神經(jīng)生物學(xué)的理論概述及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究

1、神經(jīng)生物學(xué),神經(jīng)生物學(xué)的理論概述及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究,學(xué)習(xí)方法,英語教科書：是壓力，有后勁以學(xué)習(xí)名詞為主，要敢于發(fā)音綜合學(xué)科：multidisciplinary以功能為主，結(jié)合形態(tài)以基礎(chǔ)為主，結(jié)合臨床教科書內(nèi)容與講課內(nèi)容可能不完全一致，但鼓勵(lì)看書（教科書），借機(jī)學(xué)習(xí)專業(yè)英語。,神經(jīng)科學(xué) (1990-2000 腦的十年) (2001-2100 腦的世紀(jì)),,,,,,,,,,,,生 命 科 學(xué),分子生物學(xué)

2、細(xì)胞生物學(xué)…………………………,認(rèn)知科學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,開發(fā)腦開發(fā)人腦 增強(qiáng)智能模擬人腦 智能電腦,保護(hù)腦壽命延長(zhǎng) PD, AD, 中風(fēng)高速交通 顱腦, 脊髓外傷生活節(jié)奏 焦慮,抑郁,精神病生活質(zhì)量 鎮(zhèn)痛 祛痛社會(huì)開放 吸毒問題,了解腦分子 細(xì)胞 網(wǎng)絡(luò) 全腦 (離體研究) (無創(chuàng)在體研究) Pa

3、tch（電） 腦地形圖 RIA(化學(xué)） PET(化學(xué)） PCR(基因） fMRI (功能） Confocal CT(形態(tài)） (形態(tài)） 行為變化,百年來與神經(jīng)科學(xué)有關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者選介(I),,C.S.Sherrington (英),1857,,,1850,,1900,,1950,2000,,C.Golgi (意),1926,1934,神經(jīng)元染色方法,1843,1852,R.

4、Cajal (西班牙),“神經(jīng)元學(xué)說”,,,,,,,,,形態(tài),1906,,,,,1952,1932,?“突觸”定名?“反射”概念?“交互”抑制,,反射學(xué)說,1889,1977,?感覺神經(jīng)纖維電活動(dòng)?傳入沖動(dòng)大腦誘發(fā)電位?神經(jīng)控制骨骼肌運(yùn)動(dòng)機(jī)制,,E.D.Adrian (英),,,,電生理,O.Loewi (德 英),1961,1873,,,,,,1936,,?蛙心灌流實(shí)驗(yàn)?“迷走物質(zhì)”,1968,1875,H.Dale

5、 (英),,,?神經(jīng)末梢分泌?乙酰膽堿ACh,,神經(jīng)化學(xué),,1874,1965,1944,1963,1888,J.Erlanger (美),H.S.Gasser (美),?陰極射線示波器?神經(jīng)纖維的分類ABC,1973,1881,W.R.Hess (瑞士),?腦立體定位儀 hypothalamus,,,,,,,,,,方法學(xué)創(chuàng)新,,,,1949,,,電生理,Oxf,Cambridge,徒手切腦片銀染神經(jīng)元,,染出神經(jīng)末梢，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元

6、之間無原生質(zhì)聯(lián)系,,,生理科學(xué)進(jìn)展2001，32：187,神經(jīng)藥理學(xué),分子藥理學(xué),,百年來與神經(jīng)科學(xué)有關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者選介(II),,,1850,,1900,,1950,2000,J.C. Eccles (澳大利亞),1914,1903,,,,,,1963,A.L.Hodgkin (英),,,,B.Katz (德 英),1917,,,,A.F.Huxley (英),?細(xì)胞內(nèi)微電極?突觸后電位?抑制性遞質(zhì),,突觸,?電壓鉗

