心力衰竭課件

1、心力衰竭的臨床用藥,心力衰竭不是一個獨立的疾病，是各種病因心臟病的嚴重階段，其發(fā)病率高，五年存活率與惡性腫瘤相仿，對人民健康危害大。 充血性心力衰竭 ——在靜脈回流正常的情況下，由于原發(fā)的心臟損害引起心輸出量減少和心室充盈壓升高，還導致腎臟和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常反應，臨床上以組織血液灌注不足以及肺循環(huán)和或體循環(huán)淤血為主要特征的一種綜合癥。,心力衰竭的治療的幾個階段：,①上世紀50年代左右，人們對心衰的認識停留在心臟與

2、腎臟病變上，因而治療措施以強心、利尿為主。②70年代前后，國內(nèi)外學者認為心衰患者有心臟功能不全，同時外周循環(huán)功能障礙，治療策略大多以正性肌力藥（強心苷類與非苷類）和血管擴張藥（擴小動脈、小靜脈等）來糾正血流動力學紊亂，經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療的患者在短期內(nèi)血流動力學指標會改善，但長期隨訪觀察，這些病人的長期預后及死亡率未見改善，反而惡化，所以認為心衰病人之血流動力學變化并非為決定其病程的主要因素。,③目前，國內(nèi)外許多學者在以往觀察及近

3、年來臨床藥理學研究、治療研究的基礎上相繼提出心力衰竭的神經(jīng)激素紊亂學說，在治療方案上以阻止神經(jīng)激素的過渡激活與延長生存率為最終目標。,心力衰竭的病理較復雜，由于細胞和分子心臟病學的發(fā)展，研究和認識正在不斷深入，了解心力衰竭的病理生理改變，有助于醫(yī)師采用合理的治療措施。,血流動力學異常 血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活 心室重塑（重構(gòu)）,血流動力學異常,是心衰病人產(chǎn)生臨床“充血”癥狀的病理生理基礎。左室功能障礙引起心輸出量（C

4、O）降低和左室舒張末期壓（LVEDP）增高，前者可使組織器官血液灌注不足，后者可引起肺微血管楔嵌壓（PCWP）的升高當PCWP>2.4Kpa(18mmHg)時，即出現(xiàn)肺循環(huán)瘀血癥；當右心室舒張末期壓和右房壓升高，致中心靜脈壓>1.6Kpa(12mmHg)時，會出現(xiàn)體循環(huán)瘀血。,血流動力學異常,由于心輸出量的減少，激活各種神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)機制，如兒茶酚胺類及腎素分泌增多，血管緊張素Ⅱ增多，使外周循環(huán)阻力增加，外周血液重新分配，

5、腎臟和骨骼肌血流減少，導致終末器官（end organ）異常。,心力衰竭時血液動力學特點是：中心泵功能減退（CO下降，LVEDP升高），外周循環(huán)阻力增加和終末器官異常，以及肺循環(huán)和體循環(huán)瘀血，血流動力學異常是心力衰竭的結(jié)果。,,,,,血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活,許多實驗與臨床研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），腎素一血管緊張素系統(tǒng)（RAS），加壓素等循環(huán)內(nèi)分泌會激活，兒茶酚胺、血管緊張素等會直接損害心肌，使心

6、力衰竭進一步惡化。這時內(nèi)源性心房肽雖有激活，但不足以抵消SNS和RAS的作用。,,,血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活,近年的研究揭示局部組織的自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)在心力衰竭發(fā)展中起重要作用。所謂“自分泌”即局部分泌，作用于自身細胞；“旁分泌”即由局部分泌作用于鄰近組織。 最初，心肌受到損害后，循環(huán)內(nèi)分泌被很快激活（SNS，RAS，加壓素和心房肽），但當損傷恢復，心

7、血管系統(tǒng)取得代償以后，這時進入心肌適應性(adaptive)或代償性(compensative)階段，血循環(huán)內(nèi)分泌恢復正常，或僅有輕度升高，隨著心衰的發(fā)展，進入適應不良(maladaptive)或失代償性(decompensative)階段后，循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活。,在心肌代償?shù)绞Т鷥斶@一階段，許多亞臨床的病理生理過程（包括心血管重塑[重構(gòu)]）正在進行，這中間心臟組織的自分泌和旁分泌則起重要作用。動物實驗中發(fā)現(xiàn)，將冠脈結(jié)扎，造成實驗性心

