藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)研討班北京培訓(xùn)

1、,中藥新藥臨床研究關(guān)鍵問題及要求,目錄,一、圍繞立題進(jìn)行的臨床研究—計(jì)劃與實(shí) 施中的評(píng)估二、臨床有效性研究的邏輯與證據(jù)要求三、臨床安全性數(shù)據(jù)的觀察和報(bào)告,一、圍繞立題進(jìn)行的臨床的研究--臨床研究計(jì)劃與實(shí)施中的評(píng)估,主要內(nèi)容,1、注冊(cè)相關(guān)法規(guī)依據(jù)2、充分考慮臨床獲益3、認(rèn)知藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)4、圍繞立題制定的臨床研究計(jì)劃5、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估,1.1、注冊(cè)相關(guān)法規(guī)依據(jù),中藥新藥的研制，應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，注重臨床實(shí)

2、踐基礎(chǔ)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，保證中藥的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均已，保證中藥材的來(lái)源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并應(yīng)關(guān)注對(duì)環(huán)境保護(hù)等因素的影響。涉及瀕危野生動(dòng)植物的應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。 --《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第二條,1.2、充分考慮臨床獲益,以注冊(cè)為目的的新藥研究：要求臨床獲益有充足的研究證據(jù)，并需在藥品說明書中明確告知。 ·各適應(yīng)癥的特點(diǎn)決定臨床獲益各有側(cè)重 ·臨床獲益需為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的共識(shí) ·需關(guān)

3、注醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展所導(dǎo)致的臨床獲益變化,1.2、充分考慮臨床獲益,主治為“病證結(jié)合”類中藥新藥· 主要療效指標(biāo)應(yīng)選擇臨床終點(diǎn)指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)。· 鼓勵(lì)研究中醫(yī)藥臨床治療具有優(yōu)勢(shì)與特色的公認(rèn)的臨床獲益。,1.2、充分考慮臨床獲益,例：惡性腫瘤 臨床終點(diǎn)指標(biāo)： 生存期延長(zhǎng)和/或生活質(zhì)量的改善（同時(shí)瘤灶縮小和/或持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件）。 中醫(yī)藥臨床治療獲益： 在不影響放療、化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

4、治療方法療效前提下，減輕常規(guī)治療方法所致的不良反應(yīng)。（例如：外周神經(jīng)毒性、化療時(shí)消化道反應(yīng)等） 改善惡性腫瘤自身疾病所伴隨的臨床癥狀。（例如：癌性頭痛、癌性發(fā)熱等。）,1.2、充分考慮臨床獲益,主治為“病證結(jié)合”類中藥新藥療效及評(píng)價(jià) 主要療效指標(biāo)如為中醫(yī)證候，則應(yīng)為疾病相關(guān)的中醫(yī)證候，并應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值，中醫(yī)證候的評(píng)價(jià)方法需要具有科學(xué)性。 鼓勵(lì)采用公認(rèn)的最新證候研究成果評(píng)價(jià)中藥新藥的證候療效。,1.

5、2、充分考慮臨床獲益,主治為“病證結(jié)合”類中藥新藥療效及評(píng)價(jià) 注意中醫(yī)證候診斷和療效評(píng)價(jià)的區(qū)別，應(yīng)分別制定診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 如果缺乏具有信度、效度的中醫(yī)證候類評(píng)價(jià)量表，中醫(yī)證候療效可以采用減分率（最好采用消失率/復(fù)常率），按二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較分析。,1.3、認(rèn)知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（一）試驗(yàn)藥物自身成藥性風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)藥物本身的無(wú)效或不安全未必在臨床前的研究階段如實(shí)呈現(xiàn)。臨床既往應(yīng)用多為個(gè)案經(jīng)驗(yàn)。試

6、驗(yàn)藥物所包括藥材的資源問題。試驗(yàn)藥物與已上市藥品比較的特色與優(yōu)勢(shì)、市場(chǎng)需求。,1.3、認(rèn)知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（二）藥物臨床定位常見問題： 適應(yīng)癥寬泛； 適應(yīng)癥確定不符合現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界共識(shí)； 與已上市治療藥物/方法比較優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)不明確。,1.3、認(rèn)知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（三）醫(yī)學(xué)和評(píng)價(jià)領(lǐng)域的發(fā)展臨床適應(yīng)癥領(lǐng)域疾病分類的修訂臨床適應(yīng)癥領(lǐng)域治療指南的更新臨床適應(yīng)癥診斷方法的進(jìn)步 關(guān)注醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展,1.3、認(rèn)

