咳嗽咳痰喘息

1、第三十一章 作用于呼吸系統(tǒng)的藥物,中藥藥理教研室 吳斐華,Drugs For Respiratory Disorders,概述,呼吸系統(tǒng)疾病癥狀： 咳嗽、咳痰、喘息、嚴(yán)重者呼吸衰竭 咳、痰、喘三者互為因果 常用藥物： 平喘藥 鎮(zhèn)咳藥

2、 祛痰藥,第一節(jié) 平喘藥Antiasthmatic Drugs,哮喘：氣道炎癥（慢性）和氣道高反應(yīng)性為特征的疾病全球約1.6億患者，半數(shù)在12歲前發(fā)病， 20%有家族史。表現(xiàn)：發(fā)作性 持續(xù)性 喘息,,第一節(jié) 平喘藥Antiasthmatic Drugs,病理：炎細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜下組織水腫，血管通透性增加， 腺體分泌亢進(jìn)，平滑肌增生，上皮脫落，氣道反應(yīng)性亢進(jìn)

3、等。,第一節(jié) 平喘藥,炎細(xì)胞：肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞， 淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 氣道炎癥是引發(fā)哮喘的主要環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致氣道 高反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)因素 治療目標(biāo)：防治慢性氣道炎癥，最終消除哮喘從兩方面入手： 1、應(yīng)用激素及抗炎藥物控制炎癥。 2、抗過(guò)敏平喘，預(yù)防哮喘發(fā)作。平喘藥：抗炎平喘藥，支氣管擴(kuò)張藥， 抗過(guò)敏平喘藥,第一節(jié) 平喘

4、藥,一、抗炎平喘藥(一）糖皮質(zhì)激素 一線藥物 吸入劑型【藥理作用】1、抑制多種參與哮喘發(fā)病的炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能2、抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生 抑制磷脂酶A2 ；抑制iNO合酶和COX-2 ； 抑制TNF-?、IL-1、IL-5等；抑制黏附分子表達(dá).3、抑制氣道高反應(yīng)性4、增強(qiáng)支氣管以及血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性。,第一節(jié) 平喘藥,【臨床應(yīng)用】用于支

5、氣管擴(kuò)張藥不能有效控制病情的慢性哮喘患者1）全身用藥----有限制的2）吸入給藥----吸入型的GCs是目前最常用的抗炎平喘藥3）常用吸入型的GCs： 丙酸氟替卡松（FP）、丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、曲安奈德（TAA）?！静涣挤磻?yīng)】局部副作用（聲音嘶啞，口咽部念珠菌?。┯写碳じ校婚L(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生口腔霉菌感染。,（二）磷酸二酯酶-4（PDE-4)抑制劑 ---羅氟司特,2011年FDA批準(zhǔn)上市治療COPD（慢

6、性阻塞性肺疾病）【藥理作用及機(jī)制】PDE-4：細(xì)胞內(nèi)特異性cAMP的水解酶 分布：炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞），氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。PDE-4抑制劑：增加細(xì)胞內(nèi)cAMP1、抑制炎癥細(xì)胞聚集和活化2、擴(kuò)張氣道平滑肌3、緩解氣道重塑：抑制膠原沉著和平滑肌細(xì)胞增厚等,【臨床應(yīng)用】,治療反復(fù)發(fā)作并加重的成人重癥COPD，常與長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥合用【不良反應(yīng)】常見(jiàn)：腹瀉、體重減輕、惡心、頭痛等少

7、數(shù)出現(xiàn)精神癥狀：失眠、焦慮、抑郁及自殺傾向。,第一節(jié) 平喘藥,二、支氣管擴(kuò)張藥（一）腎上腺素受體激動(dòng)藥?2 R 激動(dòng)藥興奮?2 R→氣道平滑肌松弛，抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)黏液分解，降低血管通透性，減輕氣道黏膜下水腫→ 有利于哮喘治療,第一節(jié) 平喘藥,機(jī)制： ?2 R 激動(dòng)藥與?2 R 結(jié)合 ↓受體構(gòu)型改變

8、 激動(dòng)Gs ↓ 激活腺苷酸環(huán)化酶 ↓ 細(xì)胞內(nèi)cAMP↑ ↓ 激活PKA 細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度↓ 肌球蛋白輕鏈激酶失活 →松弛支氣管平滑肌 鉀通道開(kāi)放,,,第一節(jié) 平喘