7、技術(shù)?動(dòng)作電位的離子學(xué)說?數(shù)學(xué)方程表述,,,? NM終板電位?遞質(zhì)“量子釋放”,,1911,動(dòng)作電位機(jī)制,,,,1905,1983,,U.Von Euler (瑞典…),?交感神經(jīng)遞質(zhì)?去甲腎上腺素,,,,1970,?兒茶酚胺代謝?影響CAs的藥物,電生理,,1912,J.Axelrod (美),,（兒茶酚胺）,神經(jīng)化學(xué),,,1913,(左右腦),,,,,,R.W.Sperry (美),1981,“腦功能側(cè)化”,,,D.Hub

8、el (加 美),,1926,1924,T.Wiesel (瑞典 美),,,信息加工,視皮層,,,,,E.Neher (德),1991,B.Sakmann (德),,?大腦視覺信息加工?視覺系統(tǒng)發(fā)育的可塑性,,,?膜片鉗技術(shù)?單個(gè)離子通道電流記錄,,,1999,英，澳,Cambridge,Cambridge,Levi Montalcini 1986 Nerve growth Factor (NGF) (Italy),,

9、百年來與神經(jīng)科學(xué)有關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者選介(3),,,1850,,1900,,1950,2000,1926,1923,,,,,,2000,P.Greengard (美),,1930,E.Kandel (美),,A.Carlsson (瑞典),,,神經(jīng)系統(tǒng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),蛋白磷酸化慢突觸傳遞多巴胺,(Schizophrenia),(Parkingson’s Disease),(DA),TH,DC,(DA),(cAMP)

10、,(PKA),Slow synaptic transmmissionEffects last for seconds to hours,Short term memory lasts for min. to hrs,Long term memory lasts for weeks,,,De novo,,,,,,,,,,,,,,中 國(guó) 神 經(jīng) 科 學(xué) 的 發(fā) 展 開 創(chuàng) 者: 張錫鈞(協(xié)和), 馮德培(協(xié)和,上海生理所)

11、,張香桐(上海生 理所,腦所).兩大事件: · 1950: 巴甫洛夫“條件反射”學(xué)說 · 1966-1976: “文化革命”期間主要做“針刺麻醉”研究方向: · 痛與鎮(zhèn)痛: 北京: 北醫(yī),中醫(yī)研究院 上海: 上醫(yī)大,中科院生理所, 腦所，神科所 · 視 覺: 上

12、海: 生理所 北京: 生物物理所 · 神經(jīng)內(nèi)分泌: 西安: 四軍大 (垂體前葉) 上海: 二軍大 (甾體受體), 北醫(yī)大(神經(jīng)免疫) 其它（發(fā)育，再生，…）,,,雜 志:《生理學(xué)報(bào)》70%論文屬神經(jīng)生理 1927年創(chuàng)刊 (上海生理所) 《

13、中國(guó)神經(jīng)科學(xué)雜志》 1998年創(chuàng)刊 (上海二軍大) 《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志》 1995年創(chuàng)刊 (北醫(yī)大) 《中國(guó)神經(jīng)解剖雜志》 1985年創(chuàng)刊 (四軍大解剖系）大型專著: 《神經(jīng)科學(xué)綱要》 1993年 北醫(yī)大韓濟(jì)生主編 (156萬字) 《神經(jīng)科學(xué)原理》 1999年 北醫(yī)大韓濟(jì)生主編 (200萬字),,,

14、,學(xué) 會(huì): 中國(guó)科學(xué)神經(jīng)學(xué)會(huì) (1994年成立), 1995年會(huì)(上海), 1997年會(huì)(西安),1999年會(huì)(北京), 2001 (香港）研究經(jīng)費(fèi): “攀登計(jì)劃”腦功能研究 (1992-1997) 400萬 國(guó)家自然科學(xué)基金重大課題2項(xiàng) (神經(jīng)肽,視覺信息 加工） 200萬 國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)課題12項(xiàng) (

