肺癌圖像引導(dǎo)放療治療相關(guān)毒性

1、肺癌圖像引導(dǎo)放療中正常組織治療相關(guān)毒性,Ming Liu, MDProfessor of Radiation Oncology Director of the Department of Radiation Oncology The Third Hospital of Hebei Medical UniversityZiqiang Road 139, Shijiazhuang, Hebei, China 050051,Pr

2、ecise but not accurate,Precise and accurate,,IMRT,IGRT,精確優(yōu)化物理劑量分布,準(zhǔn)確控制劑量分布位置,,MDACC肺癌CT引導(dǎo)立體定向放療II期臨床研究,I期 200例 復(fù)發(fā) 65例 中心型 65例CTV: IGTV+8mm PTV: CTV+3mmSBRT: PTV 50Gy/4fF/U 6-44個月 中位隨訪15個月局控率

3、 95%（常規(guī)放療50%）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 I期病例4.3% 復(fù)發(fā)病例11.1%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 I期病例6.5% 復(fù)發(fā)病例18.5%,放療后復(fù)發(fā)肺癌的SBRT,放療技術(shù)進(jìn)步腫瘤控制率提高、生存期延長放療反應(yīng)和毒副作用越來越被重視,肺組織放射性損傷食管放射性損傷心臟放射性損傷脊髓放射性損傷其它,放射性肺損傷,放射性肺損傷,“平行”組織結(jié)構(gòu)，存在體積效應(yīng)，臨床耐受性取決于受照射體積的

4、大小放射后可觀察到兩個獨立的并發(fā)癥：急性放射性肺炎放射性肺纖維化（發(fā)展緩慢，時間跨度為數(shù)月至數(shù)年）,毛玻璃樣變 斑片狀實變,急性放射性肺炎,放射性肺纖維化,最為普遍的晚期效應(yīng)之一于照射后6個月左右開始出現(xiàn)病理和臨床上的肺纖維化,致密實變,放射性肺損傷,較嚴(yán)重（2或3級）的肺炎常有咳嗽、發(fā)熱、胸痛、氣短和呼吸困難等癥狀，患者通常需要吸氧或出現(xiàn)肺功能不全肺損傷的嚴(yán)重程度通常取決于以下四個因素：總的照射劑量、肺的受照體積、分割

5、的大?。看沃委煹姆派鋭┝浚┮约胺暖熎陂g是否同時給予化療,放射性肺損傷,放療和化療對肺損傷的進(jìn)展和嚴(yán)重程度均有貢獻(xiàn)，所以我們提出接受放化療患者中，用“治療相關(guān)肺炎”這一名詞代替“放射性肺炎” 應(yīng)用化療藥后可以導(dǎo)致肺損傷，如博來霉素、環(huán)磷酰胺和氮芥,放射性肺損傷,治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生率為13%-44% 預(yù)測因素包括:體能狀態(tài)、放療前患者肺功能、同期吸煙、慢性阻塞性肺疾患、下葉腫瘤、同期化療、高放療總劑量和高分次劑量等 劑量學(xué)因素包括

6、平均肺受量（MLD)和接受高于閾值劑量的體積百分比（Vdose),文獻(xiàn)報道MLD與TRP發(fā)生率,,222例放化同期治療的NSCLC患者肺體積、MLD和rV5- rV60與≥3級的治療相關(guān)肺損傷的發(fā)生的相關(guān)性,,,222例放化同期治療的NSCLC患者的研究中rV5≤42%和rV5＞42%與無發(fā)生3級以上TRP的發(fā)生相關(guān)性。,在多因素分析中，唯一與3級以上治療相關(guān)損傷相關(guān)的因素是V5。對于V5≤42%和V5＞42%，3級以上TRP 1年的

7、實際發(fā)生率分別為3%和40%（P=0.001）,在預(yù)測TRP發(fā)生的可能性上，DVH圖的形狀可能比DVH曲線上單個點更重要（例如V20，V5或MLD）。 同樣提示較大體積肺組織接受小劑量即使為5Gy的照射也是不安全的,RTOG 9311試驗,以V20作為三維治療計劃的主要劑量體積限制因素進(jìn)行劑量爬坡試驗V20＜25％組，劑量由70.9Gy增至90.3GyV20 25%~36%組，劑量由70.9Gy增至77.4G

8、yV20≥37％組，因病例數(shù)少，RP風(fēng)險大提前關(guān)閉,整個試驗提示在V20值穩(wěn)定的前提下，隨著放療劑量的提高重度RP發(fā)生率并未明顯上升,2003年7月～2004年10月44例食管癌患者接受首程三維適形放療24例常規(guī)分割照射； 20例后程加速照射 （常規(guī)分割照射3000 cGy～4000cGy/3周～4周后加速照射，單次劑量300cGy每日1次，每周5次 ）處方劑量：5800cGy～7000cGy ；中位處方劑量:6600cGy，

