動脈粥樣硬化的形成危害及干預措施

1、,,動脈粥樣硬化的形成、危害及干預,哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科尹新華,動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌癥21%,心血管疾病50%,糖尿病3%,瘧疾2%,慢性呼吸道疾病11%,結(jié)核病8%,中國每年有300萬人死于CVD（占總死亡的45%）,,,,,缺血性卒中/TIA,心絞痛心肌梗死

2、心源性猝死,外周動脈疾病,動脈粥樣硬化累及全身，危害巨大,2006年中國慢性病報告,腦血管疾病死亡人數(shù)：1,394,971,冠狀動脈疾病死亡人數(shù)：514,749,,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339中國慢性病報告（2006）,數(shù)據(jù)來源：1991-2000 年全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)資料,動脈粥樣硬化：伴隨一生的風險,,Pepine CJ. Am J Cardiol. 19

3、98;82(suppl 10A):23S-27S.,10歲開始,30歲開始,40歲開始,脂質(zhì)沉積為主,平滑肌細胞和膠原,血栓出血,,,,50歲開始,LDL-C,斑塊,CV事件,,,斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件,從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊,,,Libby, P. Nature Medicine 1:17-18, 1995,正常動脈,易損斑塊,穩(wěn)定斑塊,內(nèi)膜,中膜,外膜,纖維帽,脂核,淋巴細胞,巨噬細胞,,,管腔,纖維帽薄脂核大炎癥細胞多

4、平滑肌細胞少,纖維帽厚脂核較小炎癥細胞少細胞外機制多,血管緊張素II 胰島素抵抗？ 氧化應激？ 血壓,,,,,,斑塊“穩(wěn)定化”的途徑,,全面深入認識心血管危險因素和血管疾病,吸煙,糖尿病,高血壓,血脂異常,,,,,,氧化應激 炎癥 內(nèi)皮功能失調(diào),,,,心血管疾病,Mason RP and Jacob RF,血脂與動脈粥樣硬化,早在19世紀，Nicolai Anitschkow對動脈粥樣硬化進行了深入探

5、索,確定了參與動脈粥樣硬化的幾種細胞類型平滑肌細胞巨噬細胞淋巴細胞提出“無膽固醇無動脈粥樣硬化”,Anitschkow NN, Chatalov S (1913). "Über experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung für die Entstehung einiger pathologischer Prozesse".

6、Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9.  Anitschkow NN (1913). "Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose". Beitr Pathol Anat 56: 379-404.,Nicolai Anitschkow(188

7、5 – 1964),血脂異常引起動脈粥樣硬化的機制,高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實動物實驗；人體動脈粥樣斑塊的組織病理學研究；臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測;遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心??；流行病學研究中的發(fā)現(xiàn)；大規(guī)模臨床降脂治療試驗的結(jié)果。,血脂異常引起動脈粥樣硬化的機制LDL-C是冠心病的首要危險因素，是動脈粥樣硬化的病

8、因干預膽固醇是抗動脈粥樣硬化不可缺少的措施,,,CRP=C反應蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C：動脈粥樣硬化的啟動因子,動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進展性疾病,LDL-C進入內(nèi)皮下,影響內(nèi)皮功能的因素：高血壓；吸煙；高血糖……,危險因素越多，內(nèi)皮功

9、能損傷越重，LDL-C越易進入內(nèi)皮下,LDL-C,內(nèi)皮,氧化應激,,,斑塊不穩(wěn)定,泡沫細胞形成單核細胞遷移內(nèi)皮粘附化學趨化因子自由基生成,,Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004,,,,,,氧化的LDL,正常LDL,LDL氧化導致斑塊不穩(wěn)定,LDL致動脈粥樣硬化HDL抗動脈粥樣硬化,黏附分子,,,,,,,,,內(nèi)膜,血管腔,內(nèi)皮細胞,,,,,,,LDL,LDL,,,