15、每項(xiàng)50-90萬) 973項(xiàng)目?jī)身?xiàng)（1999-） （2000萬）(3400萬)差 距: 分子神經(jīng)生物學(xué),發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)(美國(guó)2.5萬)(IBRO 3萬會(huì)員,1999年以色列),,,,,,,,,,,,北 醫(yī) 大 神 經(jīng) 科 學(xué) 的 發(fā) 展神經(jīng)解剖: 臧玉淦教授, 許鹿希教授 生 理: 崔宏, 周佳音， 顧蘊(yùn)輝，于英心北醫(yī)大神經(jīng) 痛與鎮(zhèn)痛 1965- (韓濟(jì)生, 湯健,

16、任民峰…)科學(xué)研究所 海洛因成癮的機(jī)理與治療 1992- (韓濟(jì)生,吳鎏楨…) 帕金森氏癥的基因治療 1993- (王曉民,韓濟(jì)生…)一院 小兒神經(jīng): 癲癇的發(fā)病原理與治療 (吳希如) 神經(jīng)內(nèi)科: 神經(jīng)肌肉病, 腦血管意外, 語言障礙 (陳清棠)六院 精神病學(xué): 抑郁癥, 酒精成癮 (沈漁邨),神經(jīng)科

17、學(xué)進(jìn)展 (2000海內(nèi)外中青年),神經(jīng)發(fā)育,衰老與再生(Neural development, aging and regeneration)[18]離子通道與突觸傳遞(Ion channels and synaptic transmission)[14]神經(jīng)系統(tǒng)疾病(Neural diseases, PD,AD, HD, Psych)[11]感覺系統(tǒng)(Sensory system, Pain, Visual )[7]神經(jīng)遞質(zhì),

18、調(diào)質(zhì),轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體(Neurotransmitters, modulators, transporters and receptors, 5-HT, )[4]神經(jīng)免疫與神經(jīng)內(nèi)分泌(Neuroimmunology and neuroendocrine)新技術(shù)(New technology)[2]學(xué)習(xí)與記憶(Learning and memory)[2]運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(Motor system)[2] [62],神經(jīng)發(fā)育與

19、再生,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子突觸發(fā)生及 其可塑 性 (蒲慕明,魯白)神經(jīng)細(xì)胞遷移的分子生物學(xué) (饒毅)神經(jīng)干細(xì)胞的應(yīng)用潛力(王偉業(yè))脊髓損傷的修復(fù)(徐小明)視網(wǎng)膜結(jié)細(xì)胞軸突再生(蘇國(guó)輝)視神經(jīng)再生(陳東風(fēng))神經(jīng)移植的免疫學(xué)(段維明)同源盒基因(范明),離子通道與突觸傳遞,離子通道信號(hào)轉(zhuǎn)遞與行為的可塑性(吳春放)KCNQ鉀通道的治療意義(王克威)M通道(王宏聲)超極化離子通道 (俞漢鋼)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)(徐天樂)靜息谷氨酸

20、突觸與神經(jīng)可塑性(卓敏)胞吐的分子機(jī)制(徐濤)神經(jīng)毒(吉永華),神經(jīng)系統(tǒng)疾病,1.帕金森病 (王曉民)2.老年癡呆(杜燕生)3. 亨廷敦病(李曉江)4. 星型膠質(zhì)細(xì)胞與腦缺氧(于常海),巴甫洛夫：非條件反射,巴甫洛夫：條件反射,復(fù)雜的 操作式條件反射,人的心理活動(dòng)，學(xué)習(xí)記憶，計(jì)算，思維… …,,疼痛的現(xiàn)代研究方法,清醒動(dòng)物神經(jīng)元單位放電 多通道記錄 多通道腦電與腦誘發(fā)電位研究人體功能磁共振成像(fMRI)… …

21、 …,,,Schematic drawing of microarrays（微電極芯片）,Microarrays may be one-, two- or three-dimentionalMicrowires are grouped together to occupy a target area,外側(cè)通路 the lateral pathway： Contralateral bias,Surprise (- ln p),Tim