8、力衰竭的過程中，在心衰的代償期，血液循環(huán)中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性正常，而心室中ACE的活性卻比對照組動物高出2~3倍，并與心室擴大程度正相關(guān)，而血清ACE和非心臟組織的ACE活性和心室大小卻不相關(guān)，因而，現(xiàn)在許多資料認為，心肌和微血管內(nèi)局部自分泌和旁分泌對心衰的產(chǎn)生比循環(huán)內(nèi)分泌更為重要。由于心臟組織的自分泌、旁分泌持續(xù)激活最終會損傷心肌，進入失代償階段，發(fā)生嚴重心力衰竭，而此時循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活，形成惡性循環(huán)。,正常情況下，

9、具有縮血管作用、正性肌力作用的自分泌和旁分泌（如內(nèi)皮素，AⅡ）和具有擴血管作用、負性肌力作用的自分泌和旁分泌（如內(nèi)皮舒張因子、PGI2）在心血管系統(tǒng)內(nèi)是處于平衡狀態(tài)的，事實上，大多數(shù)縮血管劑同時具有正性肌力和促生長作用，而多數(shù)擴血管劑同時具有負性肌力、抑制生長作用，這些具有相反作用的內(nèi)分泌一旦失衡時，如心力衰竭時，RAS，SNS激活，短期作用表現(xiàn)為血管收縮和心肌收縮加強；長期激活則可致心臟結(jié)構(gòu)改變—— 心肌肥厚——心室擴大——

10、心肌衰竭。,心室重塑（重構(gòu)）,開始的心肌損傷，使心肌肥厚，繼以心室腔擴大，這即心室重塑。其涉及心臟所有成分：心肌細胞肥厚，細胞外基質(zhì)一膠原網(wǎng)的量和組成的變化，微血管密度增加。,心室重塑（重構(gòu)）,原發(fā)性心肌損害和心臟負荷過重引起的室壁張力增加，可能是心室重塑的始動機制，而各種促生長因子起了重要作用，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可能是一系列生化反應核心。,心室重塑（重構(gòu)）,研究表明： 心衰出現(xiàn)前 ① 先有AcEmRNA增加，使組織AngⅡ升

11、高，后者通過三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）激活蛋白激酶C，使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化，這些激活的轉(zhuǎn)錄因子蛋白與DNA相互作用，導致新的收縮蛋白、生長因子和生長因子受體合成增加而使心肌肥厚。,心室重塑（重構(gòu)）,② 心臟負荷增加時，肌膜的牽拉機械信號，使膜離子通道上Na+,Ca2+內(nèi)流升高，在內(nèi)流的Ca2+和IP3介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的作用下，蛋白激酶C可以使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化。,心室重塑（重構(gòu)）,③ β受體被激活，使細胞內(nèi)cAMP增加，

12、通過蛋白激酶A，亦可激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化心肌肥厚的過程。 在初始的心肌損傷作用下，膠原酶被激活，使膠原網(wǎng)支架遭到破壞，導致成纖維細胞合成新的膠原以加強支架。,心室重塑（重構(gòu)）,另有研究發(fā)現(xiàn)：心衰時，AngⅡ增多，能增加心臟后負荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生長因子(ECF,FCF)表達增強，又可導致醛固酮升高血容量增加，去甲腎素等遞質(zhì)激素增多，使心臟長期處于壓力與容量超負荷狀態(tài)，心肌纖維過度伸展，拉長

13、，這又會啟動生長因子、原癌基因表達，產(chǎn)生所謂生物性級聯(lián)反應，——心肌肥厚，重構(gòu)（重塑）。,心室重塑（重構(gòu)）,心衰的神經(jīng)激素紊亂學說認為：心衰時，動脈與心肺壓力感受器鈍化，抑制性傳入沖動明顯減弱——中樞興奮——交感神經(jīng)興奮，NA等釋放增加，再加上以上過程——心衰。,心室重塑（重構(gòu)）,心力衰竭的病理生理機制尚未完全闡明，但有些已較為清楚： ①心衰從適應發(fā)展到適應不良——進行性惡化。 ②心臟組織自分泌、旁分泌的激活，心肌能

14、量耗竭使心肌細胞數(shù)目減少，細胞組成發(fā)生改變，到心肌細胞壽命縮短。 ③血流動力學異常僅僅是心力衰竭的結(jié)果，糾正血流動力學異常并不能改變心衰的預后。,心室重塑（重構(gòu)）,神經(jīng)激素紊亂學說認為，心衰時、動脈與心肺壓力感受器鈍化，抑制性傳入沖動明顯減弱，中樞興奮——交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺（NA等）釋放增加，——以上過程——心衰。以上學說將為治療開拓新途徑，治療措施相應有所改變。,鑒于以上新的認識，現(xiàn)代心力衰竭的治療，不應僅僅著眼于改善心