10、,MCP-1,巨噬細胞,,,細胞因子,,,,泡沫細胞,,,,,被修飾的 LDL,,,,HDL抑制LDL的氧化,,,,HDL抑制黏附因子的表達,,,,HDL 促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,單核細胞,HDL主要通過影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運發(fā)揮作用,Benjamin J.Ansell Am J Cardiol. 2007;100[suppl]:3N-9N,與HDL“好”“壞”之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學改變,血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆粒 ↓

11、apoA-1、apoA-2 ↓對氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶,“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同,“好” HDL：正常的、抗炎癥HDL-C對膽固醇逆轉(zhuǎn)運有作用控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL-C進行膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,“壞” HDL：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉(zhuǎn)運能力減弱

12、apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化作用促進MCP-1和粘附分子生成,在下列因素作用下，HDL也會變“壞”,Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:2758–2767Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:2283–2288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003;

13、 108:2751–2756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2541–2549.,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,冠脈粥樣硬化 DM 血液透析 高飽和脂肪酸飲食 感染 類風濕 手術(shù) SLE ……,,Torcetrapib的研究對現(xiàn)實的意義,低HDL-C可能是CHD的預測因子，但HDL-C

14、升高不一定能降低CHD的危險性發(fā)展以HDL為目標的治療方法時，應更多關(guān)注HDL的功能，而不單純是HDL-C水平 HDL的“質(zhì)”比HDL的“量”更重要,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,他汀的作用途徑,,他汀,,,,,降低LDL-C,Reduction inchylomicron and VLDL remnants,IDL, LDL-C,Restore end

15、othelial functionMaintain SMC function Anti-inflammatory effectsDecreased thrombosis,,,,,管腔,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂核,巨噬細胞,,平滑肌細胞,降低乳糜微粒、VLDL殘基、IDL、LDL-C,修復內(nèi)皮功能維持平滑肌細胞功能 抗炎減少血栓形成,,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;9

16、6(suppl 1):24F-33F.,? 血小板活化,? 血凝,? 內(nèi)皮祖細胞數(shù)目,? 膠原的作用,? 金屬基質(zhì)蛋白酶,? AT1 受體,? 血管平滑肌細胞增殖,? 內(nèi)皮素,? 巨噬細胞,? 炎癥,? 免疫調(diào)節(jié),? 內(nèi)皮功能,? 活性氧,? NO 生物活性,,,,,,,,他汀類藥物的多效性,,,他汀類藥物,他汀的多效性,他汀通過下列機制穩(wěn)定斑塊:改變斑塊成分和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化大量臨床證據(jù)

17、證明他汀降低心血管事件與降LDL-C以外的作用有關(guān),,PROVE-IT：更積極地降脂治療和降脂外（多效性）獲益,降脂治療新進展,我國高膽固醇血癥防治現(xiàn)狀,中國血脂異常人群已達到,新近衛(wèi)生部公布的“中國居民健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查”顯示的結(jié)果令人震驚：,1.6 億 ！,中國心血管疾病流行趨勢極為嚴峻未來我國冠心病患病率,摘自 WHO 全球健康報告,用IMPACT Model來分析從1984到1999年北京冠心病死亡變化冠心病死亡增加77%

18、來源于膽固醇水平的升高,死亡增加1822例歸因于危險因素的變化,危險因素的增加 膽固醇 77% 糖尿病 　19% BMI 4% 吸煙 1% 治療改善減少的死亡AMI 治療 41%降壓治療 24%二級預防 11%心衰 10%心絞痛應用阿司匹林治療 10%心絞痛:CABG &a

19、mp; PTCA 2%,2000,1984,治療改善減少了642例死亡,,,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,,,中國人群血膽固醇水平的知曉率 (35-74 歲年齡組),,,,,,,,,Circulation J He, DF Gu et al 2004 110:405 - 411,知曉率(TC > 200

20、mg/dl) 知曉率(TC > 240mg/dl),(%),,,,中國高膽固醇人群的治療率和控制率 (35-74 歲年齡組 TC>=240),,,,,,,,,,Circulation J He, DF Gu et al 2004 110:405-411,治療率 控制率 治療率 控制率,(%),,,,,,,男性,女性,膽固醇教育存在的問題