22、e (Sec),內(nèi)側(cè)通路 the medial pathway ：Bilateral unbiased response,Surprise (- ln p),Time (Sec),,腦內(nèi)兩套痛覺編碼體系的功能磁共振(fMRI)測(cè)試,疼痛 感覺 與 情緒的可分離性分別加以評(píng)分的可能選擇性地加以干預(yù),Rainville P,Hypnotic suggestions dissociate pain sensation an

23、d pain affect,Rainville P et al. 1997, Science 277:968-971.,Hofbauer RK et al. 2001, J Neurophysiol 86:402-411.,不同品系小鼠電針鎮(zhèn)痛效果比較,Wan et al. Pain 2001,Pain threshold and the effect of 2 Hz EA analgesia in B10 and B6 mice

24、,Hereditory difference between B6 and B10 mice,H9 (chromosome X) Igh2 (chromosome 12) Lv (chromosome 4) Festing, 199259-67 cM segment on chromosome 4

25、 McClive et al, 19944 loci and 2 segments on chromosomes 2, 11, 13 and 16 Slingsby et al, 1995,Pain / analgesia-related gene

26、s in B10 and B6 mice,Oprd1 δ OR (Chr 4 64.8 cM)Htr6 5-HT6 R (Chr 4 64.9 cM)Htr1d 5-HT1D R (Chr 4 66.0 cM)Htr1da 5-HT1D α R

27、 (Chr 4 66.2 cM)Htr1db 5-HT1D β R (Chr 4 66.2 cM)Adra1b NAα1b R (Chr 11 19.0 cM)Gabra1 GABAAα1 R (Chr 11 19.0 cM)Gabrg1 GABAAγ1 R (Chr 11 19.0 cM),

28、,Devi L. A. Oligomerization of Opioid Receptors 2002,Bioluminesence resonance energy transfer (BRET) technique for testing the distance between two molecules,<100Å,慢性疼痛的研究,韓濟(jì)生 北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所合作者：張 旭 中科院神經(jīng)科學(xué)研究所,3983

29、0160,重點(diǎn)項(xiàng)目結(jié)題驗(yàn)收匯報(bào),2003年2月22-24日,Study on Chronic Pain Mechanisms,Trends in Neuroscience, 2003; 26: 17-22,Firing Rate,Response / Release,,,Transmitter,Peptides,,Thomas Hokfelt, 1991, Neuron 7:867-879,經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)肽,,內(nèi) 源 性 阿

30、 片 肽Endogenous Opioid Peptides,Effects produced by EA of different frequencies,,0,2,8,16,24,48,5d,0,10,20,30,,hr,Time after EA,Number of Paw Lifts from cold plate/ 5 min,The Cumulative Effect of Electroacupuncture on

31、Cold-induced Neuropathic Pain,37,35,Peptide released in CNS,Enk,Dyn,Enk + Dyn,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A,B,2 Hz,2 Hz,100 Hz,100 Hz,,,,,3,0,6,9,12,15 s,,,,,,2 Hz,100 Hz,,,Hamza, M.A. et al. (1999) Effect of the frequency of tran

32、scutaneous electrical nerve stimulation on the postoperative opioid analgesic requirement and recovery profile. Anesthesiology 91, 1232-8 Wang, B.G. et al. (1997) Effect of the intensity of transcutaneous acupoint el

33、ectrical stimulation on the postoperative analgesic requirement. Anesth. Analg. 85, 406-13 El-sayed, A. et al. (1999) Percutaneous electrical nerve stimulation for low back pain. A randomized crossover study. JAMA 28

34、1, 818-823 Hamza, M.A. et al. (1999) Effect of the duration of electrical stimulation on the analgesic response in patients with low back pain. Anesthesiology 91, 1622-7 Hamza, M.A., et al. (2000) Percutaneous el

35、ectrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetic Care 23, 365-370,實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的 臨床驗(yàn)證 Clinical verification of basic research,11,,,Nerve pathways for low and high frequency EA ana

36、lgesia,,R. Primary Motor Area (R-MI),,,R. Supplementary Motor Area (R-SMA),,Brain areas involved in AA: fMRI studies in humansPositive correlation,43,41,,R. Hippocampus (R-Hi),L. Hippocampus (L-Hi),,,44,Brain areas invo

