睡眠與覺醒神經(jīng)生物學(xué)

1、睡眠與覺醒,睡眠的定義和腦的電活動(dòng) 睡眠的周期和表現(xiàn) 產(chǎn)生睡眠和覺醒狀態(tài)的神經(jīng)機(jī)制 睡眠的調(diào)節(jié) 睡眠的作用,,,,,,,,提綱：,,高等脊椎動(dòng)物中普遍存在的一種對(duì)環(huán)境沒有反應(yīng)的,有感知的可逆性行為狀態(tài)，一種生理和行為過程非常復(fù)雜的復(fù)合狀態(tài)。睡眠對(duì)我們的生命與攝食和呼吸一樣重要，人一生約有三分之一的時(shí)間處于睡眠,其中四分之一的睡眠時(shí)間處于活躍做夢(mèng)的狀態(tài)。長(zhǎng)期剝奪睡眠能毀滅性的破壞機(jī)體的正常功能。不同于昏迷:睡眠是生理性的,可

2、循環(huán)的, 可逆性的。,睡眠定義,,運(yùn)動(dòng)能動(dòng)性降低；對(duì)刺激的反應(yīng)減??；刻板的姿態(tài)（例：人類的閉眼躺臥）；比較容易逆轉(zhuǎn)；,睡眠在行為學(xué)上判定標(biāo)準(zhǔn)：,,腦的電活動(dòng):,皮層誘發(fā)電位（evoked cortical potential）：感覺傳入系統(tǒng)受刺激時(shí)，在皮層上某一局限區(qū)域引出的形式較為固定的電位變化．自發(fā)腦電活動(dòng)（spontaneous electric activity of the brain）：在無明顯刺激情況下，大腦皮

3、層經(jīng)常自發(fā)地產(chǎn)生的節(jié)律性電位變化．,,皮層誘發(fā)電位,基本波形：主反應(yīng)：先正后負(fù)的電位變化．后發(fā)放：一系列正相的周期性電位波動(dòng).,,+,,,,腦電圖（electroencephalogram，EEG）,概念： 在頭皮上記錄的持續(xù)的、節(jié)律的自發(fā)腦電活動(dòng)的圖形．,,腦電波形成的機(jī)制,皮層表面的電位變化：大量神經(jīng)元同步發(fā)生突觸后電位（EPSP、IPSP）而產(chǎn)生．動(dòng)作電位是腦內(nèi)唯一可以快速遠(yuǎn)距離傳遞的信號(hào),神經(jīng)元相互結(jié)合成電網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)

4、也可按某種節(jié)律同步放電,群電活動(dòng)可以通過表面或深部電極加以記錄,,腦電波劃分頻率波段,定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間(秒)內(nèi)波的個(gè)數(shù)單位: 赫茲(Herz, Hz)EEG頻率的分類?波: 7-13 Hz?波: 14-30 Hz?波: 4-7 Hz?波: 0.5-3 Hz,,頻率與波幅,,,,,,,EEG：慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）或正相睡眠（orthodox sleep）快波睡眠（fast wave sleep，

5、FWS）或異相睡眠（paradoxical sleep，PS）眼動(dòng)電圖：非快眼動(dòng)睡眠(Non-rapid eye movement sleep，Non-REM)睡眠一期（stage 1）睡眠二期（stage 2）睡眠三期（stage 3）睡眠四期（stage 4）快眼動(dòng)睡眠(Rapid eye movement sleep，REM),睡眠的兩個(gè)時(shí)相：,,從non-REM 睡眠的第一期開始,逐步進(jìn)展(1期、2期、3期、4期)

6、到第四期,該過程可被偶而出現(xiàn)的身體運(yùn)動(dòng)及部分覺醒打斷.70-80分鐘后,一般短暫地回到第三期或第二期),由此進(jìn)入第一個(gè)持續(xù)約5-10分鐘的REM睡眠期.人類從non-REM睡眠開始到第一個(gè)REM睡眠結(jié)束的周期約90-110分鐘,睡眠周期循環(huán)：,隨著睡眠的進(jìn)程，non-REM睡眠的時(shí)程普遍縮短(特別是3期和4期）REM睡眠延長(zhǎng).一夜的REM睡眠有一半發(fā)生在最后三分之一的睡眠時(shí)間.REM睡眠期最長(zhǎng)可持續(xù)30--50分鐘.,,,,,健