15、臟泵血功能，還應兼顧神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，心肌能量改善，抑制心室重塑等，從器官、細胞、分子三個水平來考慮。,目前治療心力衰竭常用的藥物有：,強心苷正性肌力藥利尿藥血管擴張藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑β受體阻斷劑（正研究中）,,,,,,,強心苷 （cardiac glycosides）,強心苷是一類選擇性增強心肌收縮力的苷類藥物，作為藥物治療已有幾個世紀，用于心臟疾患也近二個世紀，由于其對心力衰竭病理狀態(tài)的特有效應，現(xiàn)在仍是治療充血性心

16、力衰竭最常用的藥物。,[來源],臨床常用的強心苷類藥來自玄參科的毛花洋地黃和紫花洋地黃，常把強心苷簡稱為洋地黃（digitalis），地高辛（digoxin）來自毛花洋地黃，洋地黃毒甙（digitoxin）來自紫花洋地黃；夾竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophanthin K）等，,[結(jié)構(gòu)],各種強心苷基本結(jié)構(gòu)相似，故基本作用相同，由于側(cè)鏈有差異，表現(xiàn)有強弱、快慢和久暫的差異。強心苷由苷元和糖結(jié)合而成，苷元由—甾核和一不飽

17、和的內(nèi)酯環(huán)所構(gòu)成，環(huán)如飽和，作用減弱，環(huán)如斷裂，作用消失，故內(nèi)酯環(huán)是加強心肌收縮性的基本結(jié)構(gòu)，糖分子本身無藥理作用，但糖能增加苷元的水溶性和延長苷元的作用，甾核上羥基等極性基團的個數(shù)會影響強心苷的極性，極性能影響強心苷的體內(nèi)過程。,[藥理作用],1、加強心肌收縮性（正性肌力作用 positive inotropic action ） 強心苷能選擇性地加強心肌的收縮性，無論兩棲類還是人類，在體、離體心臟以及培養(yǎng)的

18、心肌細胞，均可產(chǎn)生正性肌力作用，這表明強心苷對心臟有高度選擇性，且是對心肌細胞的直接作用。,[藥理作用],這一加強心肌收縮性作用有一般興奮心臟的藥物所不具備的三個優(yōu)點： ① 使心肌收縮增強而且敏捷：表現(xiàn)收縮時間縮短，收縮時最高張力提高及心肌最大縮短速率提高，在前后負荷恒定的條件下，心每博作功明顯增加。由于收縮期在心動周期中所占時間縮短，因而相對延長舒張期，有利于心肌本身充分舒張，冠脈灌注，利于外周靜脈回流。,② 相對降低心肌

19、耗氧量，對正常心臟，強心苷可增加收縮力和室壁張力，使耗氧升高，但衰竭心臟，由于心輸出量下降，心室腔內(nèi)殘余血量增多，使心腔擴大，室壁張力升高，耗氧量增加，心苷通過正性肌力作用，使心腔內(nèi)殘血量減少，心室半徑縮小，使室壁肌張力下降，耗氧、耗能下降，加之心率減慢，收縮期縮短使衰竭心肌耗氧量相對減少。,③增加衰竭心臟的輸出量，強心苷對正常人血管可以收縮，使外周阻力升高，不能增加正常心臟的輸出量。但在心衰時，本類藥可使壓力感受器敏感性增加，產(chǎn)生反射

20、性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心輸出量增加。,[藥理作用],⒉減慢竇性頻率（負性頻率作用negative chonotropic action）這一作用主要表現(xiàn)在心功能不全而頻率加快的病員中。由于心衰時主動脈弓、頸動脈竇壓力感受器和心肺壓力感受器的鈍化，減弱了抑制沖動傳入，交感活性持續(xù)增高，迷走活性下降，造成心率增快。強心苷可使上述壓力感受器敏化，使迷走張力升高，交感張力下降，心率減慢，這同樣利于延長舒張期，促進靜脈

21、回流，改善冠狀供血、氧。但心率減慢，并不是強心苷療效的首要原因。其增加迷走神經(jīng)張力，可通過Gi蛋白介導產(chǎn)生抑制生長作用，因而有學者認為心苷不僅有正性肌力作用，還有神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗作用。,[藥理作用],⒉對心臟電生理特性的影響：這方面作用隨強心苷劑量、心肌組織種類、心率等情況不同而有所不同，根據(jù)作用方式，可分為直接作用和間接作用： ① 間接作用：治療量的強心苷能興奮迷走神經(jīng)，減慢竇性節(jié)（頻率）率，延長房室傳導，減慢房室結(jié)的

