),61,非遺傳因素使個體化治療復(fù)雜化：,62,各類降壓藥的強適應(yīng)證,利尿劑 ?阻滯劑 ACEI ARB CCB Aldo拮抗劑 心力衰竭 ? ? ? ? ?心肌梗死 ? ?

33、 ? 高危心血管病 ? ? ? ? 糖尿病 ? ? ? ? ? 慢性腎臟病

34、 ? ? 預(yù)防腦卒中再發(fā) ? ?,,,,特殊人群的降壓治療,63,目標(biāo)血壓：150/90mmHg以下，如能耐受140/90mmHg以下合并缺血性心臟病的舒張壓<60mmHg時應(yīng)謹(jǐn)慎降壓降壓藥物應(yīng)用：降壓藥可選用利尿劑、鈣通道阻滯劑、ACEI或ARB等,合并前列腺肥大患者，α受體阻滯劑，防止體位性低血壓合并雙側(cè)頸動脈狹窄≥70%并

35、有腦缺血癥狀的患者，降壓治療應(yīng)慎重。,老年高血壓,64,理想抗高血壓藥物的條件,科學(xué)的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機(jī)理簡單的藥代動力學(xué)持續(xù)的降壓效果突出的安全性和耐受性優(yōu)于目前其他降壓藥物治療易于特殊人群的使用降壓外的其他有利作用,65,一、心絞痛的病理生理學(xué) 二、硝酸酯類和亞硝酸酯類 三、鈣通道阻滯藥 四、β受體阻斷藥 五、抗心絞痛藥物的治療應(yīng)用及評價 六、急性心肌梗死的治療,第2節(jié) 心絞痛的臨床用藥,66,心絞痛（

36、angina pectoris）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑某Ｒ姲Y狀，是冠狀動脈供血不足，心肌急性暫時缺血、缺氧引起的臨床綜合征。心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛。,67,1. 影響心肌耗氧量的因素 心率和收縮力：心率↑，心縮力↑ ，耗氧增加。心室壁肌張力：影響最大。與心室容積和室腔內(nèi)壓力成正比，張力越高耗氧越大。射血時間：是每搏射血時間與心率的乘積，射血時室壁張力最高，射血時間越久，耗氧越多。

37、,一、心絞痛的病理生理學(xué),68,2.影響心肌供氧的因素 心肌供氧量的多少主要取決于冠脈血流量、冠脈灌注壓、側(cè)枝循環(huán)和舒張時間，其中冠脈口徑是冠脈血流量的決定性因素。,69,3.血管張力的決定因素 動、靜脈血管張力在決定心室壁張力中起重要作用。動脈張力直接控制外周血管阻力，因而決定動脈血壓。,70,心絞痛的治療原則是改善冠狀動脈血供和減輕心肌的耗氧，同時積極治療動脈粥樣硬化。臨床上用于治療心絞痛的藥物主要有三類：

38、硝酸酯類，β腎上腺素受體阻斷藥、和鈣拮抗藥。這三類藥物均可降低心肌耗氧量，其中硝酸酯類及鈣拮抗藥還能解除冠脈痙攣而增加心肌的供氧。,藥物對心絞痛的治療作用,71,藥物：硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯（消心痛）、硝酸戊四醇酯。作用快慢和維持時間不同，其中以硝酸甘油（Nitroglycerin）最為常用。,二、硝酸酯類和亞硝酸酯類,72,【體內(nèi)過程】 口服首關(guān)消除大。舌下含服易經(jīng)口腔黏膜迅速吸收，維持20～30min。也可經(jīng)皮膚吸收。肝內(nèi)

