醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論2015

1、歡迎2012級(jí)同學(xué),學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳學(xué)教研室2015年3月,01醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論introduction to medical Genetics,吳雨虹,沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳學(xué)教研室,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論,前言醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳病概述醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史及現(xiàn)狀學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的意義,前言人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”,,由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病 傳染性疾?。ㄈ缜萘鞲小ARS） 、外傷

2、等,由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病,并指,Down綜合征,,假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良,由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病,假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良,由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病,多基因遺傳病:哮喘高血壓消化性潰瘍,脊柱裂,一般而言，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳病（genetic disease）以遺傳病作為研究對(duì)象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念,人類遺傳學(xué) （human genetics）,,人

3、類遺傳學(xué)（human genetics） 人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來(lái)研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測(cè)量以及人種的特征，同時(shí)廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動(dòng)，其臨床意義不大。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics） 是用人類遺傳學(xué)的理論和方法來(lái)研究這些“遺傳病”從親代傳至子代

4、的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過(guò)程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。,,臨床遺傳學(xué)（clinical genetics）,遺傳病的診斷——癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室診斷,What is Medical Genetics?,diagnosis,spinal muscular atrophy, SMA,Type I,Type II,Type III,SMA,SMN Gene:(5q11.2-13.3) SMN1:

5、90﹪functionSMN2: 10﹪function,,1 Copies of SMN1 on One Chromosome 5 with a Deletion (Carrier),,1 Copy of SMN1 on Each Chromosome 5 (Not a Carrier),1 Copies of SMN1 on One Chromosome 5 with a Conversion (Carrier),Type I,

6、Type III,Type II,Homozygousdeletion,SMN1 deletion/conversion,SMN1 conversion,,,,,,,SMA--DHPLC,Normal,Patient,Carrier,臨床遺傳學(xué)（clinical genetics） 遺傳病預(yù)防,PKU患者,PKU專用食品,臨床遺傳學(xué)（clinical genetics） 遺傳病治療: 藥物治療 手術(shù)治療 基因

7、治療,遺傳病,一、什么是遺傳?。窟z傳病 Genetic Disease： 是指遺傳物質(zhì)發(fā)生突變所引起的疾病，稱為遺傳病。 特點(diǎn)：遺傳物質(zhì)突變；垂直傳遞；終生性。,二、遺傳病的特點(diǎn) （一）遺傳病的傳播方式 （二）遺傳病的數(shù)量分布 （三）遺傳病的先天性 （四）遺傳病的家族性 （五）遺傳病的傳染性,遺傳病的特點(diǎn) （一）遺傳病的傳播方式 （二）遺傳病的數(shù)量分布

8、 （三）遺傳病的先天性 （四）遺傳病的家族性 （五）遺傳病的傳染性,遺傳病的特點(diǎn) （一）遺傳病的傳播方式 （二）遺傳病的數(shù)量分布 （三）遺傳病的先天性 （四）遺傳病的家族性 （五）遺傳病的傳染性,遺傳病的特點(diǎn) （一）遺傳病的傳播方式 （二）遺傳病的數(shù)量分布 （三）遺傳病的先天性 （四）遺傳病的家族性 （五）遺傳病的傳染性,白化病,遺傳病的特點(diǎn) （一）遺

9、傳病的傳播方式 （二）遺傳病的數(shù)量分布 （三）遺傳病的先天性 （四）遺傳病的家族性 （五）遺傳病的傳染性,遺傳病的特點(diǎn) （一）遺傳病的傳播方式 （二）遺傳病的數(shù)量分布 （三）遺傳病的先天性 （四）遺傳病的家族性 （五）遺傳病的傳染性,人類朊蛋白疾?。╤uman prion diseases）遺傳性、傳染性疾病如瘋牛病、克－雅綜合征等,三、人類遺傳病的分類 （一）單基

10、因病 （二）多基因病 （三）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病 （五）線粒體遺傳病,人類遺傳病的分類 （一）單基因病 （二）多基因病 （三）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病 （五）線粒體遺傳病,單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見(jiàn)，但由于其遺傳性，危害很大,遺傳病,人類遺傳病的分類 （一）單基因病 （二）

11、多基因病 （三）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病 （五）線粒體遺傳病,,多基因病是有一定家族史、但沒(méi)有單基因性狀遺傳中所見(jiàn)到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見(jiàn)?。ǜ哐獕骸?dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。,遺傳病,人類遺傳病的分類 （一）單基因病 （二）多基因病 （三