22、傳導速度等。,⒉對心臟電生理特性的影響： ②直接作用：這一作用的電生理變化與強心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引起的離子變化（細胞內(nèi)）有關(guān)。 a 浦氏纖維自律性增加系細胞內(nèi)失鉀使4相最大舒張電位減少，到閾電位附近所致； b 由于強心苷可引起心肌細胞內(nèi)Ca+2濃度升高，（這與其作用機理有關(guān)），使細胞在完全復極前和完全復極后可能產(chǎn)生或誘發(fā)后除級（after depolarization），如達到閾電位水平

23、，則引起異位節(jié)律。 c 中毒量的強心苷能直接抑制房室結(jié)的Na+-K+-ATP酶，出現(xiàn)房室傳導阻滯。（表20—1）,[藥理作用],⒊利尿作用： 強心苷通過糾正心力衰竭，改善了血液供應，使腎血流量增加，尿量增加，這是間接作用；通過抑制腎小管尤其髓袢升支粗段Na+-K+-ATP ase，抑制Na+重吸收，發(fā)揮排鈉利尿作用，但這一直接作用不強，系對腎臟內(nèi)Na+-K+-ATPase作用弱有關(guān)。,[作用機理],強心苷增強心肌收縮力的作用點在于

24、對心肌Na+-K+-ATPase的抑制，從而影響到心肌的興奮—收縮偶聯(lián)這一過程。在生理學中我們已知心肌的興奮—收縮偶聯(lián)需要通過Ca+2濃度的增加，方可實現(xiàn)信息的轉(zhuǎn)導以及放大。,,[作用機理],Na+-K+-ATPase 存在于體內(nèi)絕大多數(shù)細胞，通過分解—分子ATP，主動轉(zhuǎn)運3個Na+出細胞和泵入2個K+入細胞，以保持細胞膜二側(cè)電化學梯度與膜電位，其基本功能單位由一個催化活性的α亞單位（分子量約110KD）和含有糖蛋白的β亞單位（分子量約

25、35KD）組成，α亞單位大部分位于胞漿內(nèi)，其在細胞外表面一段肽鏈，能與強心苷或內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)相結(jié)合，被稱作（“洋地黃受體”）。,[作用機理],強心苷對Na+-K+-ATPase中α亞單位在心肌細胞膜外側(cè)的位點（洋地黃受體）產(chǎn)生高親和力特異性結(jié)合，使此酶受到抑制，導致細胞內(nèi)Na+濃度升高，細胞外K+增多，Na+-K+交換受阻，通過Na+- Ca+2交換，使細胞內(nèi)過多的Na+外流，同時使細胞外Ca+2內(nèi)流，所謂雙向性Na+-Ca+2交換

26、。當胞內(nèi)Ca+2升高到一定程度，可觸發(fā)細胞內(nèi)鈣庫（鈣貯存部位）肌漿網(wǎng)釋放Ca+2（鈣引起的鈣釋放），通過Ca+2與肌鈣蛋白結(jié)合，導致收縮蛋白很快縮短，心肌收縮力增強。圖20—2,從上述作用機理中可以看出，強心苷在發(fā)揮正性肌力作用時，其產(chǎn)生心律失常的可能性也增加，這也說明為什么強心苷治療劑量與中毒劑量很接近的緣故。,[作用機理],[作用機理],近年研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)組織中存在的Na+-K+-ATPase的α亞單位是屬于高親和力或敏感型，提示神

27、經(jīng)系統(tǒng)有強心苷高親和力結(jié)合部位，國外有學者觀察到，小劑量強心苷給予心衰患者后，先出現(xiàn)交感神經(jīng)脈沖明顯減少，而后出現(xiàn)血流動力學指標改變，這說明植物神經(jīng)系統(tǒng)屬于心臟以外的強心苷原發(fā)作用部位。,[作用機理],另有研究證明，本類藥通過對壓力感受器中過高活性的Na+-K+-ATPase的抑制，使感受器神經(jīng)細胞膜的超極化狀態(tài)去除，恢復壓力感受器的敏感性，將抑制性沖動傳入中樞，反射性降低交感神經(jīng)活性，從而發(fā)揮其對心衰的治療作用。這幾年許多國家臨床研究