39、代謝，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。,73,1.降低心肌耗氧量擴(kuò)張靜脈→回心血量↓→心室容積縮小 →心室容積↓ →心室壁張力↓；擴(kuò)張動脈→射血阻力↓→心臟后負(fù)荷↓ →左室內(nèi)壓下降↓ →心室壁張力↓。,【藥理作用】,硝酸酯類抗心絞痛機(jī)制主要與其舒張血管作用有關(guān)。,74,2.改善缺血心肌的供血增加心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。通過降低左心室舒張末期壓力。選擇性擴(kuò)張心外膜較大的輸送血管，促使心外膜向心內(nèi)膜下缺血區(qū)供血供氧。擴(kuò)張冠脈及開放側(cè)支

40、循環(huán)，增加心肌缺血區(qū)的血液供應(yīng)。,75,3．保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞 硝酸酯類釋放NO，促進(jìn)內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等物質(zhì)釋放，這些物質(zhì)對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。,4. 抗血栓形成 NO還能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于AS引起的心絞痛的治療。,76,【舒血管機(jī)制】 硝酸甘油是NO的供體，在平滑肌細(xì)胞可產(chǎn)生NO，后者與Fe2+結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的含量進(jìn)而激活cGMP依賴性蛋白

41、激酶，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和細(xì)胞外內(nèi)流，松弛血管平滑肌。舒張血管作用與血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）相似。,優(yōu)點：縮小心室容積→心室壁肌張力↓缺點：反射性心率↑，合用普萘洛爾可避免。,77,1. 防治各型心絞痛預(yù)防發(fā)作：用硝酸異山梨酯或硝酸甘油貼劑等?？刂萍毙园l(fā)作：舌下含服或氣霧吸入，如需多次含服可選用硝酸異山梨酯口服、單硝酸異山梨酯緩釋片以及透皮制劑。重癥心絞痛：首選硝酸甘油靜滴，癥狀減輕后改為口服給藥。,【臨床應(yīng)用】,,7

42、8,2. 急性心肌梗死 早期應(yīng)用可縮小心室容積，縮小梗塞面積。3. 心功能不全 急性左心衰i.v，CHF需與強心苷合用。,79,【不良反應(yīng)】血管擴(kuò)張效應(yīng)：搏動性頭痛、皮膚潮紅、心悸、升高眼內(nèi)壓和顱內(nèi)壓、直立性低血壓。加重心絞痛發(fā)作 （劑量大反射性心率↑）。,高鐵血紅蛋白血癥（超劑量）：紫紺。 連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性，與生成NO過程中巰基耗竭有關(guān)。（與-SH結(jié)合生成亞硝基硫醇后生成NO）。,80,三、鈣通道阻滯藥,藥物：維

43、拉帕米、硝苯地平、地爾硫、 普尼拉明、哌克昔林等。,【藥理作用】 1. 降低心肌耗氧量 機(jī)制：抑制Ca2+內(nèi)流—— ①心肌Ca2+↓→心收縮力↓； ②血管平滑肌Ca2+↓→血管擴(kuò)張→心負(fù)荷↓。,81,臨床上鈣拮抗藥與ß受體阻斷藥合用可以治療心絞痛，特別是硝苯地平與普萘洛爾合用更為安全，對心絞痛伴高血壓及心率加快者最為適宜。,原因是：兩者合用對降低心肌耗氧量起協(xié)同作用；普萘洛爾可消除硝苯地平引起

44、的反射性心動過速；硝苯地平可抵消普萘洛爾收縮血管的作用。,82,2.增加心肌的血液供應(yīng) 冠脈Ca2+↓→冠脈擴(kuò)張→冠脈流量↑→缺血區(qū)供血↑、供氧↑。3.保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞 阻滯Ca2+內(nèi)流而減輕“鈣超載”。4.抑制血小板聚集,【臨床用途】 變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛。,83,四、ß受體阻斷藥,藥物：普萘洛爾（心得安）、美托洛爾、阿替洛爾等。,【藥理作用】 心絞痛時，交感神經(jīng)活性增強，心力↑，心率↑ ，耗氧量

