sle臨床研究進展

1、紅斑狼瘡的臨床研究進展,十分復雜!,How do we find the right way?,紅斑狼瘡lupus erythematosus,紅斑狼瘡——病譜性疾病,SLE,CLE,紅斑狼瘡診斷的臨床研究進展,C1q抗體作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎臟受累的診斷標記物,目前C1q抗體還沒有廣泛應用于SLE的檢測C1q抗體可以對狼瘡活動性進行評估尤其對于兒童SLE，C1q抗體可以作為狼瘡復發(fā)和腎臟受累的診斷標記物,C1q區(qū)分LN和非LN的R

2、OC曲線,C1q區(qū)分活動性LN和非活動性LN的ROC曲線,C1q抗體具有高特異度和靈敏度,Eggleton P, et al. J Clin Cell Immunol. 2014,C1q抗體和SLE活動性的關系,SLEDAI: R = 0.43, p<0.0001,ECLAM: R = 0.24, p<0.0001,Bock M, et al. PLOS ONE. 2015,不論有沒有腎臟受累，C1q抗體在活動性SLE中表達

3、明顯升高,Oelzner P, et al. Clin Rheumatol. 2003,C1q對于狼瘡性腎炎復發(fā)的預測,初始具有C1q抗體的患者狼瘡復發(fā)的概率明顯增加,Fatemi A, et al. Modern Rheumatology. 2015,干擾素基因標記評分（IFN gene signature score）,干擾素和干擾素相關基因在狼瘡中表達明顯升高通過檢測干擾素基因標記（IFN gene signature）可以對

4、紅斑狼瘡患者的病情、器官受累、治療情況進行評估。,利用IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2, IFI6 5個I型干擾素基因標記計算的IFN GS評分，顯示SLE和SSc的全血或皮損均較對照度明顯升高。,SLE (Whole Blood:262 skin:17) SSc (Whole Blood:28 skin:16)HC (Whole Blood:54 skin:30),Wang B, et

5、al. Clin Pharmacol Ther. 2013,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,,遺傳,,表觀遺傳,DNA甲基化組蛋白修飾microRNA,約65%的SLE沒有遺傳背景25%-75%的同卵雙生子只有一個發(fā)病,表觀遺傳與紅斑狼瘡,,SLE患者IFI44L基因啟動子區(qū)甲基化明顯降低,Zhao M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,SLE診斷的DNA甲基化標志物—IFI44L,在亞洲（906例）和歐洲（621例）S

6、LE患者中完成大樣本驗證,IFI44L,Zhao M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情評分系統(tǒng),目前主要的評分系統(tǒng)：PGA: Physician Global AssessmentBILAG: British Isles Lupus Assessment GroupSLAM: Systemic Lupus Activity MeasureSLEDAI: Systemic Lupus Er

7、ythematosus Disease Activity IndexECLAM: European Consensus Lupus Activity Measurement,Luijten K, et al. Autoimmunity Reviews. 2012,系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應者指數(shù)（SLE Responder Index, SRI）,系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應者指數(shù)（SLE Responder Index, SRI）是結合了三種不同的評

8、分系統(tǒng)：SELENA-SLEDAI, PGA, BILAG-2004的系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性評分系統(tǒng)，能夠更敏感的反映患者的治療反應和病情變化疾病低活動度也被賦予了明確的定義，可以更好的為狼瘡患者提供臨床評價和治療管理。,SRI評估內容,Luijten K, et al. Autoimmunity Reviews. 2012,紅斑狼瘡治療的臨床研究進展,皮膚型紅斑狼瘡的治療,基本治療（避光、外用藥、抗瘧藥等）,第一階（氨苯

9、砜、反應停、小量激素等）,第二階（細胞毒性藥物）,第三階（IVIG、生物制劑）,,富馬酸酯（Fumaric acid ester，F(xiàn)AEs）治療皮膚型紅斑狼瘡,1994年FAEs在德國被用于重度銀屑病的治療商品化的富馬酸酯藥物 Fumaderm® FAEs治療皮膚型紅斑狼瘡（CLE）取得明顯的療效,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,富馬酸,FAEs治療CLE可能的機制

10、：,減少CD4+，CD8+ T細胞的數(shù)量抑制NK-κB的激活和遷移抑制細胞因子的分泌，如IL-6，IL-12，IL-23，IFN-γ,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,富馬酸酯治療CLE的臨床試驗----FumaCLE-Trial,By University clinic of Muenster 11例沒有皮膚外器官受累CLE患者(包括SLE和SCLE)的II期臨床試驗24

11、周的治療周期，F(xiàn)umaderm®起始劑量每天1片，逐漸增加到每天6片的最大劑量RCLASI活動性評分顯示皮損明顯改善。,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,治療前,治療6個月后,紅斑狼瘡妊娠的時機和條件,①SLE經正規(guī)治療，病情穩(wěn)定至少半年、最好1年以上；②潑尼松用量每日≤10mg