7、康成年人睡眠總時(shí)間 75%為non-REM睡眠 25%為REM睡眠,睡眠周期循環(huán)：,,循環(huán)特點(diǎn)：,非快速眼動(dòng)睡眠表現(xiàn),表現(xiàn)一：在此期間可發(fā)生夢(mèng)游和夢(mèng)話，生理激發(fā)減少，此期間分泌生長(zhǎng)激素,這即是青春期睡眠很多的原故，75-80%的睡眠時(shí)間是non-REM sleep,表現(xiàn)二：神經(jīng)活動(dòng)降低，代謝率及大腦溫度降至最低，交感活動(dòng)減少,心率、血壓下降，付交感活動(dòng)增強(qiáng),并占主導(dǎo)地位（如瞳孔收縮,肌

8、張力及反射完整）——休閑的腦,可動(dòng)的軀體,表現(xiàn)三：腦電波節(jié)率慢,振幅大,提示皮層神經(jīng)元振蕩的同步性較高,大部分感覺輸入不到達(dá)皮層，被喚醒后,通?；貞洸黄鹩羞^任何思維活動(dòng),或僅回憶起非常模糊的思維，詳細(xì)的,有情節(jié)的夢(mèng)很少出現(xiàn),快眼動(dòng)睡眠（REM Sleep）：,表現(xiàn)一：人類 REM 睡眠90分鐘一個(gè)周期,每個(gè)REM周期比上個(gè)周期要長(zhǎng)一些.快速眼球運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)生動(dòng)的夢(mèng)或惡夢(mèng)，身體是“麻痹的.”——活躍的腦,癱瘓的軀體,表現(xiàn)二：腦的氧耗高于清醒狀

9、態(tài)，骨骼肌張力近乎完全喪失，軀體的大部分實(shí)際上不能動(dòng)彈,表現(xiàn)三：呼吸肌繼續(xù)工作,但很微弱.眼肌和內(nèi)耳肌則非?；钴S,眼瞼閉合,眼球時(shí)而來回運(yùn)動(dòng),予示著生動(dòng)的夢(mèng),在眼動(dòng)和眼動(dòng)后被喚醒的人90﹪-95﹪報(bào)告做了夢(mèng),表現(xiàn)四：自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感活性占主導(dǎo)地位。心率和呼吸加速,但不規(guī)則,內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能減弱,呼吸與血中CO2濃度的關(guān)聯(lián)減弱. 體溫控制系統(tǒng)基本放棄,深部體溫開始下降,非快眼動(dòng)睡眠和快眼動(dòng)睡眠生理表現(xiàn)比較,睡眠和覺醒狀態(tài)的神經(jīng)機(jī)制,覺醒與睡眠

10、的形成是兩個(gè)系統(tǒng)作用:覺醒——非特異上行激活系統(tǒng)睡眠——下丘腦視前區(qū)腹外側(cè)部（VLPO）（NREM)；橋腦頭端被蓋外側(cè)區(qū)(REM)兩個(gè)系統(tǒng)互相作用，互相制約；覺醒與睡眠都是主動(dòng)過程；,,上行激活系統(tǒng)：,特異性投射系統(tǒng)：特定的感覺（例如軀體感覺）通過三級(jí)神經(jīng)元到達(dá)皮層，產(chǎn)生某種特定的感覺，特異性傳入系統(tǒng)的功能是引起特定的感覺，并激發(fā)大腦皮層傳出沖動(dòng)。 非特異性投射系統(tǒng)：特異性投射系統(tǒng)第二級(jí)神經(jīng)元的纖維在通過腦干時(shí)，發(fā)出側(cè)支

11、與腦干中的神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系失去了專一的感覺性質(zhì)及定位特征。功能是維持和改變大腦皮層的興奮狀態(tài)，但不能產(chǎn)生特定的感覺。,,,,上行激活系統(tǒng),被蓋背外側(cè)核和腳橋被蓋核,氨基能的核團(tuán),結(jié)節(jié)乳頭核,腹外側(cè)視前核,中縫核,藍(lán)斑核,谷氨酸組成的彌散的多突觸通路,覺醒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)：,上行激活系統(tǒng),藍(lán)斑核,膽堿能組成的彌散的多突觸通路,腳橋被蓋核,中縫核,結(jié)節(jié)乳頭體核,腹外側(cè)視前區(qū),丘腦,,,與覺醒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),乙酰膽堿多巴胺去甲腎上腺素五羥