9、全部計劃均經(jīng)組織非均勻性校正,觀察食管癌三維適形放療中肺及食管損傷情況，對其相關(guān)因素進(jìn)行分析，尋找合理的預(yù)測性指標(biāo),,河北省腫瘤醫(yī)院,劑量學(xué)因素：處方劑量 分割方式 全肺平均劑量（MLD） 肺NTCP 肺V20、V25、V30、V35肺NTCP的計算使用Lyman模型，TD50＝24.5Gy, n=0.87, m=0.18，(ＴＤ50為引起

10、50%患者發(fā)生放射性肺損傷所需劑量，ｎ為體積相關(guān)因素;ｍ為效應(yīng)曲線斜率因素) 臨床因素：患者性別、年齡、腫瘤部位、 GTV體積,研究因素,放射性肺炎：0級20例（45.45%） 1級15例（34.09%） 2級7例（15.91%） 3級2例（4.55%） 無4級發(fā)生,,,,,,,提示全肺平均劑量為預(yù)測急性放射性肺炎的

11、最有價值指標(biāo),劑量學(xué)因素可以較好地預(yù)測放射性肺炎的發(fā)生全肺平均劑量（MLD）是獨立的影響因素 制定治療計劃時在保證腫瘤靶區(qū)劑量的同時應(yīng)嚴(yán)格控制全肺平均劑量及肺V20，以避免嚴(yán)重的放射性肺損傷,研究結(jié)論：,QUANTEC,2010年3月美國放射腫瘤學(xué)協(xié)會(ASTRO) 官方雜志 專門介紹臨床中正常組織反應(yīng)的定量分析(The Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Cl

12、inic 簡稱QUANTEC) 的研究結(jié)果。QUANTEC通過20多位世界頂級的放射腫瘤學(xué)專家、放射物理和放射生物學(xué)專家2年多的辛勤工作，回顧性分析了過去18年間發(fā)表的涉及到三維適形放療劑量/體積與正常組織效應(yīng)關(guān)系的大量文獻(xiàn),研究劑量/體積參數(shù)與放射性肺炎關(guān)系的文章有70多篇報道多個劑量/體積參數(shù)與放射性肺炎的發(fā)生有關(guān)，而且臨床上放射性肺炎的程度和診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，臨床上也沒有一個公認(rèn)的可接受的毒性反應(yīng)程度。目前沒有明確和一致的

13、劑量/體積限制值。為了達(dá)到靶區(qū)的覆蓋，肺癌的放射治療照射野可能較大；醫(yī)生和患者通常需要接受明顯的肺損傷的風(fēng)險。放療前患者間肺功能的顯著差異可能影響癥狀的發(fā)展，放療后腫瘤治療相關(guān)的功能損傷可能增加。,QUANTEC（肺損傷）,肺組織的耐受劑量,中央氣道≤80Gy可能減少氣管狹窄發(fā)生的危險性,正常肺高劑量區(qū)和低劑量區(qū)均明顯降低,治療計劃與正常肺組織受量,IMRT,CRT,CRT normal lung,IMRT normal lung

14、,DVH圖,治療計劃與正常肺組織受量,,,藍(lán)色：2000cGy等劑量線桔色：3000cGy等劑量線,IMRT,CRT,治療計劃與正常肺組織受量,無≥3級治療相關(guān)的肺損傷的發(fā)生率,放療開始后時間（月）IMRT和3DCRT治療后無≥3級治療相關(guān)的肺損傷的發(fā)生率,18例NSCLC 分別做3D CRT和固定野IMRT計劃評估單純放療計劃 肺損傷方面 固定野IMRT計劃好于3D CRT如果加入同期化療因素 固定野IMRT放射性肺炎

15、發(fā)生概率高于3D CRT放療中要重視同期化療的相關(guān)肺毒性,放化治療時IMRT與3DCRT相比可能增加放射性肺炎發(fā)生的可能性,IMRT,3D CRT,放射性食管損傷,食管毒性,早期食管反應(yīng)：常規(guī)分割放療2-3周后，患者常出現(xiàn)吞咽困難和/或吞咽疼痛等急性反應(yīng)。這些反應(yīng)的發(fā)生可導(dǎo)致患者脫水和體重減輕，甚至需要中止治療。,食管毒性,晚期食管反應(yīng)：食管狹窄的纖維化，患者可能有不同程度的吞咽困難，有的甚至需要進(jìn)行內(nèi)鏡下食道擴(kuò)張術(shù)。,食管毒性,目前

