郭其森血液egfr檢測(cè)臨床研究進(jìn)展與趨勢(shì)郭其森

1、郭其森教授介紹,山 東 腫 瘤 醫(yī) 院 內(nèi) 科 （兼內(nèi)二病區(qū)）主 任 內(nèi)科教研室 主 任 研究員， 研究生導(dǎo) 師 中 國(guó) 肺 癌 專 業(yè) 委 員 會(huì) 委 員 中 國(guó) 老 年 學(xué)和老年醫(yī)學(xué)會(huì)康復(fù)分會(huì)

2、常 務(wù) 委 員 中 國(guó) 藥 學(xué) 會(huì)抗腫瘤藥物專業(yè)委員會(huì) 委 員 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會(huì) 委 員 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌專 家 委員會(huì) 委 員 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌內(nèi)科學(xué)組專家委員會(huì) 委 員 衛(wèi)生部“特殊藥品管理和臨床應(yīng)

3、用培訓(xùn)” 特 聘 專 家 國(guó) 際 肺 癌 研 究 協(xié) 會(huì)（IASLC） 會(huì) 員 山 東 抗 癌 協(xié) 會(huì) 肺 癌 分 會(huì) 主 任 委 員 山 東 抗 癌 協(xié) 會(huì) 臨 床 協(xié) 作 分 會(huì) 副 主任委員 山 東 抗 癌 協(xié) 會(huì) 中 西 醫(yī)結(jié)合分會(huì) 副 主任委員 山 東 抗

4、癌 協(xié) 會(huì) 常 務(wù) 理 事 山東預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估控制分會(huì) 副 主任委員 《中 國(guó) 肺 癌 雜 志 》 編 委 《 山 東 醫(yī) 藥 》 編 委 《 中 華 腫 瘤 防 治 雜 志 》 編 委

5、 《中 國(guó) 醫(yī) 學(xué) 科 學(xué) 雜 志 》 編 委 《 腫 瘤 醫(yī) 學(xué) 論 壇 》 執(zhí) 行 主 編,2,NSCLC血液EGFR檢測(cè)臨床研究進(jìn)展與未來(lái),山東省腫瘤醫(yī)院 郭其森2016-11-05 濟(jì)南,2/27/2024,血液EGFR檢測(cè)臨床意義血液EGFR檢測(cè)的臨床研究狀況血液EGFR檢測(cè)的發(fā)展趨勢(shì),2015NCCN指南：晚期NSCLC治療路

6、徑,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期NSCLC,明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行分子檢測(cè)；勸告戒煙,鱗癌,腺癌、大細(xì)胞癌、組織分型不明確的NSCLC,EGFR突變檢測(cè)；ALK突變,EGFR突變(+)ALK基因(+),EGFR突變(-)ALK基因(-),EGFR突變未知ALK基因未知,不推薦常規(guī)進(jìn)行EGFR突變與ALK檢測(cè)，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患者,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,進(jìn)入一線治療,

7、PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,明確組織學(xué)類型,明確分子分型,,,,,,,,,,,,,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：肺癌治療模式的改變———基因分型和藥物使用同等重要,檢測(cè)需求已不限于治療前的病理檢測(cè),己逐漸擴(kuò)展到治療期間療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后檢測(cè) (血液、轉(zhuǎn)移灶等), 檢測(cè)將擴(kuò)展到多次、多重檢測(cè)；涉及病理、檢驗(yàn)等多個(gè)科室。,6,正確的靶基因檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化靶向治療的橋梁,,,靶人群,提高有效率延長(zhǎng)生存改善生活質(zhì)量,

8、靶藥物,臨床獲益,敏感高效驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè),一個(gè)有生命力的靶向藥物必須具備明確的靶基因、靶人群及有效的檢測(cè)方法。而準(zhǔn)確的檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)與關(guān)鍵,為了明確驅(qū)動(dòng)基因以指導(dǎo)臨床多部指南均強(qiáng)調(diào)治療前的基因檢測(cè),ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進(jìn)行一線治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測(cè)來(lái)確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療。,ESMO2012指南：進(jìn)行個(gè)體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)