37、lved in AA: fMRI studies in humansNegative correlation,42,Effects of 2 Hz EA on the brain fMRI,Summary,,Heroin addiction:can acupuncture help?針刺是否能戒除海洛因成癮？,Threshold (mA) of afferent fibers activated by EA (HANS)

38、 at different frequencies,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Aα,,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,2 Hz0.6 ms,,,15 Hz0.3 ms,,,100 Hz0

39、.2 ms,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Types of nerve fibers,,,,*,Threshold of excitation,(mA),Aβ,Aδ,C,,Effect of HANS on heart rate of heroin addicts,Day of treatment,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,,,CRAVING: the most difficult

40、issue,一朝吸毒，終身想毒。,1 Month,,0,50,100,Relapse Rate (%),,,,,,,,,,,*,*,* P<0.05, compared with BPN group,92%,78%,57%,71%,100%,100%,HANS Decreases Heroin Relapse Rate of the Heroin addicts,2 Month,3 Month,,,BPN (n=12),HANS

41、+BPN (n=14),*,,,Morphine-induced conditioned place preference (CPP)Dose-dependent effect,No relapse over 1 year,,No relapse over 1 year 一年不復(fù)吸,Aim: HANS detox. + HANS ready in the pocket 30＋% succes

42、s over 1 year,Opiate craving,Suppression of drug craving by HANS,Cocaine craving,2 Hz > 100 Hz,100 Hz > 2 Hz,,,Electroacupuncture treatment for drug addiction,A,100 bp,2000 bp,1000 bp,750 bp,500 bp,250 bp,DL 2000

43、,NS,CPP,2 Hz,100 Hz,restrain,GAPDH (532 bp),PPD (250 bp),Effect of 100Hz EA on the level of PPD mRNA in NAc of CPP rats,B,,,,Effect of 2Hz EA on the level of PPE mRNA in NAc of CPP rats,2000 bp,1000 bp,750 bp,500 bp,2

44、50 bp,100 bp,DL2000,CPP,2 Hz,100 Hz,restrain,,,GAPDH（532 bp）,PPE（402 bp）,NS,,美國(guó)權(quán)威性“物質(zhì)濫用”教科書Joyce Lowinson 等主編第4版，2004“針刺戒毒”一章由韓濟(jì)生編寫,,肥胖的發(fā)展趨勢(shì),肥胖發(fā)病機(jī)理,Genes,Environmental factors,HANS治療肥胖癥：人體研究結(jié)果,,,,,,梁門，一對(duì)。天樞，一對(duì)。水道，

45、一對(duì)。梁丘，公孫。頻率：2/100 Hz每周3次每次30 分鐘,大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果（高能食物引起肥胖）,Diet-induced Obesity (DIO) After 14 weeks,,促進(jìn)攝食和抑制攝食的神經(jīng)肽,,大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果（體重%）,大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果（體重差值）,*** P<0.001 vs. DIO; ## p<0.01, ### P<0.001 vs. Restriction,

46、大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果（ACTH）,,大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果（能量攝?。?,CART α-MSH,Control,Diet induced Obesity,Diet Resistant,Restrain,100Hz,,2Hz,,,,CART immunoreactivity in hypothalamus,大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果（免疫組化）,,,n = 5,國(guó)際神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域：英國(guó)TiNS雜志

47、（2003） 國(guó)際針灸領(lǐng)域：德國(guó)SEIRIN針灸獎(jiǎng)（2002） 國(guó)際戒毒理論：美國(guó)“物質(zhì)成癮”經(jīng)典教科書 臨床戒毒實(shí)踐：韓氏戒毒一年以上不復(fù)吸20例,36年針灸研究，12年戒毒研究所獲成績(jī),Trends in Neuroscience, 2003; 26: 17-22,International SIERIN Acupuncture Award 2002Dusseldorf, Germany,美國(guó)權(quán)威性“物質(zhì)濫用”教科書