項(xiàng)目三藥物分析

1、項(xiàng)目三 藥物的雜質(zhì)檢查,項(xiàng)目三 藥物的雜質(zhì)檢查,,,,,,,,,,,,,,【學(xué)習(xí)目的】,通過(guò)學(xué)習(xí)藥物中雜質(zhì)的來(lái)源和雜質(zhì)分類(lèi)，使學(xué)生充分認(rèn)識(shí)雜質(zhì)檢查在藥物質(zhì)量控制中的重要性，理解藥物純度與化學(xué)試劑純度的本質(zhì)區(qū)別；,通過(guò)對(duì)一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)檢查原理和方法的學(xué)習(xí)，能夠?qū)λ幬镏袃深?lèi)雜質(zhì)檢查的基本原理和方法有較為全面的認(rèn)識(shí)，為今后從事藥物檢驗(yàn)工作奠定扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。,項(xiàng)目三 藥物的雜質(zhì)檢查,,,,,,,,,,,,,,,【知識(shí)要求】,掌握雜質(zhì)

2、限量的概念、限量檢查的常用方法、限量的表示方法及有關(guān)計(jì)算；掌握氯化物、硫酸鹽、鐵鹽等常見(jiàn)一般雜質(zhì)檢查原理和方法；,熟悉特殊雜質(zhì)檢查的種類(lèi)和檢查方法；熟悉藥物純度的概念，藥物引入雜質(zhì)的途徑及分類(lèi)；了解藥物干燥失重、水分、溶液顏色、澄清度、酸堿度等檢查原理和方法；了解藥物中特殊雜質(zhì)的檢查原理和方法。,項(xiàng)目三 藥物的雜質(zhì)檢查,,,,,,,,,,,,,,,【技能要求】,熟練應(yīng)用藥物中一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)的檢查方法；學(xué)會(huì)雜質(zhì)檢查基本操作技術(shù)，能夠

3、正確計(jì)算雜質(zhì)限量；,能夠依據(jù)《中國(guó)藥典》（2010年版）及相關(guān)資料，準(zhǔn)確檢查葡萄糖中的一般雜質(zhì)和異煙肼中游離肼；掌握操作方法及限量計(jì)算；能夠正確填寫(xiě)相關(guān)檢驗(yàn)原始記錄集檢驗(yàn)報(bào)告單。,藥物的質(zhì)量可以從三方面進(jìn)行考查，即真實(shí)性、純度和品質(zhì)優(yōu)良度。真實(shí)性是通過(guò)來(lái)源、性狀和鑒別項(xiàng)目來(lái)考查的；純度是通過(guò)有關(guān)檢查項(xiàng)目來(lái)考查的；品質(zhì)優(yōu)良度是由含量測(cè)定來(lái)衡量的。藥物的純度反應(yīng)了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，主要由藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“檢查”項(xiàng)下的雜質(zhì)檢查來(lái)評(píng)定。所謂藥物的

4、雜質(zhì)，是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。雜質(zhì)的存在不僅影響藥物的質(zhì)量，有的還反映出生產(chǎn)中存在的問(wèn)題。當(dāng)藥物中含有超過(guò)限量的雜質(zhì)時(shí)，藥物的外觀性狀、理化常數(shù)可能會(huì)發(fā)生變動(dòng)，含量也會(huì)明顯偏低或活性下降，所以藥物的雜質(zhì)檢查是表明藥物純度的一個(gè)最重要的方面。對(duì)藥物所含雜質(zhì)進(jìn)行檢查既可保證用藥的安全、有效，同時(shí)也為生產(chǎn)、流通過(guò)程的質(zhì)量保證和企業(yè)管理的考核提供有效依據(jù)。,任務(wù)1 藥物雜質(zhì)和雜質(zhì)限量,任務(wù)

5、1 藥物雜質(zhì)和雜質(zhì)限量,,,,,,任務(wù)1 藥物雜質(zhì)和雜質(zhì)限量,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,一、氯化物檢查法,,,藥物的生產(chǎn)過(guò)程中，氯化物因此極易被引入到藥物中。少量Cl-對(duì)人體雖然無(wú)害，但其量可以反映出藥物的純凈程度及生產(chǎn)過(guò)程中是否正常。,二、,,,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,二、硫酸鹽檢查法,,,硫酸鹽在自然界存在廣泛，在許多藥物的生產(chǎn)中都可能引入。硫酸鹽的檢查意義與氯化物相似，也起到信號(hào)雜質(zhì)的作用。,,,任務(wù)2