9、藥,1、非選擇性腎上腺素受體激動(dòng)藥1）腎上腺素----只適用于哮喘急性發(fā)作2）異丙腎上腺素，可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)3）麻黃堿：緩慢、溫和、持久，可口服，用于輕癥哮喘或 預(yù)防哮喘發(fā)作,第一節(jié) 平喘藥,2、 ?2 R 激動(dòng)藥沙丁胺醇：擴(kuò)張支氣管作用與異丙腎上腺素相近克侖特羅：中效?2 R 激動(dòng)藥 瘦肉精[不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)]1、心臟反應(yīng)：輕，但大劑量仍可誘發(fā)2、肌肉震顫：激動(dòng)骨骼肌慢收縮纖

10、維的?2 R 3、代謝紊亂：糖原分解增加，血乳酸、丙酮酸升高，并產(chǎn)生酮體。,第一節(jié) 平喘藥,（二）茶堿類（theophylline） [藥理作用與作用機(jī)制]1、松弛支氣管平滑肌，對(duì)痙攣狀態(tài)平滑肌尤為明顯2、機(jī)制1）非選擇性抑制磷酸二酯酶，cAMP↑,舒張支氣管平滑肌2）阻斷腺苷受體，明顯抑制腺苷引起的氣道收縮3）增加內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放4）增強(qiáng)膈肌收縮力，有利于慢性阻塞性肺病的治療5）促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，有助于哮喘急性發(fā)作時(shí)

11、的治療6）免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用 低濃度時(shí)抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等功能，減少炎癥介質(zhì)釋放。,第一節(jié) 平喘藥,[臨床應(yīng)用]1、支氣管哮喘-----主要用于慢性哮喘的維持治療2、慢性阻塞性肺病3、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征[不良反應(yīng)]安全范圍窄，不良反應(yīng)較多見(jiàn)，嚴(yán)重時(shí)心律失常等[代表藥物]氨茶堿aminophylline ：各種哮喘及急性心功能不全膽茶堿cholinophylline ：作用同氨

12、茶堿，但維持時(shí)間較長(zhǎng),第一節(jié) 平喘藥,（三）吸入性抗膽堿藥（M膽堿受體拮抗藥）M1 R阻斷藥：抑制副交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞，氣道松弛，但作用較弱M2 R激動(dòng)：負(fù)反饋，抑制Ach釋放M3 R激動(dòng)：氣道平滑肌收縮，促進(jìn)黏液分泌和血管擴(kuò)張。選擇性阻斷M1、M3受體，可產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。阿托品：非選擇性M R阻斷藥，不能用于哮喘的治療,第一節(jié) 平喘藥,異丙托品(異丙托溴胺 )：非選擇性M R阻斷藥，1、屬季銨鹽，口服無(wú)效2、 氣霧

13、給藥3、對(duì)支氣管有較高選擇性，對(duì)心血管影響小4、對(duì)痰液分泌與粘稠度影響小5、伴有迷走功能亢進(jìn)的哮喘及β2興奮藥耐受的病人有效6、與β2興奮藥聯(lián)合使用，擴(kuò)支氣管,第一節(jié) 平喘藥,三、抗過(guò)敏平喘藥抑制過(guò)敏性介質(zhì)的釋放和輕度的抗炎作用特點(diǎn)：平喘作用起效較慢，主要用于預(yù)防哮喘的發(fā)作（一）炎癥細(xì)胞膜穩(wěn)定藥[色甘酸二鈉] disodium cromoglycate1、藥理作用1）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制Ag引起的肺肥大細(xì)胞釋放炎癥介

14、質(zhì)： 促進(jìn)肥大細(xì)胞膜Ca2+通道關(guān)閉→Ca2+內(nèi)流受阻→阻止mast cell脫顆粒。2）抑制氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢功能與氣道神經(jīng)源性炎癥，抑制SO2、緩激肽、冷空氣等引起的支氣管痙攣。 3) 阻斷炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng),第一節(jié) 平喘藥,2、起效慢，預(yù)防速發(fā)型或遲發(fā)型哮喘，輕中度哮喘的一線藥3、口服無(wú)效，噴霧吸入4、預(yù)防性治療 7—10天前用藥,第一節(jié) 平喘藥,（二）H1 R拮抗藥[酮替芬] Ketotifen