7、知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（四）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性有效性指標(biāo)選擇 應(yīng)明確主要療效指標(biāo)，次要療效指標(biāo)與主要療效指標(biāo)之間體現(xiàn)符合醫(yī)學(xué)邏輯的關(guān)聯(lián)性。安全性指標(biāo)的選擇 安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)應(yīng)與試驗(yàn)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥特點(diǎn)相一致，盡早發(fā)現(xiàn)藥物非預(yù)期的不良反應(yīng)，明確不良反應(yīng)嚴(yán)重程度和發(fā)生率。,1.3、認(rèn)知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（四）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性關(guān)于劑量—效應(yīng)研究 通過劑量—效應(yīng)研究可以建立劑量和療效/不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并證明藥物的

8、療效，劑量—效應(yīng)研究屬于藥物研發(fā)過程中的組成部分。 劑量—效應(yīng)研究是現(xiàn)階段中藥新藥研究的薄弱環(huán)節(jié)。 如中藥復(fù)方制劑新藥來(lái)源于臨床湯方經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)現(xiàn)代制劑后的劑量效應(yīng)關(guān)系不明確。 應(yīng)通過臨床研究建立明確的劑量—效應(yīng)關(guān)系。,1.3、認(rèn)知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（四）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性關(guān)于三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)： 評(píng)估試驗(yàn)藥物的活性與已有陽(yáng)性藥物之間的差距。 檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法是否合理。

9、檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制是否良好。 盡早了解試驗(yàn)藥物的臨床獲益空間。鼓勵(lì)中藥新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)行三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。,1.3、認(rèn)知藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),（四）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性關(guān)于加載試驗(yàn)設(shè)計(jì) 加載設(shè)計(jì)是聯(lián)合治療設(shè)計(jì)的一種方法。缺陷： 由于多種治療方法同時(shí)使用，容易受到混雜的影響。 出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應(yīng)時(shí)，往往無(wú)法確定是哪種藥物或者兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔(dān)兩種藥物未

10、知的混合作用的風(fēng)險(xiǎn)，解釋有時(shí)顯得較為復(fù)雜或困難。中藥新藥試驗(yàn)不建議選擇加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)除非因倫理學(xué)的考慮,1.4、圍繞立題制定研究計(jì)劃,（一）臨床研究計(jì)劃制定目的以注冊(cè)為目的的新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī)模的目的性更強(qiáng)的臨床試驗(yàn)提供重要信息，用以進(jìn)一步判斷試驗(yàn)藥物的臨床價(jià)值和安全性風(fēng)險(xiǎn)。為了更有效地開發(fā)新藥，在開發(fā)早期應(yīng)根據(jù)研究藥物的特性并據(jù)此制定適宜的開發(fā)計(jì)劃。

11、從驗(yàn)證性研究向探索性研究的轉(zhuǎn)變,1.4、圍繞立題制定研究計(jì)劃,（二）臨床研究計(jì)劃制定原則 一個(gè)藥物的臨床研究計(jì)劃：通常包括多個(gè)不同試驗(yàn)?zāi)康?、不同階段的臨床試驗(yàn)。預(yù)先明確適當(dāng)?shù)臎Q策點(diǎn)，并且需有靈活性，以便根據(jù)前期研究結(jié)果以及對(duì)藥物活性認(rèn)識(shí)的提高而對(duì)其進(jìn)行修訂。強(qiáng)調(diào)不同臨床試驗(yàn)階段的有序推進(jìn)。不斷的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估。,1.4、圍繞立題制定研究計(jì)劃,（三）各期臨床試驗(yàn)要點(diǎn)新藥臨床研究一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的分期并不是

12、固定研究順序,1.5、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估,（一）風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估重點(diǎn)臨床安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)臨床有效性評(píng)價(jià)重點(diǎn),1.5、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估,（二）風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估原則根據(jù)臨床試驗(yàn)所提供的有效性/安全性數(shù)據(jù)，相對(duì)于安慰劑和/或陽(yáng)性對(duì)照藥物的治療比較，試驗(yàn)藥物對(duì)患者有無(wú)臨床意義，其不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是否可界定和值得承擔(dān)。應(yīng)充分考慮所有的風(fēng)險(xiǎn)和收益，應(yīng)對(duì)來(lái)自臨床的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析，重點(diǎn)考慮在現(xiàn)有治療受益條件下所能接受的最大風(fēng)險(xiǎn)程度。,1

