重大藥害事件

1、重大藥害事件,“Any injury resulting from medical interventions related to a drug”,,定義,藥害事件泛指由藥品使用導(dǎo)致的患者生命或身體健康損害的事件，包括藥品不良反應(yīng)以及其他一切非預(yù)期藥物作用導(dǎo)致的意外事件。相對于藥品不良反應(yīng)，藥害事件概念的內(nèi)涵和外延都被擴(kuò)大。國際上將其定義為“any injury resulting from medical interventio

2、ns related to a drug” ，意即藥害既包括非人為過失的不良反應(yīng)，也包括人為過失導(dǎo)致的其他負(fù)面藥物作用。,,,,,藥害案例,反應(yīng)停事件,Thalidomide Tragedy,,反應(yīng)停簡介,反應(yīng)停（Thalidomide）其他名稱：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亞胺 太咪呱啶酮主要成分：α-苯酞茂二酰亞胺性狀：片劑分子式：C13H10N2O4功能主治：為一種鎮(zhèn)靜劑(sedative)，對于各型麻風(fēng)反應(yīng)如發(fā)熱、結(jié)節(jié)

3、紅斑、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等，有一定療效，對結(jié)核樣型的麻風(fēng)反應(yīng)療效稍差。對麻風(fēng)本病無治療作用，可與抗麻風(fēng)藥同用以減少反應(yīng)不良反應(yīng)：本品有強(qiáng)烈致畸作用(Teratogenic effect)，妊娠婦女禁忌(Contraindication for pregnant women)。非麻風(fēng)病病人不應(yīng)使用此藥。不良反應(yīng)有口干、頭昏、倦怠、惡心、腹痛、面部浮腫等。,,反應(yīng)停事件,上世紀(jì)60年代前后，歐美至少15個國家的醫(yī)生都在使用這種藥治

4、療婦女妊娠反應(yīng)(Pregnancy reaction)，它成了“孕婦的理想選擇” 。,許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形（phocomelia）”。1961年，這種癥狀終于被證實(shí)是孕婦服用“反應(yīng)停”所導(dǎo)致的。于是，該藥被禁用，然而，受其影響的嬰兒已多達(dá)1.2萬名。,經(jīng)過媒體的進(jìn)一步披露，這起丑聞的產(chǎn)生是因?yàn)樵凇胺磻?yīng)?！背鍪壑?，有關(guān)機(jī)構(gòu)并未仔細(xì)檢驗(yàn)其可能產(chǎn)生的副作用。記者的發(fā)現(xiàn)震驚了世界，引起了公眾的極大憤怒，并最

5、終迫使沙立度胺（ Thalidomide ）的銷售者支付了賠償。,“反應(yīng)?！北淮罅可a(chǎn)、銷售，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過“反應(yīng)?！?，其每月銷量達(dá)到了1噸的水平。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到“反應(yīng)?！?。,,,,20世紀(jì)最嚴(yán)重的藥害慘案,,,致病原因,致畸原因是沙利度胺左旋體易發(fā)生酶促反應(yīng)水解產(chǎn)生苯二甲酰谷氨酸，其會滲入胎盤干擾胎兒葉酸生成而致畸，而右旋體不會。,左旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風(fēng)病，骨瘤，止孕吐，致畸

6、右旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風(fēng)病，骨瘤，止孕吐，不致畸,The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatic hydrolysis to produce benzodiacylglutamic acid, which can infiltrate into the placenta and interfere with folic ac

7、id production, while lextrotatory do not.,,美國女英雄—Frances Kelsey,1960年9月，負(fù)責(zé)受理反應(yīng)停上市申請的美國FDA官員Frances Kelsey懷疑該藥對孕婦有不良反應(yīng)而影響胎兒的發(fā)育。盡管當(dāng)時制藥公司答復(fù)他們已經(jīng)研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)問題，但是Frances Kelsey堅(jiān)持要更多的研究數(shù)據(jù)加以證明，婦女權(quán)益組織也紛紛向她施壓，認(rèn)為她不應(yīng)該阻擋這一