28、證實，長期使用小量地高辛，可使心衰患者神經(jīng)激素過度激活受到抑制，使其植物神經(jīng)功能改善。,[作用機理],⒈對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用：這一作用表現(xiàn)為擬迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)，它能敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器，興奮迷走中樞而增強傳出信號，增敏心肌對乙酰膽堿的反應性等，強心苷的迷走效應是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要基礎，強心苷抑制交感神經(jīng)活性的作用，長期以來認為是其改善血流動力學效應而使迷走張力提高所繼發(fā)，但在CHF患者中直接記錄交感神經(jīng)活

29、性（微神經(jīng)圖技術(shù)），卻見給速效強心苷后，在出現(xiàn)血流動力學效應之前，交感神經(jīng)活性已迅速下降，可見強心苷降低交感神經(jīng)活性有直接作用參與。,⒈對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 中毒量強心苷則增強交感神經(jīng)活性，它激活交感神經(jīng)中樞及其沖動傳出，并能興奮外周交感神經(jīng)作用，這些參與中毒所致心律失常的發(fā)病過程。,[作用機理],[作用機理],2．對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響：已發(fā)現(xiàn)地高辛能減輕CHF患者的神經(jīng)內(nèi)分泌異常，如：急性給予用地高辛能降低

30、血漿腎素活性，繼而減少ATⅡ及醛固酮的量，在心房細胞培養(yǎng)中，強心苷能提高心房肽的分泌量，還能降低去甲腎上腺素的血清濃度，可見強心苷有良好的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)效應，能直接抑制的神經(jīng)內(nèi)分泌活性。,[作用機理],3．對竇弓及心內(nèi)壓力感受器的作用：CHF時，壓力感受器的反射敏感性下降，這也是CHF時交感神經(jīng)活性增高，血中NA濃度及RAAS活性增高的重要原因之一。近年發(fā)現(xiàn)，CHF時，竇弓壓力感受器中Na+,K+-ATPase活性明顯升高，結(jié)果是壓力感

31、受器細胞內(nèi)K+增多，細胞呈超極化，阻抑興奮性信息，乃使感受器敏感性下降。,強心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使壓力感受器細胞內(nèi)K+不會增多，避免超級化，從而恢復壓力感受器的正常敏感性，認為，抑制心外Na+,K+-ATPase，糾正竇弓及心內(nèi)壓力感受器的敏感性和反射機制參與了強心苷的治療作用。許多國家臨床研究證實，長期使用小量地高辛，可使心衰患者神經(jīng)激素過度激活受到抑制，使其植物神經(jīng)功能改善。,[作用機理],[藥動學],臨床使用的

32、各種強心苷制劑其口服吸收率、血漿蛋白結(jié)合率、代謝與排泄情況都不相同。其藥動學參數(shù)與極性、脂溶性有關(guān)。 洋地黃毒苷甾核中只有一個羥基，故極性低、脂溶性高，易于吸收，與血漿蛋白結(jié)合率高，主要由肝代謝。毒K含極性基因多，脂溶性低，不易吸收，與血漿蛋白結(jié)合少，主要以原形由腎排泄，而地高辛介于兩者之間，鑒于洋地黃毒苷半衰期過長，毒K口服吸收過少，僅能注射，目前以地高辛口服使用最為廣泛。（參見表20—2）,[藥動學],各種

33、強心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地高辛片劑的生物利用度差異大，不同批號，不同廠家的制劑可相差2~5倍，因而提倡每一心衰患者在一個療程內(nèi)，采用同一廠家，最好同一批號的產(chǎn)品，這可使其血藥濃度穩(wěn)定，療效一致，本類藥物部分經(jīng)膽道排入腸，而形成肝腸循環(huán)，其中洋地黃毒苷最高達26%，作用最長，毒K最少。本類藥物部分與血漿蛋白結(jié)合，部分分布到腎、心、腎上腺、肝等臟器，其中心肌濃度約為血漿67倍。脂溶性高，極性低主要由肝代謝后，再經(jīng)腎臟排泄如洋地

34、黃毒甙，反之主要以原形由腎排，如毒K，應注意肝、腎功能對本類藥物作用的影響。,[臨床應用]目前強心苷在臨床充血性心衰的治療上仍有不可取代的重要作用，屬于基礎性藥物，其應用有二大方面：,1．充血性心力衰竭 臨床上很多原因均可引起充血性心力衰竭，如高血壓，先天性心臟病，心瓣膜病，心肌缺血，各種心肌炎（病毒，風濕性），嚴重貧血，甲亢等；本類藥物由于加強心肌收縮性，使心輸出量增加，從而改善動脈系統(tǒng)缺血癥狀，