13、.5、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估,（二）風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估原則在藥物的風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中，不能僅僅局限于所研發(fā)藥物的安全性/有效性，還應(yīng)該與現(xiàn)有的治療藥物進(jìn)行必要的比較，綜合進(jìn)行評(píng)估。新開發(fā)的藥物是否能夠在療效上超過現(xiàn)有的治療藥物，或者在安全性方面比現(xiàn)有治療藥物基友更好的安全性，也是藥物能否上市或上市后能否立足的重要評(píng)價(jià)原則之一。,總結(jié),以臨床需求為導(dǎo)向進(jìn)行重要新藥研發(fā)以公認(rèn)的臨床獲益為研發(fā)的立題目的尋找中醫(yī)藥臨床治療優(yōu)勢(shì)的公認(rèn)臨床獲益圍繞立題

14、制定臨床研究計(jì)劃由驗(yàn)證性臨床研究到探索性臨床研究轉(zhuǎn)變臨床研究階段風(fēng)險(xiǎn)/受益的不斷評(píng)估,二、臨床有效性研究的邏輯和證據(jù)要求,主要內(nèi)容,1、藥物臨床研發(fā)的過程2、藥物有效性研究的邏輯3、藥物有效性證據(jù)的要求 療效指標(biāo)的確定、觀測(cè)和評(píng)價(jià) 影響有效性評(píng)價(jià)的其他主要因素,2.1、藥物臨床研發(fā)的過程,1、根據(jù)選題目的和依據(jù)確定藥物臨床適應(yīng)癥和臨床定位；2、臨床試驗(yàn)： Ⅰ期人體耐受性臨床試驗(yàn)+人體藥代動(dòng)力學(xué)

15、試驗(yàn)； Ⅱ期臨床有效性探索試驗(yàn)； Ⅲ期臨床有效性確證性試驗(yàn)。藥物風(fēng)險(xiǎn)與受益的評(píng)估貫穿整個(gè)研究過程,2.2、藥物有效性研究的邏輯,Ⅱ期有效性探索試驗(yàn)結(jié)果不能支持藥物的上市許可；Ⅲ期臨床試驗(yàn)是藥物有效性的確證階段，是有效性確定的主要依據(jù)；但是，如果藥物研究的結(jié)果僅Ⅲ期臨床試驗(yàn)具有陽(yáng)性結(jié)果，其他結(jié)果均為陰性，也不符合藥物有效性研究的邏輯，可能會(huì)影響對(duì)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果可靠性評(píng)價(jià)和注冊(cè)結(jié)果。,2.2、藥物有效性研究的邏輯,Ⅲ

16、期臨床試驗(yàn)：主要療效指標(biāo)和此藥療效指標(biāo)的一致性；不同訪視點(diǎn)療效結(jié)果的一致性；不同中心間療效的一致性；不同數(shù)據(jù)集療效結(jié)果的一致性；對(duì)照組（陽(yáng)性藥物或安慰劑）與以往數(shù)據(jù)一致性影響療效的重要因素基線一致性—是否達(dá)到了隨機(jī)。如果多數(shù)不一致，不符合有效性研究的邏輯,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,科學(xué)合理臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制科學(xué)合理的試驗(yàn)總結(jié)（統(tǒng)計(jì)和醫(yī)學(xué)）科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)和受益評(píng)估 主要證據(jù)要求:療效指標(biāo)的確

17、定、觀測(cè)與評(píng)價(jià)影響有效性證據(jù)的其他主要因素,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,（一）療效指標(biāo)的確定、觀測(cè)和評(píng)價(jià)1、療效指標(biāo)的分類和構(gòu)成2、主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)3、療效的評(píng)價(jià)4、療效的指標(biāo)觀測(cè)5、療效指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)的設(shè)置,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,（二）影響有效性評(píng)價(jià)的其他主要因素1、納入人群的確定2、洗脫期與基線值的取得3、隨機(jī)設(shè)計(jì)與基線可比性4、盲法的要求5、對(duì)照設(shè)計(jì)要求6、合并用藥與合并治療7、確實(shí)數(shù)據(jù)