45、↑ ，心肌缺血缺氧。,84,降低心肌耗氧量：阻斷心肌β1受體 →心肌收縮力↓→心率↓→心肌耗氧量↓；,改善心肌代謝：減少心肌對游離脂肪酸（FFA）攝取，使心肌耗氧量降低。,85,改善心肌缺血區(qū)供血：因用藥后使心肌耗氧量減少，非缺血區(qū)血管阻力相對增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動。,促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加心肌供氧。,86,優(yōu)點：減慢心率 缺點：心室容積增大硝酸甘油與普萘洛爾合用可增效，原因 兩藥均可降低心肌耗

46、氧量；普萘洛爾可糾正硝酸甘油反射性引起的心率加快；硝酸甘油可糾正普萘洛爾引起的心室容積增大；,87,【臨床應(yīng)用】穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，對伴高血壓及心律失常者更適用。對心梗能縮小梗死范圍。,不適用于變異型心絞痛，因冠狀動脈β受體阻斷，能使α受體占優(yōu)勢，易致冠狀動脈收縮。 心肌梗死應(yīng)用時能縮小梗死范圍,但抑制心肌收縮力，應(yīng)慎用。,88,【不良反應(yīng)及注意事項】 注意對心血管方面的抑制作用。本藥個體差異大，宜從小劑量開始

47、，不宜突然停藥。心動過緩、嚴(yán)重心功能不全、低血壓、血脂異常、房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘者禁用。,89,（一）心絞痛的治療原則消除引起冠狀動脈硬化的誘發(fā)因素，如吸煙、高脂血癥、高血壓。藥物應(yīng)用的目的是降低心肌耗氧和增加缺血心肌的冠脈血流量，以恢復(fù)供氧和耗氧的平衡。,五、抗心絞痛藥物的治療應(yīng)用及評價,90,1. 穩(wěn)定型心絞痛的治療 硝酸酯類、鈣通道阻滯劑、?阻滯劑可推遲心絞痛發(fā)作，運動時的ST低平獲得改善。2. 變異型心絞痛的治療

48、 硝酸酯和鈣通道阻滯藥比?阻滯劑能更有效緩解和消除變異型心絞痛者的心肌缺血性發(fā)作。,（二）各種類型心絞痛的治療,91,3. 不穩(wěn)定型心絞痛的治療 在靜息時反復(fù)發(fā)作心肌缺血的不穩(wěn)定型心絞痛病人中，常因動脈粥樣硬化斑塊的斷離和血小板凝聚而發(fā)生病變冠脈復(fù)發(fā)性血栓栓塞。阿司匹林可減少這類病人的心臟意外。大多數(shù)病人可靜脈注射肝素。除了阿司匹林和肝素治療外，也可用硝酸甘油和?阻滯劑作抗缺血治療，頑固性病人應(yīng)加用鈣通道阻滯藥（非二氫吡啶類，如維拉帕

49、米或地爾硫?）。,（二）各種類型心絞痛的治療,92,硝酸酯類和?受體阻斷藥：適用于典型穩(wěn)定型心絞痛。鈣通道阻滯藥和?受體阻斷藥：如心絞痛不能因硝酸酯和一種?受體阻斷藥控制，加鈣通道阻滯藥有時可以有用，特別是有冠脈痙攣時。鈣通道阻滯藥和硝酸酯：對嚴(yán)重的穩(wěn)定型或血管痙攣性心絞痛，一種硝酸酯和一種鈣通道阻滯藥合用比單用其中任何一種有更好治療效應(yīng)。,（三）抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用,93,鈣通道阻滯藥、?受體阻斷藥和硝酸酯，二氫吡啶類和硝酸酯類