12、/d；③無SLE引起的腎臟等重要內臟器官和中樞神經系統(tǒng)病變 24h尿蛋白小于0.5 g/d ，肌酐清除率在50～70ml /min 以上，肌酐在97～133mol /L 以下；④妊娠前未使用免疫抑制藥物(如CTX、甲氨蝶呤、雷公藤等)或停用免疫抑制藥物6個月以上；⑤原有APL陽性者，最好APL轉陰3個月以上懷孕，以減少流產的發(fā)生；⑥無糖皮質激素所致的嚴重副作用。,SLE患者妊娠及圍產期激素的應用,緩解期和穩(wěn)定期妊娠

13、妊娠期發(fā)病分娩中分娩后,強的松 10mg/日增加強的松劑量控制病情分娩時甲強龍40mg產后第二天甲強龍40mg，第三天恢復產前劑量，至少10mg/日維持6周,,妊娠和疾病狀態(tài),激素劑量,,,羥氯喹---各型狼瘡的基礎治療藥物,治療紅斑狼瘡已有100余年的歷史保護溶酶體膜、減輕炎癥、防護紫外線的傷害通過減少血栓、降血糖和降血脂從而減少SLE患者動脈粥樣硬化的風險除了抗瘧作用外，還有抗細菌、抗真菌、抗病毒的作用能

14、抑制端粒酶、促進DNA的修復、調控蛋白乙?；种瓢┘毎纳L使骨密度增高，這對絕經后的SLE女性患者尤為有益,羥氯喹與妊娠,氯喹：FDA---C級藥物2004年中國風濕病學界：妊娠期不推薦使用2007年歐洲抗風濕病聯(lián)盟：一致推薦羥氯喹可用于妊娠患者最近的臨床研究表明：妊娠早期服用 HCQ并不增加先天性畸胎發(fā)生率還對子癇前期的保護作用,妊娠期使用羥氯喹等抗瘧藥對于SLE患者發(fā)生子癇前期具有保護作用,197例狼瘡合并妊娠的前

15、瞻性隊列研究（prospective cohort）,Saavedra M, et al. 10th International Congress on Autoimmunity. 2016,小劑量阿司匹林預防紅斑狼瘡病心血管事件,狼瘡患者發(fā)生心血管時間的概率和死亡率明顯高于正常人群大樣本隊列研究證實小劑量阿司匹林對于狼瘡患者心血管時間的發(fā)生有預防作用,全部血管事件,動脈血管事件,靜脈血管事件,Arnaud L, et al. Au

16、toimmun Rev. 2015,心血管時間風險明顯降低,狼瘡性腎炎的治療方案,l/Ⅱ型LN無需免疫抑制劑治療Ⅲ/ lV型LN需GC聯(lián)合免疫抑制劑治療 大劑量激素沖擊3天后潑尼松0.5mg/(kg.d) +MMF2-3g/d 或 CTX靜滴(0.5g/2周或0.5-1g/m2/月共6次。然后，小劑量激素(≤10mg/d)+MMF(1-2g/d)維持治療 上述方案效果不好怎么辦？ 如果首選MMF的6個月后改為CTX

17、, 如果首選CTX的改為MMF,如果還未改善，尿蛋白>3g改用激素+利妥昔單抗或他克莫司,狼瘡性腎炎的治療方案,V型合并Ⅲ/ lV型LN治療同Ⅲ/ lV型無增殖病變V型LN需GC聯(lián)合免疫抑制劑治療,,狼瘡性腎炎的治療方案,V型LN治療效果不好的怎么辦？ 1.試用環(huán)孢菌素A:3-5mg/(kg.d) 2.他克莫司： 0.05 mg/(kg.d)Ⅵ型LN需要腎臟替代治療,他克莫司（tcrolimus）為主的

18、狼瘡性腎炎治療方案,目前的美國ACR和中國的指南都沒有把他克莫司作為一線治療藥物，而作為CTX及MMF無效時的備用方案以他克莫司為主的狼瘡性腎炎治療研究目前主要集中在亞洲人群，非亞裔人群的研究還比較少,近幾年以他克莫司為主的狼瘡性腎炎治療研究,中國9項，日本1項,Hannah, et al. Autoimmunity Reviews. 2016,2012年Meta分析發(fā)現(xiàn)在中國人群中，他克莫司在較少蛋白尿、降低狼瘡活動指數(shù)方面優(yōu)于環(huán)

19、磷酰胺(IVCYC)，而且發(fā)生重癥感染的概明顯下降 2016年Meta分析發(fā)現(xiàn)對于中重度狼瘡性腎炎的誘導緩解，他克莫司(TAC)或者他克莫司聯(lián)合MMF比IVCYC效果更好。他克莫司對于蛋白尿的降低和患者的長期預后有幫助。,Deng J, et al. Tohoku J Exp Med. 2012Hannah, et al. Autoimmunity Reviews. 2016,TAC對非亞裔人群LN的治療也有明顯療效,8名LN(II