8、救女性妊娠反應(yīng)于水火的良藥上市。直至事件發(fā)生，美國因此而避免了短肢畸形嬰兒的大量出生。為此， Frances Kelsey榮獲了肯尼迪總統(tǒng)頒發(fā)的獎?wù)隆?,反思與教訓(xùn),科學(xué)的落后（ Scientific backwardness ）：在當(dāng)時，一方面，科學(xué)界尚不知手性化合物之間會存在巨大差異；另一方面，即使知道它們的差異，由于檢測手段的落后，也無法分辨哪個是左手化合物，哪個是右手化合物。,審批制度不完善（ The examinati

9、on and approval system is imperfect ）：由于生產(chǎn)商急功近利，沒有做任何的人體實(shí)驗(yàn)，僅僅在小鼠身上草草試驗(yàn)，同時，廠商也刻意隱瞞了藥物的一些副作用，便釀成了1.2萬畸形兒的悲劇。,在新藥審批環(huán)節(jié)絕不可馬虎，這也是國家出臺GDP、GMP、GLP等藥品管理法規(guī)的原因。也是當(dāng)今社會對于新藥的研發(fā)審批上市有這么多步驟和條件的原因。,反思,教訓(xùn),藥害案例,關(guān)木通事件,馬兜鈴酸腎病事件,caulis aristol

10、ochiae manshuriensis, CAM,Aristolochic acid nephropathy,事件始末,,,龍膽瀉肝丸是個歷史悠久的古方，原配方的藥味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，這兩類木通均不含馬兜鈴酸。但在20世紀(jì)30年代，東北盛產(chǎn)的關(guān)木通首次進(jìn)入關(guān)內(nèi)，并逐漸占領(lǐng)了市場。到了80年代已被全國廣泛應(yīng)用，于是白木通退出市場，難以尋覓。1990年的《中國藥典》，衛(wèi)生部干脆把龍膽瀉肝丸組方中的

11、其他類木通全部槍斃，關(guān)木通成了“木通族”惟一合法的身份。悲劇進(jìn)一步深化！,白木通（不含馬兜鈴酸）,關(guān)木通,關(guān)木通含有馬兜鈴酸(Aristolochic acid )，對腎臟有較強(qiáng)的毒性，可以損害腎小管功能，導(dǎo)致腎功能衰竭(kidney failure)。中毒癥狀表現(xiàn)為上腹不適，繼而嘔吐、頭痛、胸悶、腹脹隱痛、腹瀉，或面部浮腫、尿頻、尿急，逐漸周身浮腫、神志不清等。中毒主要原因?yàn)檫^量服用和久服。,事件結(jié)果,2003年前，國內(nèi)馬兜鈴酸腎

12、病的患者已經(jīng)大面積存在，但因?yàn)閭€案的分散性，人們沒有把事件系統(tǒng)的聯(lián)系在一起思考。2003年2月，新華社記者朱玉《龍膽瀉肝丸是清火良藥還是“致病”根源？》等系列報(bào)道，頓時震驚了國家藥監(jiān)局和眾多的“龍膽丸”受害者。,北京市2003年受理的馬兜鈴酸腎病索賠案不下7起。2004年2月，長期服用龍膽瀉肝丸致病的吳淑敏等28人，集體起訴擁有335年歷史的老字號——北京同仁堂。但大部分的索賠訴求，最后均以碰壁或者敗訴告終。（同仁堂認(rèn)為自己不該是

13、起訴的主體，因?yàn)椤霸邶埬憺a肝丸事件上為消費(fèi)者盡到了法定的責(zé)任和義務(wù)”，他們生產(chǎn)的龍膽瀉肝丸是嚴(yán)格按照《中國藥典》配方的。）,2003年4月1日，國家藥監(jiān)局印發(fā)《關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知》，決定取消關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，龍膽瀉肝丸等“關(guān)木通制劑”必須憑醫(yī)師處方購買；責(zé)令該類制劑的生產(chǎn)限期用木通科木通替換關(guān)木通。后來的2005年版《中國藥典》已不再收載關(guān)木通、廣防己、青木香三個品種（均含馬兜鈴酸）。,,,,評論與反思,1990版《中國藥典