35、又由于使心臟排空完全，回心血量增加，解除靜脈系統(tǒng)郁血現(xiàn)象，這從正性肌力作用，改善血流動力學指標來解釋其改善心衰癥狀。根據(jù)心衰的神經(jīng)激素學說，利用小劑量強心甙與糾正神經(jīng)激素的另一類藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，不但有助于糾正神經(jīng)激素紊亂，改善心衰癥狀，而且可提高生存率。,[臨床應用],1．充血性心力衰竭 強心苷對各種原因引起的心力衰竭的療效有差異。①對高血壓、先心、瓣膜病等引起的心衰療效好。②對甲亢、嚴重貧血、維生素B1缺

36、乏所引起的心衰療效較差，因這些病人心肌能量代謝有障礙，而本類藥不可改善能量供應，所以療效差。,[臨床應用],③對肺心病、嚴重心肌損害及有活動性心肌炎者（如風濕活動期），這種情況下，病人心肌缺氧，能量產(chǎn)生障礙，缺氧又可使兒茶酚胺升高，又使細胞內(nèi)缺K+，這些因素極易產(chǎn)生強心苷中毒，所以對這些病人來講療效也差。 ④對心肌外機械因素引起的心力衰竭，嚴重二尖瓣狹窄，縮窄性心包炎等，強心甙療效最差，甚至無效，系左室舒張充血受阻，增加收縮性

37、，心輸出量并不可增加，癥狀難消除。,[臨床應用],⒉某些心律失常 ① 心房纖顫 房顫（af）是指心房各部位發(fā)生許多紊亂而細弱的纖維顫動，每分鐘可達400~600次/分，其主要危害在于心房產(chǎn)生的過多沖動經(jīng)傳導系統(tǒng)到達心室，使心室率過快，影響心泵血、心輸出量過少，引起循環(huán)障礙。使用強心苷后，多數(shù)患者的房顫并不停止，但強心苷可通過興奮迷走神經(jīng)，以及對房室結(jié)的直接抑制作用而增加隱匿性傳導，使過多的心房沖動阻止于房室結(jié)而不傳入心室

38、，隱沒在房室結(jié)中，但卻留下不應期，并阻滯后續(xù)沖動通過，從而心室率下降。,[臨床應用],②  心房撲動 房撲（AF）是指快速而規(guī)則的心房異位節(jié)律，每分鐘250~300次，其頻率雖比房顫慢，但較強，容易傳入心室，故其心室率快，且難以控制，危害性比aF大，強心苷能縮短心房不應期，因而可引起更多折返，使撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆款潉?，再通過上述作用，而發(fā)揮控制心室率作用，當某些患者轉(zhuǎn)為房顫后，再停用強心甙，有可能恢復竇性節(jié)律，因停

39、用心甙就相當于取消縮短不應期因素，即延長心房不應期，使折返停止，aF消失,轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律。,[臨床應用],③陣發(fā)性室上性心動過速 房性、房室交界處陣發(fā)性心動過速，可采用興奮迷走神經(jīng)方法（如壓迫眼球），強心甙通過興奮迷走神經(jīng)，減慢房室傳導來終止其發(fā)作，對室性心動過速禁用。,[不良反應及防治],強心苷毒性反應發(fā)生率高是由于① 本類藥物治療指數(shù)小，安全范圍窄，治療量約等于60%中毒量。② 一些心衰患者心肌已有損害，

40、用了強心苷后很易產(chǎn)生毒性。③ 各個病人對藥物敏感性、藥動學等個體差異大。 低K+，高Ca2+，低Mg2+，缺血、O2，腎功不全等可誘發(fā)或加重中毒。由于中毒癥狀與心功能不全本身癥狀不易鑒別，所以用藥劑量宜個體化，密切觀察，有條件測血濃度等。,[不良反應及防治],㈠三大癥狀：1、胃腸道反應：常見有厭食、惡心、嘔吐等系藥物刺激延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)（CTZ），應注意將強心苷中毒所致胃腸道反應與心甙用

41、量不足，心衰癥狀未控制的胃腸反應相區(qū)別。2、中樞神經(jīng)反應：無力，眩暈，頭痛，失眼，視覺模糊，黃、綠色視等，這可能與藥物影響視神經(jīng)有關(guān)。,[不良反應及防治],⒊心臟毒性：可出現(xiàn)各類型心律失常，過速，過緩和傳導障礙等。① 過速型，這可能與藥物引起遲后除級導致觸發(fā)活動造成異位節(jié)律點興奮性增高有關(guān)，可有房性、房室交界處和室性心動過速，其中以室性早搏為常見的早期表現(xiàn)，如出現(xiàn)為毒性反應出現(xiàn)與停藥指征，如出現(xiàn)室性心動過速應立即搶救，否則會出現(xiàn)室顫。