12、色胺組胺增食肽,,非特異上行激活系統(tǒng),廣泛投射大腦皮層,覺醒,,,,,,,,,下丘腦外側(cè)區(qū) ①外側(cè)視前核；②視上核；③外側(cè)核；④結(jié)節(jié)乳頭核；⑤結(jié)節(jié)核。下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū) ①內(nèi)側(cè)視前核；②下丘腦前核；③交叉上核；④室旁核；⑤背內(nèi)側(cè)核；⑤腹內(nèi)側(cè)核；⑦弓狀核或稱漏斗核；⑧下丘腦后核；⑨乳頭體包含大的內(nèi)側(cè)乳頭體核，中間乳頭體核與外側(cè)乳頭體核,,前部：視前區(qū)（VLPO） 視上區(qū)中部：結(jié)節(jié)區(qū)后部：乳頭體區(qū),,,下丘腦是間腦的組成部分，是

13、調(diào)節(jié)內(nèi)臟及內(nèi)分泌活動(dòng)的中樞。下丘腦自前向后可分三部或4區(qū),腹外側(cè)視前區(qū)（VLPO）細(xì)胞廣泛地向組成上行激活通路的丘腦和腦干細(xì)胞發(fā)送信息。VLPO神經(jīng)元含有神經(jīng)遞質(zhì)促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽（Gal）和GABA，它們?cè)谌梭w入睡時(shí)會(huì)首先被激活。,,VLPO(GABA,Gal),去甲腎上腺素和5-HT等都能抑制VLPO神經(jīng)元的活性VLPO神經(jīng)元在人體入睡后抑制覺醒神經(jīng),同時(shí)反過來也會(huì)受到這些細(xì)胞的抑制,睡眠調(diào)節(jié),睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié):穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)會(huì)在人體

14、覺醒時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)不斷積累信號(hào)，從而提醒我們?cè)撍X了；而在睡眠過程中則不斷減少這些信號(hào)。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)：通過睡眠與覺醒閾值的波動(dòng)來調(diào)節(jié)睡眠與覺醒在晝夜之間的分布。變構(gòu)調(diào)節(jié)模式：睡眠模式和睡眠的晝夜節(jié)律都會(huì)隨著外部條件（比如食物和環(huán)境溫度等）的改變而改變的。同樣，如果外部條件要求動(dòng)物做出緊急反應(yīng)，那么睡眠的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)機(jī)制都可以被暫時(shí)壓制。,,我們現(xiàn)在對(duì)這種睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的具體作用機(jī)制還不清楚，比如VLPO神經(jīng)元系統(tǒng)，它們?cè)谌梭w缺

15、覺時(shí)的活性并不會(huì)升高，即沒有積累“催促”人體入睡的信號(hào)，直至我們?nèi)胨癁橹?。我們?nèi)胨筮@些細(xì)胞的活性馬上升高，速度比正常情況下大2倍，說明這些細(xì)胞實(shí)際上還是受到了睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響。,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),,腺苷（Adenosine）被認(rèn)為是“催促”人體入睡的信號(hào)分子。在我們長(zhǎng)期不睡覺的時(shí)候，大腦里能量供應(yīng)系統(tǒng)的活性就會(huì)下降，人體儲(chǔ)備的糖原也會(huì)耗盡，ATP含量隨之降低。ATP會(huì)降解成ADP和AMP，最終變成腺苷，于是大腦中細(xì)胞外腺

16、苷的水平就會(huì)升高。在試驗(yàn)大鼠腦內(nèi)臨近VLPO細(xì)胞的部位注入腺苷或腺苷A2a受體激動(dòng)劑都會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物入睡。,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),促睡眠物質(zhì)積累:,前列腺素D2（PGD2）:是目前已知的重要內(nèi)源性促眠物資由前列腺素H2在前列腺素D合成酶的作用下形成，抑制前列腺素D合成酶可以導(dǎo)致睡眠減少PGD2在腦脊液中的濃度呈日節(jié)律變化，與睡眠-覺醒周期一致，并可以隨剝奪睡眠的時(shí)間延長(zhǎng)而增高PGD2可以通過影響腺苷的釋放而促進(jìn)睡眠,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),