9、行組織學(xué)診斷和分子檢測(cè)在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮重新檢測(cè),NCCN2014指南：對(duì)晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌的治療強(qiáng)調(diào)了治療前必須檢測(cè)EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測(cè)序項(xiàng)目應(yīng)該包含這2個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)”,原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版：對(duì)于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR及ALK 基因突變檢測(cè)，檢測(cè)前應(yīng)有送檢標(biāo)本的質(zhì)控（包括亞型確認(rèn)及樣本量確認(rèn)）,組織靶基因檢測(cè)是目前的金標(biāo)準(zhǔn)

10、但亦存局限！,Heterogeneity in different tumor sites，heterogeneity during treatments,15%臨床樣本無(wú)法取得！,數(shù)量更加龐大的復(fù)發(fā)患者怎么辦？,Crowley, E. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013, 10: 472–484,Low concentration: average 17 ng/ml plasma in adva

11、nced-stage cancersLow proportion: tumor DNA can range between 0.01% and 93%,新型檢測(cè)對(duì)象--外周血分子游離DNA的特點(diǎn),血漿游離DNA（plasma cfDNA）是外周血中一種細(xì)胞外呈游離狀態(tài)的小片段核酸來(lái)源：腫瘤組織，炎癥組織和正常組織。其中來(lái)自于腫瘤細(xì)胞的部分稱為循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）釋放方式：細(xì)胞凋亡，細(xì)胞壞死和胞泌作用,,通過(guò)血液樣本跟

12、蹤腫瘤分子分型，為更精準(zhǔn)快速的治療策略提供了很好的基礎(chǔ)與可能性！,外周血：無(wú)創(chuàng)性實(shí)時(shí)性提供原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移灶的基因突變信息多次檢測(cè)，采集量大,血液檢測(cè)的優(yōu)勢(shì),2/27/2024,血液EGFR檢測(cè)臨床應(yīng)用背景血液EGFR檢測(cè)的臨床研究狀況血液EGFR檢測(cè)的發(fā)展趨勢(shì),2/27/2024,血液檢測(cè)EGFR突變的首項(xiàng)研究報(bào)道,IPASS血液：血液檢測(cè)出EGFR突變的人群使用吉非替尼是明顯獲益的，顯示出與組織檢測(cè)一樣的療效相關(guān)性！

13、,血液EGFR檢測(cè)可很好地預(yù)測(cè)TKI在NSLCLC患者中的療效,2/27/2024,血液/組織對(duì)比EGFR突變狀態(tài)研究數(shù)據(jù),230 pts with tumor samples for EGFR mutation analysis（ by using DHPLC）102 pts received gefitinib (second line),北京腫瘤醫(yī)院的研究:,2/27/2024,,敏感性為82%(63/77), 特異性為9

14、2%(137/153); 血漿、組織檢測(cè)的一致性78%,FAST-act2：血液EGFR突變是生存的有利 預(yù)測(cè)因素,2/27/2024,FAST-ACT2研究： 224份配對(duì)組織和血漿樣本檢測(cè)的一致性,1份FFPET組織切片用作組織測(cè)試2ml血漿用作血液測(cè)試檢測(cè)方法：ARMS real-time PCR,Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract

15、8021.,血漿檢測(cè)的敏感性為77% (69/90)，特異性為96% (129/134)總一致性為88%(198/224),2/27/2024,國(guó)際大型臨床研究之一：IFUM Study 血漿ctDNA可以準(zhǔn)確提供EGFR突變狀態(tài),檢測(cè)方法：ARMS 實(shí)時(shí)熒光 PCR,Douillard, et al. British Journal of Cancer. 2014,652份配對(duì)組織和血漿樣本檢測(cè)的一致性為94.3%（

16、614/652）,ARMS method：--Sensitivity：66-77%--Specificity：96-100%--Concordance: 88-94％,晚期NSCLC患者組織和血液檢測(cè) EGFR基因突變相關(guān)性 山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 王鵬 郭其森本臨床研究對(duì)2014年12月至2015年12月在山東省腫瘤醫(yī)院接受治療的23例晚期非小細(xì)胞肺癌患者（已經(jīng)組織檢測(cè)EG