16、尚無關(guān)于預(yù)測急性和晚期食管炎的臨床和劑量學(xué)因子,食管毒性,Goldstein等報道了30例行胸部放射治療后，出現(xiàn)嚴(yán)重食管炎的患者，大多數(shù)鋇餐造影未見異常表現(xiàn)，有異常表現(xiàn)的通常為食道運動性的改變。,食管毒性,Leoke等報道了250例單獨接受胸部放射治療或胸部放療結(jié)合化療的患者，40例患者食管X線片出現(xiàn)了異常表現(xiàn)。聯(lián)合化療的患者食管異常的發(fā)生率比單純放療的患者高（7.7%（10/132）vs.1.6%（1/63））。,食管毒性,在單純放療

17、常規(guī)分割劑量的情況下，食管能夠耐受相對較高的劑量。推斷食管能夠耐受6000cGy的劑量，1000cGy/周,食管毒性,在放療同期加化療與常規(guī)分割的單純放療相比較的研究中，同期放化療增加了食管炎的發(fā)生Choy等報道一項紫杉醇加卡鉑每周方案化療，加每天2Gy放療，總劑量66Gy的同期放化療的研究，有46%的患者發(fā)生了3-4級食管炎,病人比率,治療時間（周）放化同期治療時每周0-3級急性食管炎的發(fā)生率，重度食管炎隨治療時間延長而增高。Gr

18、ade：分級，unknown：未分級,食管毒性,RTOG研究：組1：新輔助化療和放射治療組2：新輔助化療+同期放化療組3：化療+同期超分割放射治療第3組中≥3級急性食管炎的發(fā)生明顯高于其他兩組。同樣，第3組晚期食管炎的發(fā)生顯示了高于其他兩組的趨勢（2%vs.4% vs.8%，P=0.077）,食管毒性反應(yīng)的劑量學(xué)研究,M.D.Anderson腫瘤中心215例NSCLC患者接受3DCRT及同期化療，3級急性食管炎的發(fā)生率為20.

19、5%3個有意義的預(yù)測指標(biāo)：食管平均劑量、接受10-45Gy的食管的絕對體積、相對V20,,,≥,≥3級急性食管炎發(fā)生率,,≥3級急性食管炎發(fā)生率,平均劑量（Gy） 相關(guān)食管V20（%）215例接受同期化放療的Ⅲ 期非小細(xì)胞肺癌患者，平均食管劑量（左）和食管V20（右）與無≥3級急性食管炎發(fā)生率的關(guān)系。,食管毒性反應(yīng)的劑量學(xué)研究,Magu

20、ire等報道了91例患者，≥3級急性食管炎的發(fā)生率為11%（10/91），≥3級晚期食管炎的發(fā)生率為13%（12/91）48%的患者接受了同期化療，75%的患者接受了超分割放射治療,食管毒性反應(yīng)的劑量學(xué)研究,單因素分析沒有發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測急性食管炎發(fā)生的相關(guān)因素；但發(fā)現(xiàn)全周接受大于50Gy照射的食管長度與晚期食管炎發(fā)生相關(guān)。多因素分析還顯示接受大于50Gy照射的器官體積百分比和接受大于80Gy的百分比與晚期食管炎的發(fā)生有顯著相關(guān),文獻(xiàn)

21、報道≥3級急性食管炎發(fā)生的相關(guān)因素,注：V55、V60、V45，食管劑量>55 Gy、60 Gy、45 Gy的體積；L45，食管劑量>45 Gy食管長度；CCT，同期化放療,食管的耐受劑量,接受大于40～50Gy照射的食管體積與重度放射性食管炎明顯相關(guān)在非小細(xì)胞肺癌放療中食管照射的最大劑量應(yīng)少于腫瘤的處方劑量，即使是食管上一個點也可能產(chǎn)生嚴(yán)重的放療反應(yīng),食管的耐受劑量,華盛頓大學(xué)的研究結(jié)果顯示3度以上的急性和晚期食管毒性與

22、最大劑量>58Gy、平均劑量>34 Gy和同期合并化療有關(guān),食管的耐受劑量,杜克大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)V50，食管表面接受≥50Gy的面積（S50），接受劑量>50～60Gy食管的長度和食管周圍接受最大劑量>80 Gy為晚期食管放射損傷的有意義的預(yù)測因素。,食管的耐受劑量,V50>32％, S50>32％晚期食管毒性發(fā)生率50 Gy的食管長度>3.2cm，晚期食管毒性發(fā)生率50 Gy的食管長度<3