6、 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,三、鐵鹽檢查法,,,鐵鹽在酸性環(huán)境與硫氰酸鹽生產(chǎn)可溶性的紅色硫氰酸鐵配位離子，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用同法處理后進(jìn)行比色，用顏色的深淺來(lái)判斷鐵鹽是否超過(guò)限量。,,,,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,四、重金屬檢查法,藥品在生產(chǎn)過(guò)程中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易在體內(nèi)蓄積而引起中毒，故檢查重金屬以鉛為代表，作為限量對(duì)照。（一）第一法（硫 代乙酰胺法）（二）第二法（熾灼-硫代乙酰胺法）（三）第三法（硫化鈉法）,

7、,,,五、砷鹽檢查法,砷鹽為有毒雜質(zhì)，多由藥物生產(chǎn)過(guò)程中使用的無(wú)機(jī)試劑及搪瓷反應(yīng)器引入。各國(guó)藥典所采用的方法大致有以下幾種：古蔡氏法（較為常用）、二乙基二硫代氨基甲酸銀法、白田道夫法、契列法。（一）古蔡氏法（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,,,,六、干燥失重測(cè)定法,干燥失重系指藥物在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥至恒重后所減失的重量，通常以百分率表示。干燥失重檢查法主要控制藥物中的水分以及揮

8、發(fā)性物質(zhì)，如乙醇等。,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,,,,,七、水分測(cè)定法,藥品中的水分包括結(jié)晶水和吸附水。過(guò)多的水分可使藥物的含量降低，甚至可導(dǎo)致藥物的水解、霉變，影響藥物的理化性質(zhì)和療效，所以需要控制藥物中的水分。《中國(guó)藥典》（2010年版）二部附錄采用卡爾-費(fèi)休（Karl Fischer，簡(jiǎn)稱(chēng)費(fèi)休）法和甲苯法測(cè)定藥物中的水分。（一）費(fèi)休氏法（第一法）（二）甲苯法（第二法）,任務(wù)2 藥物

9、一般雜質(zhì)的檢查方法,,,,,,八、熾灼殘?jiān)鼨z查法,熾灼殘?jiān)鼨z查用于控制不含金屬的有機(jī)藥物和揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物中存在的非揮發(fā)行無(wú)機(jī)雜質(zhì)。有機(jī)藥物經(jīng)炭化或無(wú)機(jī)藥物加熱分解后，加硫酸濕潤(rùn)，先低溫再高溫?zé)胱?，使完全灰化，有機(jī)物分解揮發(fā)，殘留的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)（多為金屬氧化物或無(wú)機(jī)鹽類(lèi)）成為硫酸鹽，稱(chēng)為熾灼殘?jiān)Q(chēng)重，根據(jù)計(jì)算結(jié)果判斷是否符合限量規(guī)定。,,,,,,九、易炭化物檢查法,易炭化物是指藥物中夾雜的遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的有機(jī)雜質(zhì)。此類(lèi)

10、雜質(zhì)多數(shù)是結(jié)構(gòu)未知的，采用硫酸呈色的方法可以快速簡(jiǎn)便地控制此類(lèi)雜質(zhì)的限量。,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,十、溶液顏色檢查法,,,溶液顏色檢查法是控制藥物在生產(chǎn)過(guò)程或在貯存過(guò)程產(chǎn)生有色雜質(zhì)限量的方法?！吨袊?guó)藥典》（2010年版）采用目視比色法、分光光度法及色差計(jì)法共三種方法檢查藥物溶液的顏色。（一）目視比色法（二）分光光度法（三）色差計(jì)法,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,,十一、 澄清度檢

11、查法,,,澄清度測(cè)定是檢查藥品溶液中的不溶性雜質(zhì)，一定程度上可反映藥品的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝水平，尤其對(duì)于注射用原料藥，檢查其溶液的澄清度，有較為重要的意義。 利用硫酸肼與烏洛托品（六次甲基四胺）反應(yīng)制備濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液，其反應(yīng)原理是烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。然后將濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液按照規(guī)定稀釋得濁度標(biāo)準(zhǔn)液，再與供試品比較，供試品濁度不得超過(guò)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。,任務(wù)2 藥物一般雜

12、質(zhì)的檢查方法,,十二、酸堿度檢查法,,,酸堿度檢查時(shí)一般以新沸放冷的水為溶劑，不溶于水的藥物可以用中性的乙醇等有機(jī)溶劑溶解，或?qū)⑺幬锱c水混搖，使所含酸堿性雜質(zhì)溶解，濾過(guò)，取濾液檢查。藥物的酸堿度檢查常采用以下三種方法。（一）酸堿滴定法（二）指示劑法（三）pH測(cè)定法,,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,灰分檢查法《中國(guó)藥典》（2010年版）一部中規(guī)定，某些中藥及其制劑需要進(jìn)行灰分檢查?？偦曳质侵钢兴幉幕蚱渲苿┙?jīng)加熱熾灼灰化遺留的無(wú)