42、② 過緩型，如竇性心動過緩，與迷走亢進與竇房結(jié)波及有關(guān)。③ 傳導障礙，各型房室傳導阻滯。以上各種心律失?？赡軙喜⒋嬖冢呐K毒性發(fā)生很快，消退卻慢，及早發(fā)現(xiàn)，立即停藥，癥狀會持續(xù)幾天。,,,,[不良反應及防治],㈡ 毒性防治 ⒈中毒的診斷：以臨床表現(xiàn)及心電圖變化為依據(jù)（早搏，房顫，阻滯等）測定血藥濃度有助診斷，地高辛3ng/ml以上，洋地黃毒甙45ng/ml以上，可確認為中毒，現(xiàn)認為地高辛治療濃度范圍是0.4~1.1ng/ml

43、，但臨床上治療量和中毒量之間有時會重疊，而且內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)的出現(xiàn)對測定濃度會有干擾，故臨床觀察很重要。,[不良反應及防治],㈡ 毒性防治 ⒉ 預防：認真觀察慎重小劑量給藥（不用洋地黃化量）可以減少毒性作用出現(xiàn)，注意各種誘發(fā)因素如低K+,Mg2+,高Ca2+ ，觀察心臟情況（心率與節(jié)律）可用心電圖，鑒護儀等，必要時停藥。,[不良反應及防治],㈡ 毒性防治 ⒊ 治療： ① 鉀鹽，用于過速型心律失常者（房性，房室結(jié)性及室性

44、心動過速等），實驗證明細胞外鉀能阻止強心苷與受體（Na+,K+-ATPase）結(jié)合，從而減輕或阻止毒性癥狀發(fā)展。對嚴重房室傳導阻滯不應用。② 苯妥英鈉，洋地黃中毒引起重度過速型心律失?？捎茫缡以?，室速，并不減慢房室傳導，也可使強心苷從其與受體的復合物中解離。，能使其脫離Na+-K+-ATPase，而解除毒性。,[不良反應及防治],㈡ 毒性防治 ⒊ 治療： ③ 利多卡因，也可用于強心苷引起的室速和室顫。 ④ 對

45、中毒時的傳導阻滯或竇性心動過緩，則宜用阿托品。 ⑤ 嚴重中毒時用地高辛抗體Fab片斷來解救，特異抗體與強心苷有極高親和力,[給藥方法],1、經(jīng)典方法：兩步——全效量（負荷量）——維持量2、每日維持量法：經(jīng)3H地高辛研究發(fā)現(xiàn)，每天僅用維持量而不用負荷量，經(jīng)5個T1/2（8天）同樣可收到治療效果，這與經(jīng)典方法療效相似，且中毒發(fā)生率低，并可隨時調(diào)正用量。,,利尿藥,利尿藥是治療充血性心力衰竭的常規(guī)輔助用藥，心衰時，體內(nèi)水鈉潴留，而

46、后者又可加重心衰，心室舒張未容積即肌纖維長度超過一定限度，心輸出量不再增加，利尿藥可通過。 1. 排出潴留的鈉和水，使血容量下降，回心血量下降，心舒張末期容積和壓力下降即前負荷下降，改善心室舒張，增加輸出量。2. 排鈉，使血管壁中鈉離子下降，Na+-Ca2+交換減少，使血管平滑肌細胞中Ca2+濃度下降，血管彈性改善，后負荷 下降，改善泵血。,利尿藥,可根據(jù)心衰輕重，選用氫氯噻嗪或強利尿藥。根據(jù)神經(jīng)激素學說觀點，利

47、尿藥減少血容量后，可興奮腎素—血管緊張—醛固酮系統(tǒng)，并使交感神經(jīng)激活，這對心衰病程不利，如減少劑量，控制療程，停藥后常易恢復，在治療中，如與地高辛和調(diào)節(jié)神經(jīng)激素藥卡托普利合用，可減少利尿藥對RAS的刺激。利尿藥僅用于緩解癥狀，特別注意：只可適量利尿，避免使心輸出量降低。,,正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥),八十年代初，臨床針對強心苷常規(guī)使用于心衰，治療組死亡率反而比不用藥的對照組高，合成了許多非苷類正性肌力藥，如氨吡酮，（氨力農(nóng)）、