12、）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病 （五）線粒體遺傳病,染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說(shuō)，這類疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對(duì)個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見(jiàn)的染色體異常為Down綜合征。,遺傳病,人類遺傳病的分類 （一）單基因病 （二）多基因病 （三）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病 （五）線粒體遺傳病,單基因病、多基因病和染色體病

13、的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。,遺傳病,人類遺傳病的分類 （一）單基因病 （二）多基因病 （三）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病

14、 （五）線粒體遺傳病,線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外唯一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史與現(xiàn)狀,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史,走進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史,1865年Mendel 發(fā)表豌豆雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果----1900年總結(jié)成Mendel定律1876 年Flemming 第一次描述染色體19

15、01年Garrod對(duì)尿黑酸尿病研究的基礎(chǔ)上提出遺傳性酶病的概念1908年Hardy 和Weinberg提出Hardy-Weinberg定律1924年Bornstein闡明ABO血型受一對(duì)復(fù)等位基因控制1949年 Pauling研究鐮狀細(xì)胞貧血的分子機(jī)理--------Hbs 從而提出分子病的概念1956 年Ingram正式證實(shí)Hbsβ鏈第六位氨基酸由GAG→GTG,Continued,20世紀(jì)20—40年代，證明了DNA是遺傳物

16、質(zhì)20世紀(jì)50年代以前，由于技術(shù)限制認(rèn)為人體細(xì)胞染色體數(shù)為2n=481952年徐道覺(jué)、蔣有興建立低滲法制片，證實(shí)人體細(xì)胞染色體數(shù)2n=461953年Watson&Crick提出DNA的雙螺旋模型，使人們認(rèn)識(shí)了遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)1959年Lejeune 先天愚型的遺傳機(jī)理為多了一條21號(hào)染色體,Continued,1959年Jacob Klinefelter綜合癥的性染色體組成為XXY1980年Kanyw RFLP 產(chǎn)前

17、診斷1985年Kary mullis PCR 1990年HGP（human genome project）啟動(dòng)2001年人類基因組草圖完成2003年人類基因組測(cè)序工作基本完成,走進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代,人類研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，從而提高自身的生活質(zhì)量。在人類研究自然的漫長(zhǎng)道路上，對(duì)人類本身的了解是最艱難的。人類基因組計(jì)劃可以說(shuō)是解決這一難題的”鑰匙”。 人類基因組計(jì)劃的完成是生物學(xué)研究的重

18、大里程碑。更是從根本上改變了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的角度和著眼點(diǎn)。 將遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合，將人類基因組成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床實(shí)踐中去------走進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代。,歷史回顧,幾乎每過(guò)50年，人類就前進(jìn)一大步，150年來(lái)走了三大步。最早，1865年孟德?tīng)柼岢鲞z傳因子也就是“基因”的概念。大約50年后的1913年，定位第一個(gè)人類基因。1953年發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)； 1956年，第一次數(shù)清人類46條染色體，建立了人類染色體組。,

19、又過(guò)了50年，2003年，完成了人類基因組計(jì)劃。向前看，到2050年，基因組醫(yī)學(xué)將呈現(xiàn)出什么樣的新面貌，相信一定又有一個(gè)飛躍。,人類基因組計(jì)劃就是確定人類的全部基因,使我們能夠解讀人類基因組。然而,我們對(duì)于基因在疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用及其與環(huán)境因素的關(guān)系等問(wèn)題知之甚少。解讀人類基因組可以在基因水平上對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防采取措施，是一種對(duì)人類生命內(nèi)在因素的干預(yù)，因此，這將是醫(yī)學(xué)史上的又一次革命。,該計(jì)劃首先由國(guó)際人類基因組測(cè)序協(xié)作

20、組（IHGSC）組織實(shí)施。隨后Celera公司也要獨(dú)立完成該計(jì)劃。IHGSC是由美國(guó)（54%）、英國(guó)（33%）、日本（7%）、法國(guó)（2.8%）、德國(guó)（2.2%）、中國(guó)（1%）6個(gè)國(guó)家20個(gè)研究所的科學(xué)家組成的開(kāi)放性國(guó)際協(xié)作組織，全球2800余名科學(xué)家參加了IHGSC的工作。我國(guó)科學(xué)家參加了這項(xiàng)計(jì)劃，完成了3p末端的測(cè)序工作，31.4cM，30萬(wàn)bp，占人類基因組的1%。,1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃經(jīng)過(guò)包括中國(guó)在內(nèi)的多國(guó)科學(xué)家的10