14、》將古方龍膽瀉肝丸中的木通以關(guān)木通替換，雖然存在歷史沿襲的因素，當(dāng)時衛(wèi)生部領(lǐng)導(dǎo)下的藥典委員會也難辭其咎。更嘆息后來的藥監(jiān)在藥品注冊中過之而無不及。,,,在研究中草藥有效成分及藥理活性的同時，應(yīng)加強(qiáng)對中草藥有毒成分的研究與關(guān)注，確保中草藥的安全使用。,《中國藥典》應(yīng)在科學(xué)論證的基礎(chǔ)上及時修訂，才能起到保障人民用藥的安全、有效的作用。,,中草藥實(shí)施“GDP”是杜絕類似悲劇重演的必要措施，是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化的前提條件,,藥害案例,魚腥草

15、注射劑事件,Houttuynia injection incident,成份：鮮魚腥草性狀：本品為微黃色或幾乎無色的澄明液體。功能主治:清熱，解毒，利濕。用于肺膿瘍，痰熱咳嗽，白帶，尿路感染，癰癤。用法用量:靜脈滴注，一次20～100ml，用5～10％葡萄糖注射液稀釋后應(yīng)用，或遵醫(yī)囑。,魚腥草注射液的發(fā)展,早在上世紀(jì)60年代，我國科技人員即開始魚腥草注射劑的研制，70年代開發(fā)成功并上市使用。,輝煌史,該藥是臨床常用抗菌藥物，

16、在抗病毒、退熱等方面療效可靠、速度快，具有不產(chǎn)生抗藥性、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，被稱作“中藥抗生素(Chinese medicine antibiotic)”。這被視為傳統(tǒng)中藥發(fā)展為現(xiàn)代中藥制劑的成功典范之一。,2003年“非典（Severe acute respiratory syndrome (SARS)）”期間，魚腥草注射液是衛(wèi)生部從上萬種中藥中推薦的8種抗SARS中藥之一。之后又被推薦用于抗擊禽流感。由于是為數(shù)不多療效確切的藥物之一，功

17、勛卓著，曾被譽(yù)稱為“非典功臣”。,魚腥草注射液的發(fā)展,衰退史,2003年8月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在第四期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中通報(bào)了魚腥草注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)；,2006年2月22日，浙江省金華市一4歲女孩，因治療呼吸道感染[RTI(respiratory tract infection)]，在靜脈滴注魚腥草注射液過程中出現(xiàn)抽搐昏迷(Convulsions coma)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，后昏迷達(dá)3個多月，經(jīng)搶救脫離危險。3月9日，

18、金華市全市范圍叫停同一批次的魚腥草注射液。,2006年4月8日，湖北省漢陽市一3歲男孩在靜脈滴注魚腥草注射液過程中出現(xiàn)了過敏性休克(anaphylactic shock)的不良反應(yīng)，導(dǎo)致死亡。5月28日，武漢市衛(wèi)生局緊急發(fā)文，要求有心臟病史、藥物過敏史者和10歲以下患兒，暫停使用魚腥草類注射劑。,2006年6月1日，國家局印發(fā)《關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告》，決定暫停使用和審批魚腥草類的7個注射劑。,真正原因,魚腥草

19、注射液由中藥魚腥草提取制成，和所有的中藥注射液一樣，魚腥草注射液經(jīng)過人工提取時，受技術(shù)限制難以達(dá)到純制劑的要求，植物蛋白無法除盡，容易造成過敏反應(yīng)。并且沒有引起有關(guān)部門的足夠重視，所以才釀成了今天的悲劇。,嚴(yán)重影響,魚腥草緊急叫停后，100余家魚腥草注射劑生產(chǎn)廠家處于停產(chǎn)或半停產(chǎn)狀態(tài)，直接經(jīng)濟(jì)損失20億。大部分以此產(chǎn)品為主的企業(yè)面臨倒閉，至少4萬名員工將失業(yè)、10萬名種植魚腥草的山區(qū)農(nóng)民將失去經(jīng)濟(jì)收入。,累同該事件前后發(fā)生的刺五加、

20、雙黃連、清開靈等中藥注射劑事件，使中藥現(xiàn)代化理論(Modernization theory of traditional Chinese medicine)受到重創(chuàng)，中藥注射劑的公信力受到廣泛質(zhì)疑，部分中藥注射劑被封殺或者限制使用。“廢中”和“挺中”的爭議至今仍未蓋棺定論。,,,評論與反思,魚腥草注射液系列藥品叫停事件給中藥制劑行業(yè)敲響了警鐘，突出反映了我國目前中藥安全性研究較為薄弱，反映了注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然有待完善。,但是中藥制劑前景