17、促睡眠物質(zhì)積累:,生長(zhǎng)激素：增加NREM細(xì)胞因子：IL-1，干擾素，腫瘤壞死因子，增加NREM促眠因子：促眠毒素（hypnotoxin):從剝奪睡眠150-293h的狗腦積液中提取的一種內(nèi)源性促眠因子S因子（s factor)：從剝奪睡眠的山羊腦積液中提取的一種內(nèi)源性促眠因子，注入大鼠，大鼠入眠δ促眠肽（δ sleep inducing peptide): 從刺激家兔丘腦髓板內(nèi)核群而致眠的家兔靜脈血中提取，可促進(jìn)NREM睡眠并

18、使腦電圖出現(xiàn)δ波,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),促睡眠物質(zhì)積累:,,,睡眠遵循晝夜節(jié)律,人類睡眠-覺醒周期在完全隔絕光`聲等外界環(huán)境因子的情況下依然存在,只是趨于延長(zhǎng) (約25小時(shí)),而且其行為狀態(tài)可與其它生理節(jié)律的周期發(fā)生分離(例:睡眠-覺醒周期不斷延長(zhǎng), 而直腸溫度仍維持固定的時(shí)間節(jié)律),這種自由運(yùn)轉(zhuǎn)周期(free running period) 的存在,表明睡眠-覺醒節(jié)律是獨(dú)立于自然界的晝夜交替而自我維持的,和其它生理節(jié)律之間也是相互獨(dú)立的,這

19、些節(jié)律各自受機(jī)體內(nèi)部不同振蕩機(jī)制的調(diào)控.這些內(nèi)源性的振蕩機(jī)制被形象地稱為生物鐘(biological clock),正常環(huán)境下,睡眠-覺醒節(jié)律受所謂時(shí)間節(jié)拍 (Zeitgebers)等外部時(shí)間信號(hào)的校正,如受太陽光照的明-暗周期調(diào)節(jié),使該節(jié)律適應(yīng)環(huán)境，和晝夜節(jié)律同步,周期變?yōu)?4小時(shí)整.,,視交叉上核神經(jīng)核團(tuán)（SCN）是我們大腦中的主控時(shí)鐘（master clock）。SCN細(xì)胞具有24小時(shí)周期性的活化特征，將這些細(xì)胞從大腦中分離出來，

20、該調(diào)控機(jī)制同樣有效。動(dòng)物缺乏SCN細(xì)胞，又缺乏外界的時(shí)間信息，它們就會(huì)失去對(duì)包括睡眠在內(nèi)的各種日常行為、活動(dòng)以及生理過程的晝夜調(diào)控能力。在正常情況下，SCN細(xì)胞會(huì)在白天根據(jù)視網(wǎng)膜的光線信號(hào)進(jìn)行重置，也會(huì)在夜間根據(jù)松果體（pineal gland）分泌褪黑激素（melatonin）的情況進(jìn)行重置。就這樣，大腦內(nèi)部的時(shí)鐘與外部的晝夜節(jié)律聯(lián)系起來了。,晝夜節(jié)律調(diào)節(jié),光線籍著視網(wǎng)膜-下丘腦束(光線經(jīng)視網(wǎng)膜傳遞到視交叉上核的通路)產(chǎn)生節(jié)律,驅(qū)

21、動(dòng)—分子鐘：關(guān)鍵部件：分子基因和分子蛋白目前包括：CLOCK、BMAL1、Per1、Per2、 Per3、Cry1、Cry2、Rev-Erba特 點(diǎn)：除CLOCK外，表達(dá)呈現(xiàn)節(jié)律性變化,晝夜節(jié)律調(diào)節(jié),,★節(jié)律起博器（circadian pacemaker)： 節(jié)律起博器神經(jīng)元的定時(shí)能被重調(diào)(重新設(shè)置).如: 時(shí)差綜合癥,需要夜間工作,白天生活人群, 其節(jié)律起博器神經(jīng)元的定時(shí)都被重新調(diào)整。伴隨重新調(diào)整會(huì)有