50、可擴(kuò)張心外膜冠狀血管，二氫吡啶類降低后負(fù)荷，硝酸酯類降低前負(fù)荷，?受體阻斷藥減慢心率和減弱心肌收縮力，因此三藥合用無論是理論上，還是臨床實踐上都被證實是有益的。,94,六、急性心肌梗死的藥物治療,治療原則：最大限度地減輕患者痛苦，縮小心肌梗死范圍和防治并發(fā)癥。,一般治療 溶栓藥物的應(yīng)用 硝酸酯類藥物的應(yīng)用 抗血小板藥物的應(yīng)用 抗凝治療 b受體阻斷劑的應(yīng)用 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 和血管緊張素受體阻滯劑(

51、ARB) 醛固酮受體拮抗劑 鈣拮抗劑 他汀類藥物,95,一、心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)二、心律失常發(fā)生的電生理機(jī)制三、抗心律失常藥物的分類四、臨床常用抗心律失常藥物五、抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用原則,第3節(jié) 心律失常的臨床用藥,96,心律失常（arrhythmias） 即心動節(jié)律和頻率異常。心律正常時，心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮舒張，順利地完成泵血功能；心律失常時，由于心肌電活動異常使心臟泵血功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重

52、癥狀。 一般按心動頻率將心律失常分為兩種類型: 緩慢型：竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯。 快速型：心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速、心室顫動。,97,（一）正常心肌細(xì)胞膜電位 動作電位的5個時相： 0相 Na+ 迅速內(nèi)流，膜電位由-90mV升至+30mV。 決定傳導(dǎo)速度。 1相 K+外流，膜電位降至0mV左右。 2相

53、Ca2+內(nèi)流，同時少量Na+ 內(nèi)流、K+外流，膜電位維持在0mV左右，又稱平臺期。 3相 K+外流，膜電位下降至靜息電位。 4相 非自律細(xì)胞膜電位維持在靜息水平，稱靜息期。 自律細(xì)胞可發(fā)生自動除極。 Na+及Ca2+內(nèi)流。,一、心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ),98,QRS： 0相 J點： 1相 S-T段： 2相 T波： 3相 T波—下一個興 奮開始：4相 Q-T間

54、期：APD,99,心室肌動作電位,,,,,+20,0,1,2,3,4,-20,-40,-60,-80,,-100,mV,,+20,0,-20,-40,-60,-80,,-100,mV,0,100,竇房結(jié)動作用電位,,,,0,-20,-40,-60,-80,4,0,3,101,浦肯野纖維動作電位,,,,,,,mV,+50,0,-50,-100,1,2,3,0,4,4,102,興奮性（excitability） 興奮性指心肌細(xì)胞受

55、刺激后產(chǎn)生動作電位的能力，包括靜息電位去極化到閾電位水平以及有關(guān)離子通道的激活兩個環(huán)節(jié)。靜息膜電位絕對值減小或閾電位水平下降均能提高心肌興奮性。,心肌細(xì)胞正常電生理特性,103,抗心律失常藥,自律性（automaticity） 部分心肌細(xì)胞能在沒有外來刺激的條件下,自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性,稱為自律性。動作電位4相自動除極速率（斜率）決定自律性。心肌細(xì)胞分為:快反應(yīng)自律細(xì)胞(包括心房傳導(dǎo)組織、房室束及浦肯野纖維)，4相自

56、動除極速率主要由起搏電流（If）決定。慢反應(yīng)自律細(xì)胞（包括竇房結(jié)及房室結(jié)），4相自動除極的離子基礎(chǔ)目前還不完全清楚，但多數(shù)認(rèn)為由Ca2+內(nèi)流所決定。,104,傳導(dǎo)性（conductivity） 心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個細(xì)胞膜擴(kuò)布，而且可通過細(xì)胞間通道傳導(dǎo)到另一個心肌細(xì)胞，從而引起整個心臟的興奮和收縮。動作電位0相除極化速率決定傳導(dǎo)性。快反應(yīng)自律細(xì)胞0相除極化是由鈉內(nèi)流決定。 慢反應(yīng)自律細(xì)胞0相除極化是