18、的處理,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標(biāo)的分類和構(gòu)成療效觀測(cè)指標(biāo) 用于評(píng)價(jià)藥物有效性的主要觀察和測(cè)量工具，可以是疾病臨床終點(diǎn)（如腎功能不全終末期）、影響疾病進(jìn)程的重要臨床事件（如心梗、骨折）、也可以是反映受試人群社會(huì)參與能力、生存能力等內(nèi)容的相關(guān)量表（如抑郁量表），或理化檢查結(jié)果等（如LDL-C）。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標(biāo)的分類和構(gòu)成療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 以療效觀測(cè)指標(biāo)為基礎(chǔ)確定藥物效應(yīng)大小比較與評(píng)價(jià)的方

19、法和標(biāo)準(zhǔn)，也稱為派生指標(biāo)，過去習(xí)慣稱為“療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)選擇原則 1與試驗(yàn)擬定的適應(yīng)癥、臨床定位（臨床試驗(yàn)?zāi)康模┫嘁恢拢?2不宜太多，通常只有一個(gè)； 3如果有一個(gè)以上的主要療效指標(biāo)，主要療效指標(biāo)之間的相關(guān)性應(yīng)較低； 4具有較好的效度和信度并被廣泛采用、容易理解； 5應(yīng)該符合當(dāng)前國(guó)內(nèi)外相應(yīng)適應(yīng)癥領(lǐng)域的共識(shí)；,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,主要療效指標(biāo)和次要療

20、效指標(biāo)主要療效指標(biāo)選擇原則 6一般不建議使用全局指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)； 全局指標(biāo)通常是把客觀變量和研究者對(duì)病人的狀況或者狀態(tài)的改變情況結(jié)合起來(lái)的順序分類等級(jí)尺度7采用非劣效設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)時(shí)，一般不宜采用反應(yīng)癥狀緩解的主觀觀測(cè)指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo) 與臨床試驗(yàn)主要目的相關(guān)的重要支持性療效指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)，次要療效指標(biāo)可以是多個(gè)。

21、 次要療效指標(biāo)可以為療效確定提供支持，但不能作為療效確證性證據(jù)。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效評(píng)價(jià) 無(wú)論是主要療效指標(biāo)還是次要療效指標(biāo)的確定，除了需要確定療效觀測(cè)指標(biāo)外，更重要的是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，以療效觀測(cè)指標(biāo)為基礎(chǔ)預(yù)先確定藥物療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（派生指標(biāo)，即傳統(tǒng)認(rèn)為的“療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”，現(xiàn)在也屬于主要療效指標(biāo)的內(nèi)容）。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標(biāo)觀察和測(cè)量對(duì)穩(wěn)定性較好的療效指標(biāo)，如重要臨床事件的發(fā)生率等

22、即使看似簡(jiǎn)單（如骨折愈合等）指標(biāo)，也應(yīng)該制定符合國(guó)內(nèi)外共識(shí)的具體觀測(cè)和判斷的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)供研究者觀測(cè)和判斷使用；對(duì)于主觀性較強(qiáng)或容易變異的療效指標(biāo)的觀察和測(cè)量有時(shí)需要在觀測(cè)時(shí)間窗內(nèi)（包括基線）多次測(cè)量，并規(guī)定用于療效評(píng)價(jià)的測(cè)量值的取值要求。應(yīng)該制定其標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)范或指南。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)設(shè)置療效指標(biāo)的訪視點(diǎn)一般包括基線訪視點(diǎn)、中間訪視點(diǎn)、試驗(yàn)結(jié)束訪視點(diǎn)、隨訪期的訪視點(diǎn)等。不同的疾病，不同的研究目的、不

23、同的觀測(cè)指標(biāo)，其訪視點(diǎn)的設(shè)計(jì)要求不同。,三、臨床安全性數(shù)據(jù)的觀察和報(bào)告,主要內(nèi)容,1、暴露的程度2、安全性指標(biāo)的設(shè)置3、安全性觀察與檢測(cè)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4、安全性數(shù)據(jù)的報(bào)告和分析5、識(shí)別和評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)因素,3.1、暴露的程度,暴露的劑量 中藥有效成分和有效部位制劑需進(jìn)行劑量—效應(yīng)關(guān)系研究；中藥復(fù)方制劑一般也應(yīng)進(jìn)行劑量—效應(yīng)研究。暴露的時(shí)間 原則：盡量與臨床實(shí)際使用時(shí)間一致/接近。暴露的樣本量 Ⅰ期：