13、機(jī)物?？偦曳殖幬锉旧硭瑹o(wú)機(jī)鹽（稱(chēng)為生理灰分）外，還包括泥土、砂石等藥材外表黏附的無(wú)機(jī)雜質(zhì)。因此，測(cè)定灰分的目的主要是控制中藥材中泥土、砂土的量，同時(shí)還可以反映中藥材生理灰分的量。（一）總灰分的測(cè)定方法（二）酸不溶性灰分的測(cè)定方法,,十三、,任務(wù)2 藥物一般雜質(zhì)的檢查方法,農(nóng)藥殘留量檢查法藥用植物在栽培過(guò)程中，為減少蟲(chóng)害，常需噴灑農(nóng)藥，土壤中殘存的農(nóng)藥也可能引入藥材中。多數(shù)農(nóng)藥的殘留期短，但有機(jī)氯類(lèi)如艾氏劑、氯丹、DDT等

14、以及少數(shù)有機(jī)磷農(nóng)藥能長(zhǎng)期殘留，所以需要加以控制。接觸農(nóng)藥不明的樣品，一般可測(cè)定有機(jī)氯量和總有機(jī)磷量。農(nóng)藥殘留的檢測(cè)方法主要是氣相色譜法。《中國(guó)藥典》（2010年版）規(guī)范了農(nóng)藥殘留量的氣相色譜測(cè)定法，包括有機(jī)氯類(lèi)農(nóng)藥殘留量測(cè)定、有機(jī)磷類(lèi)農(nóng)藥殘留量測(cè)定和擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)農(nóng)藥殘留量測(cè)定。（一）有機(jī)氯類(lèi)農(nóng)藥殘留量的測(cè)定（二）有機(jī)磷類(lèi)農(nóng)藥殘留量測(cè)定（三）擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)農(nóng)藥殘留量測(cè)定,,十四、,任務(wù)3 物特殊雜質(zhì)的檢查方法,任務(wù)3 物特殊雜質(zhì)的

15、檢查方法,,,,,,,一、,,利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異(一)臭味及揮發(fā)性的差異(二)顏色的差異(三)溶解行為的差異(四)旋光法差異(五)利用藥物和雜質(zhì)光學(xué)性質(zhì)的差異,,,,,,,,,,二、,,利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異（一）酸堿性的差異（二）氧化還原性的差異（三）雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色,任務(wù)3 物特殊雜質(zhì)的檢查方法,,,,,,三、,,利用藥物和雜質(zhì)在色譜行為上的差異(一)薄層色譜法(二)高效液相

16、色譜法(三)氣相色譜法,任務(wù)3 物特殊雜質(zhì)的檢查方法,,實(shí)訓(xùn)1 葡萄糖中一般雜質(zhì)的檢查,1.了解葡萄糖藥物一般雜質(zhì)限量檢查方法。2.掌握酸度、氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)臋z查原理、方法和計(jì)算。,,,,,,【實(shí)訓(xùn)要求】,氯化物在硝酸性溶液中以硝酸銀作用，生成氯化銀微粒而顯白色渾濁，與一定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液和硝酸銀在同樣的條件下用同法處理生成的氯化銀渾濁程度相比較，測(cè)定供試品中氯化物的限量。 三價(jià)鐵鹽在

17、硝酸酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色可溶性的硫氰酸鐵落絡(luò)離子，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用同法處理后進(jìn)行比色。,,,,,,,【實(shí)訓(xùn)內(nèi)容】,實(shí)訓(xùn)1 葡萄糖中一般雜質(zhì)的檢查,1．在氯化物檢查和硫酸鹽檢查中加入的酸分別是什么酸？各有何目的？2．重金屬檢查的試驗(yàn)條件主要是指什么？有幾種檢查方法？3．熾灼殘?jiān)鼨z查應(yīng)注意哪些問(wèn)題？,,,,,,,【實(shí)訓(xùn)思考題】,實(shí)訓(xùn)1 葡萄糖中一般雜質(zhì)的檢查,【實(shí)訓(xùn)要求】l.能夠掌握薄層色譜法在雜質(zhì)限量檢查中的應(yīng)用和

18、基本操作。2.會(huì)用薄層色譜法(雜質(zhì)對(duì)照品法)正確檢測(cè)異煙肼中的游離肼。,實(shí)訓(xùn)2 異煙肼中游離肼的檢測(cè),【實(shí)訓(xùn)內(nèi)容】 薄層色譜法系將適宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或鋁基片上，成一均勻薄層，將供試品溶液點(diǎn)樣于薄層板上，經(jīng)展開(kāi)、檢視后所得的色譜圖，與適宜的對(duì)照品按同法所得的色譜圖作對(duì)比，用于藥品的鑒別或雜質(zhì)檢查,實(shí)訓(xùn)2 異煙肼中游離肼的檢測(cè),【實(shí)訓(xùn)思考題】1.薄層色譜法用于雜質(zhì)檢查還有哪幾種方法？它們各有什么特點(diǎn)？請(qǐng)