57、由鈣內(nèi)流決定。因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。,105,竇房結(jié) 心房肌 優(yōu)勢傳導(dǎo)通路（0.4m/s，0.06S） 房室交界 （0.02m/s，0.1S） 左、右心房 房室束 左、右束支（2m/s ） 普肯野纖維網(wǎng) （4m/s） 左、

58、右心室（1m/s， 0.06S）,,,,,,,,,106,有效不應(yīng)期與動作電位時程,,,,,,膜內(nèi)電位(mV),+40,+20,0,-20,-40,-60,-80,-100,,,,,,,,絕對不應(yīng)期,有效不應(yīng)期,動作電位時程,,,,,,,,,1,2,3,4,a,b,c,d,,,局部除極化,全面除極化,,0,107,有效不應(yīng)期 復(fù)極過程中，當(dāng)膜電位恢復(fù)到-50-60mV時，細(xì)胞才對刺激產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位。從0相除極開始到此之前

59、的一段時間即為有效不應(yīng)期（ERP），它反映了快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時間。動作電位時程 從0相除極開始，到3相復(fù)極完畢的時間為動作電位時程（APD）。相對不應(yīng)期 指從有效不應(yīng)期結(jié)束，到3相復(fù)極完畢的時間。,108,（一）沖動形成異常1.自律性升高(1)正常自律機(jī)制改變：正常自律機(jī)制改變是指參與正常舒張期自動除極化的起搏電流動力學(xué)和電流大小的改變而引起的自律性變化。常受自主神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧、心肌牽張

60、等因素的影響。(2)異常自律機(jī)制形成：非自律性心肌細(xì)胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機(jī)制形成。如工作肌細(xì)胞在缺血、缺氧條件下也會出現(xiàn)自律性。這種異常自律性向周圍組織擴(kuò)布就會產(chǎn)生心律失常。,二、心律失常發(fā)生的電生理機(jī)制,109,2.后除極及觸發(fā)活動觸發(fā)活動 指沖動的形成是繼前一個動作電位后的第二次閾值除極化即后除極。早后除極 是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見于2、3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極。誘發(fā)早后

61、除極的因素有藥物、低血鉀等。最常見的是Q-T間期延長產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。遲后除極 是細(xì)胞內(nèi)鈣超載情況下，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩性除極。誘發(fā)遲后除極因素有強心苷中毒、細(xì)胞外高鈣及低鉀等。,110,早后除極與觸發(fā)活動 A 早后除極的膜電位變化 B 早后除極引起第二個動作電位 C 早后除極引起一連串觸發(fā)動作電位,111,（二）沖動傳導(dǎo)障礙 1.單純性傳導(dǎo)障礙 包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯。

62、表現(xiàn)為緩慢型心律失常。 2. 折返激動 是指一次沖動下傳后，又延環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引起快速型心律失常的重要機(jī)制之一。 產(chǎn)生折返激動必備條件：a.解剖學(xué)及生理學(xué)上具有環(huán)形通路，通路的長度應(yīng)大于沖動的“波長”；b.單向傳導(dǎo)阻滯；c.折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外。對鈉通道抑制作用較強的藥物易誘發(fā)折返激動。,112,正常沖動傳導(dǎo),單向阻滯和折返,早后除極、遲后除極及折返激動的形成機(jī)制,11

63、3,抗心律失常藥的基本電生理作用(一)降低自律性 可通過增加最大舒張電位，或減慢4相自動除極速率或上移閾電位等降低自律性。此外，延長APD，將延緩心動周期，減慢自動起搏。,114,抗心律失常藥的基本電生理作用（二）減少后除極及觸發(fā)活動 1.減少早后除極，預(yù)防觸發(fā)活動 通過促進(jìn)或加速復(fù)極以減少早后除極的發(fā)生，或抑制早后除上升支的內(nèi)向離子流或升高其閾電位水平，或增加外向復(fù)極電流以增加最大舒張電位等三種方式。