21、年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英國(guó)《nature》雜志和2001年2月16日出版的美國(guó)《science》雜志，分別正式公布了人類基因組計(jì)劃和塞萊拉遺傳公司的人類基因組全序列數(shù)據(jù)，人類基因組草圖誕生了。,旨在破譯人類基因組遺傳密碼,人類基因組學(xué)的研究，將破譯DNA序列中蘊(yùn)藏的全部信息，揭示人體生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)，并逐步認(rèn)識(shí)生命的起源、進(jìn)化、遺傳、發(fā)育、衰老以及死亡的本質(zhì)，為人類疾病的預(yù)測(cè)、診斷、預(yù)防和治

22、療提供最為合理和有效的方法和途徑。理論上講人類可活？歲，至少？歲。,由美國(guó)國(guó)立人類基因組研究所（NHGR1）和能源部（DOE）領(lǐng)導(dǎo)的IHGSC宣布，人類基因組測(cè)序工作已圓滿完成，其發(fā)表在2004年10月21日Ｎature（2004， 431：931）上,報(bào)告對(duì)2001年2月發(fā)表的初步分析報(bào)告進(jìn)行了補(bǔ)充。人類基因組計(jì)劃（HGP）自1990年啟動(dòng)至2003年結(jié)束，歷時(shí)共13年。,最新分析報(bào)告:基因組序列共包含28．5億個(gè)核苷酸，它近乎完整

23、，涵蓋了99％以上的常染色質(zhì)基因組序列；準(zhǔn)確率為99．999％，誤差小于1/10萬(wàn)分之一的精確版人類基因組圖譜，也就是說(shuō)誤差率只有1個(gè)bp／10萬(wàn)個(gè)bp，比最初制訂的目標(biāo)精確了10倍。而且還進(jìn)一步糾正了蛋白編碼基因的數(shù)量，僅為2萬(wàn)～2．5萬(wàn)個(gè)，而非原先估計(jì)的3萬(wàn)～3．5萬(wàn)個(gè)。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的重要意義,OMIM statistic of Feb 28 2014http://www.omim.org/Autosomal: 20,906

24、X-Linked: 1,206Y-Linked: 59Mitochondrial:65Total: 22,236,,Continued,由此可見(jiàn)遺傳病已不占少數(shù)，加之環(huán)境污染日益嚴(yán)重，突變率增加，很多新致病基因的產(chǎn)生，所以遺傳病對(duì)人類健康的威脅日益嚴(yán)重目前嚴(yán)重危害人們健康的常見(jiàn)病證明與遺傳因素有關(guān)人群患病率：0.36%患單基因?。?.7%患多基因?。?%患染色體??；人群中有5.37% 的人患某種遺傳病。,Con

25、tinued,控制人口數(shù)量，提高人口質(zhì)量是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)。目前人群中每個(gè)人都帶有5-6個(gè)隱性有害的致病基因?yàn)檫z傳負(fù)荷對(duì)人群的發(fā)展是不利的。所以發(fā)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，提高普及遺傳學(xué)各項(xiàng)技術(shù)，查清病因，早期診斷（產(chǎn)前診斷），對(duì)因治療（基因治療）將為醫(yī)學(xué)界提供一個(gè)有效的治療措施,在過(guò)去幾十年中，遺傳醫(yī)學(xué)的發(fā)展對(duì)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是顯而易見(jiàn)的。因?yàn)橛辛酸t(yī)學(xué)遺傳，大家才逐漸重視遺傳學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)的關(guān)系，關(guān)注遺傳對(duì)健康的影響。雖然近二十年來(lái)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展很

26、快，但其影響力還不足以改變主流醫(yī)學(xué)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)只能使醫(yī)學(xué)進(jìn)步，而基因組醫(yī)學(xué)將可能成為改變主流醫(yī)學(xué)的革命。,癌癥研究 有很大進(jìn)展，直腸癌在美國(guó)有90％治愈率，即五年生存率，而這個(gè)數(shù)字在十年前是60％?，F(xiàn)在美國(guó)多數(shù)癌癥平均5年生存率為50％，癌癥不再是一個(gè)不治之癥。英國(guó)開(kāi)始建立癌基因組。 癌基因組的兩個(gè)目標(biāo)：,1）將所有與癌癥有關(guān)的染色體不規(guī)則斷裂都搜集起來(lái)，用計(jì)算機(jī)分析找出規(guī)律來(lái)。現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究一定要通過(guò)計(jì)算機(jī)從