17、FR基因突變）進(jìn)行血液學(xué)基因檢測(cè)。,研究結(jié)果： 23例晚期NSCLC組織EGFR 突變患者（III期或IV期）樣本中血液ctDNA EGFR檢測(cè)的敏感性結(jié)果為60.87% (14/23)。詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)表3：表3 組織EGFR突變患者樣本中血檢ctDNA EGFR敏感性,2016 ASCO（Abstract 9001）Epidermal growth factor receptor (EGFR) genotypin

18、g of matched urine, plasma and tumor tissue from non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with rociletinib,Rociletinib治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者配對(duì)尿液、血液及腫瘤組織表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的基因型分型,Presented by: Heather A. Wakelee.

19、Abs 9001 ASCO 2016.,研究結(jié)果,血液、組織、尿液可發(fā)現(xiàn)獨(dú)特和重復(fù)的T790M陽(yáng)性亞組患者181例具有配對(duì)的血液、組織和尿液治療前T790M檢測(cè)結(jié)果7例三種標(biāo)本檢測(cè)均顯示T790M陰性或標(biāo)本不足（4%）174例在至少一種標(biāo)本檢測(cè)中顯示為T790M陽(yáng)性（96%）,組織檢測(cè)陽(yáng)性患者總計(jì)：146/181血液檢測(cè)陽(yáng)性患者總計(jì)：145/181尿液檢測(cè)陽(yáng)性患者總計(jì)：144/181104例（57%）三種檢測(cè)方法均為陽(yáng)性,

20、Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究結(jié)果,血液、組織、尿液檢測(cè)T790M陽(yáng)性患者研究者評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的緩解率相似,*研究者評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（RECIST v1.1）,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究結(jié)果,數(shù)據(jù)截止：2015年4月15日*研究者評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的有效率（RECIST v1

21、.1）各劑量組匯總（500, 625和750mg BID）,采用不同標(biāo)本類型確定T790M+患者的緩解持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究總結(jié),Rociletinib所有劑量組匯總研究者評(píng)估的經(jīng)確認(rèn)的ORR為33.9%（95% CI, 29.5-38.5）雖然Rociletinib臨床研發(fā)已經(jīng)中斷，但在T790M檢測(cè)上的經(jīng)驗(yàn)仍可廣泛應(yīng)用

22、T790M血液、組織、尿液檢測(cè)可相互補(bǔ)充，每種標(biāo)本檢測(cè)均可發(fā)現(xiàn)其他標(biāo)本檢測(cè)未檢出的病例與組織檢測(cè)不一致的情況可能由于腫瘤異質(zhì)性和/或活檢標(biāo)本不足無(wú)論由血液、組織、尿液哪種標(biāo)本類型檢測(cè)出的T790M陽(yáng)性患者，接受Rociletinib治療，緩解率相似血液和尿液EGFR檢測(cè)應(yīng)被視為可行的方法，尤其是在腫瘤組織無(wú)法獲得的情況下,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,

23、2/27/2024,血液EGFR檢測(cè)臨床應(yīng)用背景血液EGFR檢測(cè)的臨床研究狀況血液EGFR檢測(cè)的發(fā)展趨勢(shì)和未來(lái),肺癌血液EGFR檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí),非小細(xì)胞肺癌EGFR檢測(cè)流程,2015.12.08,靶向治療不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥,ctDNA研究腫瘤耐藥機(jī)制,Murtaza et al., Nature (2013),29,,T790M突變的出現(xiàn)，與TKI藥物耐藥及后期PFS降低相關(guān)！,獲得性耐藥：T790M，原本沒(méi)有該突變，為后期出現(xiàn)。

24、（Lun-209，DNA測(cè)序）,第三代EGFR-TKI的使命（針對(duì)T790M）,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,cfDNA EGFR的突變分型反映對(duì)治療的應(yīng)答。,Oxnard GR.et al. Clin Cancer Res. 2014,血液EGFR檢測(cè)應(yīng)用于監(jiān)測(cè)療效及耐藥,治療過(guò)程當(dāng)中EGFR突變狀態(tài)的改變影響治療效果，需適時(shí)調(diào)整治療策略。,同一病人不同時(shí)期，突變狀態(tài)不同；