64、 2.減少遲后除極，防止觸發(fā)活動 主要是減少細(xì)胞內(nèi)鈣的蓄積，鈣通道阻滯藥能有效地發(fā)揮這一作用；此外，能抑制一過性鈉內(nèi)流藥物，也能減少遲后除極（如鈉通道阻滯藥利多卡因）。,115,（三）改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動1.增強膜反應(yīng)加快傳導(dǎo)，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動。2.降低膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動。,116,（四）改變不應(yīng)期1.延長APD、ERP，且以延長ERP更為顯著

65、，為絕對延長ERP。2.縮短APD、ERP，且以縮短APD更為顯著，相對延長ERP。3.使相鄰的細(xì)胞不均一的ERP趨向均一致，有利于終止折返激動。因為復(fù)極不均一是誘發(fā)心律失常的基礎(chǔ)之一。以上三種情況均可消除折返。,117,三、抗心律失常藥物的分類,I類：鈉通道阻滯藥，根據(jù)阻滯鈉通道特性和程度的不同，及對鉀離子通道和APD影響的差異又將其分為IA、IB、IC三個亞類。IA類:代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。IB

66、類:代表藥有利多卡因、苯妥英鈉、美西律、妥卡尼等等。IC類:代表藥有普羅帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪等。,118,II類：β-腎上腺素受體阻斷藥，代表藥有普萘洛爾等。Ⅲ類：延長動作電位時程（APD）的藥物，代表藥有胺碘酮、索他洛爾等。IV類：鈣拮抗藥，代表藥有維拉帕米、地爾硫?等。 其他未列入Vaughan Williams分類的抗心律失常藥尚有：腺苷，用于室上性心動過速；洋地黃類，用于治療心房纖顫和陣發(fā)性室上性心動過速等。,11

67、9,三、抗心律失常藥物的分類,四、臨床常用抗心律失常藥物,IA類奎尼丁【體內(nèi)過程】　 口服經(jīng)胃腸吸收迅速而完全，血藥濃度達(dá)峰時間為1～2h，生物利用度為70%～80%。本品與血漿蛋白和組織親和力高，血漿蛋白結(jié)合率約80%，組織中藥物濃度較血藥濃度高10～20倍，心肌濃度尤高，表觀分布容積為2～4L/kg。有效血藥濃度為3～5μg/ml，超過5μg/ml易引起毒性反應(yīng)。,120,主要經(jīng)肝臟氧化代謝，其羥化代謝物仍有藥理活性。其

68、代謝物及原形均經(jīng)腎排泄，其中原形僅占排泄量的10%～25%。 本品血漿消除半衰期為5～8h。老年患者、心力衰竭或肝、腎功能明顯受損的患者，本品消除半衰期延長，故臨床用量應(yīng)酌情減少。,121,奎尼丁,【藥理作用】 奎尼丁與心肌細(xì)胞膜鈉通道蛋白結(jié)合并阻滯鈉內(nèi)流。該藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管α受體作用。 1.降低自律性 奎尼丁阻滯鈉通道，降低浦肯野纖維的自律性及心肌工作細(xì)胞的異常自律性，對正常竇房結(jié)影響較

69、小。 2.減慢傳導(dǎo) 奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的0相上升最大速率，因而減慢傳導(dǎo)速度。,122,3.延長不應(yīng)期 奎尼丁阻滯鉀通道，輕度阻K+外流，延長心房、心室、浦肯野纖維的APD和ERP。心電圖顯示Q-T間期延長。心肌局部缺血時，由于浦肯野纖維的不應(yīng)期縮短或不一致，造成鄰近細(xì)胞復(fù)極不均一而形成折返，奎尼丁延長有效不應(yīng)期并使其均一化，從而消除折返激動引起的心律失常。 此外，該藥還可減少Ca2+內(nèi)