27、整體上來(lái)研究，而不是傳統(tǒng)地針對(duì)單個(gè)基因單個(gè)蛋白。2）通過(guò)流行病學(xué)研究將與癌癥相關(guān)的所有SNP和基因型找出來(lái)。在癌基因組的基礎(chǔ)上，科學(xué)家預(yù)期癌癥的問(wèn)題可能在十至十五年間基本解決。,基因組醫(yī)學(xué)的未來(lái),在5－10年內(nèi)，常規(guī)的基因診斷將能夠預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)某些常見(jiàn)疾病和遺傳性癌癥的易感風(fēng)險(xiǎn)；在5－10年內(nèi)，對(duì)腫瘤特征的基因診斷將能夠?qū)υS多癌癥作早期診斷；在10－20年內(nèi)，安全的基因治療將成為對(duì)某些遺傳病的有效治療手段；,在10－20年內(nèi)，安全的

28、基因疫苗將成為對(duì)某些癌癥的有效治療手段；在10－20年內(nèi)，針對(duì)特定病原生物基因組的基因疫苗將會(huì)普遍用于預(yù)防；在10－20年內(nèi)，針對(duì)個(gè)體基因型的特異、高效、低毒性的基因藥物將會(huì)廣泛使用；,在50年內(nèi)，人類許多疾病發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)理將會(huì)闡明，并能夠在疾病癥狀出現(xiàn)前或早期在基因水平上得以診斷和治療；在50年內(nèi)，與許多復(fù)雜性疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因變異及其環(huán)境的誘導(dǎo)作用將會(huì)闡明，并能夠通過(guò)改變生活習(xí)慣和改進(jìn)環(huán)境條件來(lái)降低患病風(fēng)險(xiǎn)，使得對(duì)

29、這些疾病的預(yù)防成為可能。到2050年，一個(gè)較全面、完整的以基因組為基礎(chǔ)的醫(yī)療實(shí)踐和衛(wèi)生保健體系將有可能在各個(gè)國(guó)家成為標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范應(yīng)用。,縱觀醫(yī)學(xué)發(fā)展史，近代醫(yī)學(xué)的突破性進(jìn)展幾乎都得益于相關(guān)學(xué)科的革命性研究成果。今天，生物學(xué)大家庭中醫(yī)學(xué)的近鄰——生命科學(xué)在基因組學(xué)方面已經(jīng)獲得重大進(jìn)展，把這凝聚人類智慧的圣水播撒在醫(yī)學(xué)的土地上，必將生發(fā)出絢麗的生命之花。我們已經(jīng)迎來(lái)了生命－醫(yī)學(xué)的新時(shí)代。 二十一世紀(jì)是以人類基因組為基礎(chǔ)的生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)

30、革命。,醫(yī)學(xué)生為什么要學(xué)習(xí) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)？,隨著人類后基因組計(jì)劃的實(shí)施，人們正在揭示生命現(xiàn)象的奧妙，闡明遺傳病的發(fā)病機(jī)制。醫(yī)學(xué)將進(jìn)入分子醫(yī)學(xué)時(shí)代，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)正是為生活、學(xué)習(xí)、工作在分子生物學(xué)世紀(jì)的人們充實(shí)新的知識(shí)，告訴我們研究生命現(xiàn)象的手段、途徑。不掌握這些新的知識(shí)，對(duì)研究生命現(xiàn)象的我們將失去未來(lái)。,遺傳與倫理,１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問(wèn)題。這包括：①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實(shí)施后對(duì)患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施

31、的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遺傳病的癥狀前診斷問(wèn)題。這涉及：①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來(lái)”疾病的困擾；②個(gè)人隱私問(wèn)題。３．基因診斷和基因治療問(wèn)題。這包括：①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問(wèn)題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問(wèn)題；③基因治療措施對(duì)人類基因組的安全控制問(wèn)題等等。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁課程理論性、實(shí)驗(yàn)性、實(shí)習(xí)性課程,對(duì)

32、于有許多東西要記憶的醫(yī)學(xué)生來(lái)說(shuō)，遺傳學(xué)可以成為一種極受歡迎的小憩----一個(gè)真正理性的、邏輯的、令人滿意的學(xué)科，我們生活在一個(gè)遺傳學(xué)發(fā)明的年代，同500年前哥倫布和他當(dāng)代的探險(xiǎn)家和繪圖員一樣令人激動(dòng)。我們對(duì)我們?nèi)朔N遺傳多樣性的興趣逐漸增加，使我們強(qiáng)調(diào)個(gè)體的特性。對(duì)疾病遺傳基礎(chǔ)的深入了解將對(duì)疾病預(yù)防起核心作用，這也是未來(lái)醫(yī)學(xué)的焦點(diǎn)。,復(fù) 習(xí) 題,1、概念： 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) Medical genetics 遺傳病 Gen