25、絕大多數(shù)耐藥的患者，在PD前數(shù)十天到數(shù)百天就可以檢測(cè)到T790M。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者在不同時(shí)期的EGFR狀態(tài)，有利于治療方案管理。,血液EGFR檢測(cè)在治療方案管理中的作用,Cancer 2014,血液EGFR監(jiān)測(cè)讓臨床看得更遠(yuǎn)！,,,數(shù)字PCR將是很好的望遠(yuǎn)鏡！,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制研究-其它基因,T790M缺失,HER2基因擴(kuò)增,MET擴(kuò)增,BRAF V600E突變,數(shù)據(jù)來(lái)源：G. Oxnard. C. Pawclctz. R. A

26、lden. K. Thress,血液EGFR的臨床應(yīng)用,組織,血液,,組織替代或補(bǔ)充,EGFR-TKIs耐藥機(jī)制,38,14外顯子缺失,T790M，C797S……,,EGFR二次突變，例如T790M突變旁路激活，例如MET基因擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增或突變、ALK基因融合、ROS1基因融合、 AXL基因擴(kuò)增等。下游信號(hào)傳導(dǎo)通路基因突變，例如RAS、RAF、PI3CA、PTEN、NF1等NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC表皮間質(zhì)化（EMT）,已知

27、的一代EGFR -TKI 耐藥機(jī)制,NGS與液體活檢在腫瘤中的應(yīng)用日益廣泛,檢測(cè)腫瘤易感基因，預(yù)知腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)多基因同時(shí)檢測(cè)，提高對(duì)腫瘤早期診斷的靈敏性和特異性,高通量全面的檢測(cè)，個(gè)性化靶向用藥指導(dǎo),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和藥效評(píng)估,及早發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制，及時(shí)改變臨床用藥方案,探尋新的藥物靶點(diǎn)，推動(dòng)藥物的研發(fā),發(fā)現(xiàn)未知的潛在重要突變，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展和耐藥機(jī)制等的研究,39,已知的EGFR-TKI耐藥機(jī)制,40,1. 驅(qū)動(dòng)基因診

28、斷：作為組織檢測(cè)的補(bǔ)充； 數(shù)據(jù)：目前單中心、多中心及meta分析均顯示ctDNA EGFR突變檢測(cè)敏感性為60-70%；特異性為92%-100%實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)：探尋分子耐藥的最佳界值，實(shí)現(xiàn)對(duì)耐藥的應(yīng)對(duì)從治療到預(yù)防的轉(zhuǎn)變 方向：建立外周血?jiǎng)討B(tài)、定量、多基因的檢測(cè)體系實(shí)現(xiàn)對(duì)耐藥的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和預(yù)防性治療3. 輔助診斷：以外周血驅(qū)動(dòng)基因定量檢測(cè)為基礎(chǔ)探索不同的治療策略ctDNA深度分析有助于發(fā)現(xiàn)新的耐藥基因,血液檢測(cè)EG

29、FR的臨床應(yīng)用前景,總 結(jié),EGFR檢測(cè)極大提高了NSCLC的患者靶向治療獲益；臨床研究表明血液EGFR檢測(cè)已經(jīng)具備良好的敏感性和特異性，可以很好的預(yù)測(cè)療效；國(guó)內(nèi)共識(shí)也已達(dá)成，血液EGFR檢測(cè)期待廣泛臨床應(yīng)用；但目前組織EGFR檢測(cè)仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，血液檢測(cè)應(yīng)視為有效的補(bǔ)充；當(dāng)同一病人不同時(shí)期/檢測(cè)方法結(jié)果不一致時(shí)，建議參考近期的結(jié)果給予維持或轉(zhuǎn)換治療，同時(shí)密切隨訪觀察；新的診斷方法在血液檢測(cè)中的應(yīng)用讓臨床可更早制定治療策略基