21、仍然是不可估量的，因此提高產(chǎn)品質(zhì)量及標(biāo)準(zhǔn)才會擁有更加廣闊的市場空間。企業(yè)藥物做的安心，人們用的才會安心。,,,藥害案例,氨基比林與白細(xì)胞減少癥,Aminobilin and leukopenia,【別名】安痛定，復(fù)方氨基比林【外文名】Antondine，Aminophenazoneco【適應(yīng)癥】用于治療發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神 經(jīng)痛、風(fēng)濕痛與痛經(jīng)等?！咀饔谩拷鉄徭?zhèn)痛作用(Antipyretic and anal

22、gesic effects)較強(qiáng)，緩慢而持久，消炎抗風(fēng)濕作用與阿司匹林相似。本品因能引起骨髓抑制以及能形成亞硝胺致癌物質(zhì)，故單用制劑已淘汰。臨床常用的是其復(fù)方制劑(Compound preparations)。,【副作用】：可引起粒細(xì)胞減少，長期服用，可引起中毒,偶有皮疹和皮炎. 患肝病或病毒性肝炎時，有增加肝臟毒性的危險，應(yīng)慎用。另有胃腸道損害，如消化不良、粘膜糜爛、胃及十二指腸潰瘍出血等。,,氨基比林,氨基比林是1893年合成的一種

23、解熱鎮(zhèn)痛藥,1897年開始在歐洲上市,約1909年進(jìn)入美國市場,1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。,臨床檢驗(yàn)結(jié)果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關(guān)系。最終證實(shí)，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。,1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。,,,,,,此藥已使用40年之久！,,氨基比林發(fā)展史,白細(xì)胞：

24、是機(jī)體防御系統(tǒng)的一個重要組成部分。它通過吞噬和產(chǎn)生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物。白細(xì)胞減少癥：是指周圍白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降所引起的一組癥狀。典型表現(xiàn)為頭暈、乏力，肢體酸軟，食欲減退，精神萎靡、低熱。,粒細(xì)胞減少癥：是一種血液學(xué)異常。如未合并感染，則往往無臨床表現(xiàn)。如長期粒細(xì)胞減少，部分患者可主訴乏力、困倦。一旦合并感染，則依感染部位不同，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征。血液中粒細(xì)胞數(shù)降低，常使病人對細(xì)菌和真菌感染的易感性增高。,白

25、細(xì)胞及白細(xì)胞減少癥,粒細(xì)胞減少癥,,白細(xì)胞減少癥,,,1982年，我國衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑、復(fù)方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復(fù)方氨基比林片劑（凡拉蒙）。,但復(fù)方氨基比林咖啡因片、復(fù)方金剛烷胺氨基比林片等我國仍在使用。,,,我國情況,,藥害案例,非那西汀、磺胺酏劑致腎毒性,Phenacetin and Sulfonamide Elixir can cause Nephrotoxicity,,非那西

26、汀,【分類名稱】一級分類：神經(jīng)系統(tǒng)藥物 二級分類：解熱鎮(zhèn)痛藥 三級分類：【藥品英文名】Phenacetin【藥理作用】具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，但無抗炎、抗風(fēng)濕作用?！窘勺C】1.對本品過敏者、孕婦、哺乳者禁用；2.肝、腎功能不全者禁用；3.有溶血性疾病或其他血液疾病病史者禁用；4.老人和兒童慎用。【不良反應(yīng)】本品毒性較大，長期或過量應(yīng)用可發(fā)生溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥，腎乳頭壞死和腎盂轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌。,1878年由Morse

27、發(fā)明，1887年于美國上市，是市場上第一個合成解熱鎮(zhèn)痛藥,1953年發(fā)生的非那西丁致嚴(yán)重腎損害事件引起人們對該藥安全性的警覺,1970年出現(xiàn)的非那西丁致尿道癌事件使其安全性進(jìn)一步受到質(zhì)疑,最終該藥在上市90余年后全面撤市，壽終正寢,,,,,非那西汀事件始末,,磺胺酏劑事件,由以上案例可以發(fā)現(xiàn)，藥物性腎損害（ Drug-induced kidney damage ）是藥害事件里常見且較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官