24、20例；Ⅱ期：100例；Ⅲ期：300例；Ⅳ期：2000例。,3.2、安全性指標(biāo)的設(shè)置,必須觀察的安全性指標(biāo)1、所有發(fā)生的不良事件（包括癥狀、體征等）2、一般體格檢查、重要體征檢查3、實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查 心臟功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：心電圖 肝功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：ALT、AST、TBIL、AKP、GGT 腎功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿、Scr、GFR、尿NAG酶,3.2

25、、安全性指標(biāo)的設(shè)置,視情況增加安全性指標(biāo)1、大便常規(guī)和/或潛血2、考慮目標(biāo)適應(yīng)癥及研究人群特點(diǎn) 如妊娠期、哺乳期婦女用藥應(yīng)增加全面的子代安全性考察內(nèi)容。3、考慮處方藥味及相關(guān)成份 如處方中有馬錢子，應(yīng)增加神經(jīng)毒性相關(guān)檢查項(xiàng)目。,3.2、安全性指標(biāo)的設(shè)置,視情況增加安全性指標(biāo)4、由于藥理作用可能導(dǎo)致的安全性影響 如具有峻下逐水作用的藥物需進(jìn)行電解質(zhì)等相關(guān)指標(biāo)的檢查。5、考慮臨床前毒理研究結(jié)果6、考

26、慮既往/前期臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)7、根據(jù)給藥途徑和劑型的特點(diǎn)8、聯(lián)合用藥,3.3、安全性觀察與檢測(cè)的設(shè)計(jì)要點(diǎn),1、安全性觀察檢測(cè)間隔時(shí)間 常規(guī)：長(zhǎng)療程藥物（療程≥6個(gè)月）：≤3個(gè)月；中藥有效成分和有效部位制劑：≤1個(gè)月。 必要時(shí)增加檢測(cè)時(shí)點(diǎn)。2、檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化、一致性 確定每一項(xiàng)安全性變量和實(shí)驗(yàn)室檢查的具體安排。 對(duì)于每一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，均應(yīng)事先明確檢測(cè)方法3、異常值的及時(shí)預(yù)警和應(yīng)付4、不良事

27、件術(shù)語(yǔ)及標(biāo)準(zhǔn)化5、規(guī)范記錄合并用藥/治療,3.4、安全性數(shù)據(jù)的報(bào)告和分析,安全性數(shù)據(jù)集的重要性 任何實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化及生命體征、體格檢查異常都有可能提示藥物潛在毒性或風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)對(duì)所有不良事件（包括臨床癥狀、生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常改變等）進(jìn)行詳細(xì)的描述和報(bào)告。包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。,3.4、安全性數(shù)據(jù)的報(bào)告和分析,每例/次不良事件表述至少應(yīng)包括的內(nèi)容：受試者編號(hào)、中心編號(hào)年齡、性別

28、不良事件表現(xiàn)不良事件發(fā)生時(shí)間不良事件發(fā)生時(shí)間與最近1次給藥之間的間隔時(shí)間嚴(yán)重程度（輕、中、重）危及生命性（危重的或非危重的）不良事件持續(xù)時(shí)間/發(fā)生頻率處理措施（無(wú)，減量，停止治療，其他特殊治療）轉(zhuǎn)歸合并治療情況因果關(guān)系判定（判斷依據(jù)應(yīng)在表中或其他地方說明）,3.4、安全性數(shù)據(jù)的報(bào)告和分析,不良事件與藥物因果關(guān)系的分析原則：開始用藥的時(shí)間與不良事件/不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系；可疑ADR是否符合該藥品已知

29、ADR類型；所懷疑的ADR是否可以用患者的病理情況、合并用藥或其他治療、曾用療法來(lái)解釋；停藥或降低劑量可疑的ADR是否減輕或消失；再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。根據(jù)以上原則將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可疑、無(wú)關(guān)5級(jí),3.4、識(shí)別和評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生規(guī)律進(jìn)行分析，尋找可能影響不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生和/或頻率的各種因素，以識(shí)別和評(píng)估試驗(yàn)藥物安全性的風(fēng)險(xiǎn)因素: 高風(fēng)險(xiǎn)因素