23、.2cm，晚期食管毒性發(fā)生率<4％急性食管毒性反應(yīng)是晚期食管毒性反應(yīng)的重要預(yù)測因素,QUANTEC匯總表,摘自 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 3, Supplement, pp. S15–S18, 2010,心臟的耐受劑量,心臟的耐受劑量,放射相關(guān)性心臟損傷在不同臨床情況下具有不同的臨床意義，應(yīng)該依據(jù)病人的實際情況以及腫瘤控制率綜合考慮。乳腺癌病人，在

24、保證靶區(qū)劑量覆蓋的前提下推薦盡量減少心臟受照體積,心臟的耐受劑量,淋巴瘤的治療中，以前認(rèn)為全心接受接近30Gy的照射是能夠耐受的現(xiàn)在人們很少不采用化療而單純應(yīng)用放療來治療淋巴瘤大多數(shù)淋巴瘤患者接受了含有阿霉素的化療和放射治療，全心臟劑量應(yīng)該限制到≤15Gy,心臟的耐受劑量,心包平均劑量>26Gy，V30>46%，心包炎發(fā)生的危險性會增加,放射性脊髓損傷,放射性脊髓損傷,常規(guī)分割每次1.8～2Gy，包括整個脊髓斷面的照射，

25、54Gy和60Gy的照射劑量產(chǎn)生放射性脊髓病的估計值分別為<1％和<10％（50Gy、60Gy和69Gy脊髓病發(fā)生率的估計值分別為0.2％、6％和50％）總劑量和分割劑量（α/β=0.87Gy）是放射性脊髓病的主要相關(guān)因素。,放射性脊髓損傷,臨床及動物實驗資料，放療后6個月出現(xiàn)部分亞致死損傷的修復(fù)，放療后2年亞致死損傷的修復(fù)明顯增加再程放療時，如果第一次放療為常規(guī)分割照射，再程放療為包括全脊髓斷面的每次2Gy照射，兩次放

26、療間隔6個月以上，那么兩次放療脊髓耐受劑量至少可以提高25％部分脊髓斷面照射與放射性脊髓病的劑量/體積/效應(yīng)關(guān)系的數(shù)據(jù)還不充分,肺癌放射治療中其它組織損傷,支氣管樹2cm內(nèi) 劑量：40-60Gy/3-4f 中位隨訪26.5月 3-5級毒副反應(yīng):33%,上肺和中心型肺癌立體定向放療的I/II期臨床研究距離支氣管樹、縱隔結(jié)構(gòu)、臂叢神經(jīng)<2cmChang et al. Int J Rad Onco Biol Phy

27、 74:967, 2008,4D CT定位 每日圖像引導(dǎo)PTV(GTV+11mm) 50Gy/4f劑量換算成BED在正常組織耐受范圍內(nèi),劑量要求:當(dāng)PTV覆蓋與正常組織保護(hù)出現(xiàn)沖突，優(yōu)先考慮正常組織保護(hù)PTV=IGTV+3mm, 50Gy覆蓋>95%PTV,結(jié)果,中位隨訪 17月 40Gy/4f 7例；50Gy/4f 20例局控率： 40Gy 57%； 50Gy 100%

28、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移: I期病例7.7% 復(fù)發(fā)病例21.4%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移: I期病例15.4% 復(fù)發(fā)病例35.7%>2級放射性肺炎：I期病例0% 復(fù)發(fā)病例28.6%皮炎和胸壁痛： 11.1%臂叢神經(jīng)損傷 1例,134例周邊型肺腫瘤SBRT 60Gy/3f中位隨訪期18.8個月胸壁晚期毒性反應(yīng) 1級 4例，2級 6例胸壁晚期毒性反應(yīng)出現(xiàn)中位時間 8.8個月,肺癌立體定向治療胸

29、壁毒性的預(yù)測,,,,,,,,,,,,High-Dose Radiation Not Superior in NSCLC“Surprise Results”Nick Mulcahy October 4, 2011 (Miami Beach, Florida) - A landmark trial in nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) has found that high-dos

30、e conformal radiotherapy (74 Gy) did not improve survival, compared with the standard dose (60 Gy), in patients with unresectable stage III disease. In fact, median overall survival was better wi

31、th the standard dose than with the high dose (21.7 vs 20.7 months; P = .02).,53rd ASTRO,中位隨訪12個月，74Gy沒有提高OS是否高劑量組有更多病人死于并發(fā)癥？兩組局控數(shù)據(jù)？靶區(qū)及靶區(qū)劑量設(shè)計是否合理？ GTV-PTV 2-2.5cm,總結(jié),肺癌放射治療中，提高照射劑量可能提高腫瘤局控率，但可能同時增加正常組織損傷。