20、I-V型)患者（包括白人、西班牙人、越南人和美國黑人）接受TAC治療12月后，LN明顯緩解,尿蛋白/尿肌酐明顯下降,Gordon S, et al. Hawaii J Med Public Health. 2013,生物制劑治療紅斑狼瘡,,,,,Bakshi J. et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015,生物制劑治療SLE的現(xiàn)狀,與RA相比，治療SLE的生物制劑較少，且大多數(shù)還沒有臨床試驗的

21、結果針對B細胞的生物制劑是目前主要的治療藥物針對T細胞，干擾素，細胞因子的生物制劑還沒有用于臨床，目前都處在試驗階段,,Jordan N, et al. Immunotherapy. 2015,治療SLE的新型生物制劑,Rituximab 利妥昔單抗,針對CD20的單克隆抗體2006年被FDA批準用于RA的治療Rituximab會引起B(yǎng)細胞缺乏，在腎臟受累和非腎臟受累狼瘡病人的RCTs中都沒有取得良好結果Rituximab對于

22、難治性狼瘡的誘導緩解效果顯著早期狼瘡性腎炎使用Rituximab治療有望取代糖皮質激素,Reddy V, et al. Arthritis Research & Therapy, 2012Merrill JT, et al. Arthritis and Rheumatism, 2010Rovin BH, et al. Arthritis and Rheumatism, 2010,Belimumab 貝利木單抗,2011年F

23、DA批準Belimumab上市藥物靶點是B淋巴細胞刺激因子（BLyS）通過上市后的療效分析，Belimumab治療SLE的安全性得到證實BLISS-52 (n=865)和BLISS-76 (n=819)大樣本RCTs 證實Belimumab治療SLE具有明顯療效，但是目前針對狼瘡性腎炎的治療還沒有很多研究Belimumab對難治性SLE治療具有明顯的效果,Navarra SV, et al. Lancet, 2011Furie

24、 R, et al. Arthritis and Rheumatism, 2011,Belimumab治療狼瘡性腎臟52周后的緩解率,Dooley MA, et al. Lupus. 2013.,治療52周尿蛋白的變化趨勢,緩解率明顯提高,尿蛋白明顯降低,Sifalimumab,新開發(fā)的用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重組人IFN-α單克隆抗體目前正處在Ⅱ期臨床試驗階段初步結果發(fā)現(xiàn)治療組患者的病情得到明顯改善,Petri M, et al.

25、 Arthritis and Rheumatism, 2013,Sifalimumab治療431例SLE的隨機雙盲試驗,Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,SRI明顯提高,Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,治療前,治療24周后,治療前,治療24周后,Epratuzumab,人源化的CD22單克隆抗體，不會引起B(yǎng)細胞缺乏I/II期臨床試驗(ALLE

26、VIATE, EMBLEM)已經證實其安全性和耐受性，并且能明顯改善SLE患者的疾病活動III期臨床試驗正在進行中(EMBODY trial),Wallace DJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2013Wallace DJ, et al. Ann Rheum Dis. 2013,BILAG評分明顯降低,B細胞絕對數(shù)降低,Wallace DJ, et al. Rheumatology (Oxford)

27、. 2013Wallace DJ, et al. Ann Rheum Dis. 2013,小劑量IL-2治療紅斑狼瘡,IL-2主要由活化的Th1細胞產生。給予小劑量的重組人IL-2治療后，患者病情得到改善，目前大規(guī)模的研究正在進行中。對于難治性SLE，IL-2可以實現(xiàn)病情的快速緩解,Humrich JY, et al. Ann Rheum Dis. 2015,IL-2能夠促進調節(jié)T細胞（Treg）表達CD25，提高Treg的功能，

28、改善SLE體內的免疫失衡,von Spee-Mayer C, et al. Ann Rheum Dis. 2015,Treg明顯升高,IL-2治療后SLEDAI明顯下降,小劑量IL-2治療SLE取得明顯效果,IL-2治療后抗核抗體滴度明顯下降,IL-2治療后皮損明顯減少,Humrich JY, et al. Ann Rheum Dis. 2015,總結,診斷：C1q抗體是診斷兒童SLE和預測狼瘡腎損傷的標記物干擾素基因標記可以評估紅

29、斑狼瘡患者的病情和器官受累IFI44L基因啟動子甲基化水平可以作為SLE的診斷標記物系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應者指數(shù)(SRI)較SLEDAI和BILAG評分更好治療：妊娠期使用羥氯喹等抗瘧藥對于SLE患者發(fā)生子癇前期具有保護作用小劑量阿司匹林預防SLE心血管事件的隊列研究取得良好的效果大樣本隨機對照試驗和Meta分析顯示以他克莫司為主的狼瘡性腎炎治療方案較傳統(tǒng)方法更好富馬酸酯治療皮膚型紅斑狼瘡取得明顯效果 Rituximab,B