15、 噻哌酮1、 H1 R阻斷藥，平喘作用時(shí)間長(zhǎng)2、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)?2 R的“向下調(diào)節(jié)”，加強(qiáng)?2 R激動(dòng)藥的平喘作用3、防治輕、中度哮喘4、可口服 兒童,第一節(jié) 平喘藥,（三）白三烯阻斷藥 扎魯司特（zalilukast）、孟魯司特（montelukast）――阻斷半胱氨酰白三烯受體半胱氨酰白三烯（LTC-4、 LTD-4、 LTE-4的統(tǒng)稱）作用 ：1）粘液分泌↑；2）纖毛運(yùn)動(dòng)↓；3）毛細(xì)血管通透性↑，水腫形成；

16、4）嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)↑，引起炎癥反應(yīng)；5）刺激神經(jīng)纖維末梢釋放緩激肽↑，引起神經(jīng)源性炎癥等。 孟魯司特糖皮質(zhì)激素合用，協(xié)同,第二節(jié) 鎮(zhèn)咳藥(antitussives),咳嗽為 機(jī)體保護(hù)性反射，有助于排出痰液和異物；但劇烈而頻繁的咳嗽，會(huì)影響休息和生活，給病人帶來(lái)痛苦；咳嗽原因：刺激感受器（氣體、感染），緩激肽，支氣管痙攣，鼻充血，食管返流等；咳嗽反射：呼吸道感受器，延腦咳嗽中樞和呼吸??；鎮(zhèn)咳藥：抑制咳嗽反射任何一個(gè)

17、環(huán)節(jié)，均可鎮(zhèn)咳；分為中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥。,第二節(jié) 鎮(zhèn)咳藥,一、中樞性鎮(zhèn)咳藥：直接抑制延髓咳嗽中樞1、成癮性中樞性鎮(zhèn)咳藥----阿片生物堿嗎啡：鎮(zhèn)咳作用最強(qiáng)，依賴性大 治療劇烈咳嗽（支氣管癌或主動(dòng)脈瘤引起的)可待因：鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4，依賴性<嗎啡 ----無(wú)痰劇烈干咳，對(duì)胸膜炎干咳伴胸痛者尤為合適。 （抑制支氣管腺體分泌和纖毛運(yùn)動(dòng)，痰液粘稠度↑，如粘痰過(guò)多，易氣道阻塞及繼發(fā)感染）,

18、第二節(jié) 鎮(zhèn)咳藥,2、非成癮性中樞性鎮(zhèn)咳藥[右美沙芬dextromethorhan ]鎮(zhèn)咳作用與可待因相當(dāng)或略強(qiáng)，但無(wú)鎮(zhèn)痛、成癮、便秘、治療量不抑制呼吸，適用于無(wú)痰干咳。[噴托維林]咳必清pentoxyxerine 1、直接抑制延髓咳嗽中樞，并有輕度阿托品樣作用和局部麻醉作用2、鎮(zhèn)咳為可待因的1/5，但無(wú)依賴性和呼吸抑制。3、急性上呼吸道感染引起的無(wú)痰干咳和百日咳。,第二節(jié) 鎮(zhèn)咳藥,二、外周性鎮(zhèn)咳藥抑制咳嗽反射弧中的感受器、

19、傳入神經(jīng)、傳出神經(jīng)或效應(yīng)器中任一環(huán)節(jié)而發(fā)揮鎮(zhèn)咳。1、局部麻醉作用[鹽酸那可汀]：抑制肺牽張反射引起的咳嗽，兼具興奮呼吸中樞作用----------鎮(zhèn)咳，不宜用于痰多患者。2、緩和性作用[甘草流浸膏] 口服后部分覆蓋在咽部黏膜上，減弱刺激，并促進(jìn)唾液分泌和吞咽----鎮(zhèn)咳。,第三節(jié) 祛痰藥,祛痰藥expectorants ：痰液稀釋藥和痰液溶解藥一、痰液稀釋藥（一）惡心性祛痰藥----氯化銨1、口服后刺激胃黏膜，引起惡

20、心，反射性促進(jìn)支氣管腺體分泌增加，其分泌物是漿液，痰液稀釋，易于咳出。2、空腹服用效果明顯。3、適用于急性呼吸道炎癥痰稠難于咳出者（二）刺激性愈祛痰藥：創(chuàng)木酚甘油醚 刺激支氣管分泌而易于咳出,第三節(jié) 祛痰藥,二、粘痰溶解藥 mucolytic drugs 改變痰中粘性成分，降低痰的粘滯度，使痰液易于咳出的藥物（一）黏痰調(diào)節(jié)藥：使痰液中的酸性粘蛋白纖維斷裂，從而降低痰液粘稠度 如：鹽酸溴己新，對(duì)胃粘膜有刺激作用