28、，藥物引起的腎損害日趨增多，主要表現(xiàn)為腎毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)。,那么為什么腎臟易發(fā)生藥源性損害？,又該如何預(yù)防呢？,腎臟易發(fā)生藥源性損害的原因,疾病預(yù)防,提高對本病的警覺：在治療過程中，仔細(xì)觀察提高警覺，早發(fā)現(xiàn)早停藥，早治療。,了解所用藥物特點(diǎn)：臨床醫(yī)生應(yīng)注意加強(qiáng)預(yù)防本病的意識掌握藥物的相關(guān)知識，合理用藥。,個性化的疾病治療：如對高齡有血容量不足或腎臟存在慢性損害等危險因素的病人，減少藥物劑量或延長用藥間隔。,處理措施：藥物性腎損傷的治療

29、時機(jī)及處理措施對預(yù)后有重要影響，一般來講如能及時及正確治療，多數(shù)藥物性腎損害患者可以轉(zhuǎn)危為安，至腎功能可望完全恢復(fù)正常。,藥物相互作用,Drug Interaction,有害的藥物相互作用主要指相互作用使得藥物療效減少和/或不良反應(yīng)增加。例如通過藥物拮抗作用或者不良反應(yīng)的疊加等方式，使得藥物治療效果減弱、不良反應(yīng)增加，損害患者的利益。,典型藥物配伍禁忌,典型藥物配伍禁忌,,案例一,患者：68歲，女性。高血壓經(jīng)過：為了治療高血壓，3

30、年來，一直服用尼非地平（ Nifedipine）和阿替洛爾（Atenolol），血壓控制良好。為了治療腳氣（Beriberi），開始服用異曲康唑（Itraconazole），200mg，一天兩次，每月7日為一療程?？诜?個療程。開始服用異曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫（lower limb edema）而停止服用異曲康唑。停藥后2-3天浮腫消失。,首先，鈣拮抗劑（ Calcium Antagonists ）的降壓是依靠藥物的血管

31、擴(kuò)張作用，如果降壓過度，就會產(chǎn)生下肢浮腫的不良反應(yīng)。而這種不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的幾率就越高。其次，二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝主要與藥物代謝酶P450酶系中的CYP3A4有關(guān)。當(dāng)病人使用伊曲康唑并在體內(nèi)產(chǎn)生一定的血藥濃度后，就會競爭性抑制CYP3A4 ，導(dǎo)致鈣拮抗劑血藥濃度增高，從而產(chǎn)生了不良反應(yīng)。,機(jī)制,使用注意,①異曲康唑的抑制作用從給藥后持續(xù)性存在，所以服藥時間錯開，也不能避免藥物的不良反應(yīng)，應(yīng)盡量避免和這些藥合并用藥

32、。②在必須合并應(yīng)用的場合，應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。,,案例二,患者：81歲，女性。心率不齊，高血壓。經(jīng)過：治療心房早搏（premature beat）服用地高辛（ Digoxin ）（0.25mg/日）5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（ Atenolol ）（25mg/日）。為了治療支氣管炎（ bronchitis ），服用克拉霉素（ Klaricid ）（1次500mg，1日2次），開始給藥第4天，

33、出現(xiàn)嘔氣和錯亂而住院。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度（ PlasmaConcentration ）為1.0ng/ml，在正常值范圍內(nèi)，入院時升高到3.7ng/mL。血清肌苷濃度為0.7mg/dl。心電圖顯示QTc間隔延長（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀2日內(nèi)改善。入院后第3天地高辛的血藥濃度下降到為1.0ng/ml，心電圖也變?yōu)檎！?地高辛是臨床上治療心衰的首選藥物，其安全范圍窄。容易出現(xiàn)嘔吐、心動過緩等中毒癥狀。

34、首先，口服地高辛主要在消化道吸收，部分患者一部分地高辛通過腸道細(xì)菌的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊oNa-K-ATP酶抑制作用的還原體。而由于克拉霉素抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少，通過腸道細(xì)菌作用使地高辛失活這一機(jī)制受到抑制，從而地高辛的吸收增加，血藥濃度增加。其次，克拉霉素因抑制P-糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌，減少了地高辛尿中排泄量，導(dǎo)致血中地高辛濃度上升。,地高辛和克拉霉素等合并用藥時，應(yīng)注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應(yīng)對血中地高辛濃度和心電圖進(jìn)行監(jiān)