48、甲腈吡酮、依諾酮等，經(jīng)過十多年臨床使用發(fā)現(xiàn)大劑量時可改善心衰患者心流動力學指標，但增加死亡率，而小劑量雖無血流動力學作用，卻可提高生存率，這說明正性肌力作用引起的血流動力學改善與療效不同步，其機理國內(nèi)外尚在研究中。,正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥),本類藥物適宜下列情況短期應用 ：① 心臟手術(shù)后心肌抑制所致急性收縮性心力衰；② 心臟移植前的終末期心衰；③ CHF患者急性惡化；④ CHF患者對利尿劑、地高辛和血管擴張劑聯(lián)合治療

49、無效時；,正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥),喹啉酮類：是近年開發(fā)的一類新型強心藥，國外已進入臨床試用的有維司力農(nóng)。該藥主要藥理作用為：① 正性肌力作用，但無心率加快，不增加耗氧量，② 顯示Ⅳ類抗心律失常藥特性，延長動作電位時程；③ 抑制PDE；④ 增加心肌細胞L-型鈣通道之內(nèi)Ca2+內(nèi)流；⑤ 抗細胞因子，抗增生作用，以TNF和白介素—6作用被抑制為顯著，國外臨床試用顯示，用常規(guī)地高辛或ACE抑制劑治療未明顯改善，改用本藥每

50、日60mg，可使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，觀察半年，在試用期中無一例死亡和癥狀加重，初步認為其抗細胞因子作用可能是該藥提高生存率原因之一。,,血管擴張藥,用于充血性心力衰竭是能擴張外周血管，降低前后負荷，改善心功能。 本品主要藥理作用：① 擴張靜脈的藥物，可使回心血量下降，前負荷下降，進而使LVEDP下降，降低肺楔壓， ② 擴張動脈的藥物可使外周血管阻力下降，后負荷下降，由于前后負荷下降，使室壁張力下降，心肌耗氧下降，這樣心

51、衰時靜脈瘀血，動脈供血不足產(chǎn)生的癥狀可緩解。,血管擴張藥,血管擴張藥用于心衰曾風行一時，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)本類藥物在短期內(nèi)可改善血流動力學，但未能見其有良好的長期療效，主要因用藥一段時間后，易產(chǎn)生耐受性，并可反射性興奮交感受神經(jīng)和RAS系統(tǒng)，使神經(jīng)激素系統(tǒng)加重紊亂，特別在劑量大時尤為顯著，國外正在研究各種劑量水平下、及新的藥物治療療效。,血管擴張藥,各種血管擴張劑的臨床療效很不一致，臨床研究發(fā)現(xiàn)： ① 降低前后負荷的血流動力學效應與降

52、低患者病死率的效應不相一致，所以對以血流動力學參數(shù)改善作為判斷療效標準提出異義。 ② 降壓作用明顯的擴血管劑，死亡率不降低，甚增高，如哌唑嗪，這很可能與神經(jīng)內(nèi)分泌的激活有關(guān)。,③ 鈣拮抗劑具有負性肌力作用，對心力衰竭不利，其應用爭議較多，硝苯地平使用后可降低前后負荷，提高心臟指數(shù)，但目前缺乏對長期應用的觀察報道，并認為CEBs與外周血管擴張激活神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)，致心衰惡化，現(xiàn)第三代CEBs氨氯地平、非洛地平可降低交感受神經(jīng)活性，

53、目前正進行心衰治療試驗。 ④ ACE抑制劑優(yōu)于其它血管擴張劑，主要是具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌作用，AngⅡ是心室重塑的最重要生長因子，ACE抑制劑可防止心室重塑，肼苯噠嗪則無此作用，α受體阻滯劑特拉唑嗪初期可阻止心室肥厚，后期則導致心腔擴大和心室功能障礙。 （表20~4各類擴血管藥對血流動力學作用 ）,,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,在本章的概述中，我們已知腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)參與慢性心衰的病變過程，如可造成水鈉潴留，心室肥厚與

54、心肌重構(gòu)等；并與RAS系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)有相互增強的正反饋關(guān)系這更加表明RAS與心衰發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這提示ACEI在心衰治療中具有重要意義，ACEI還能阻斷或降低交感活性。,[分類],按藥物與轉(zhuǎn)化酶中活性部位的Z n2+結(jié)合的配基的結(jié)構(gòu)不同來分類，可分為三類： ⒈巰基為配基的，如卡托普利 ⒉以羧基為配基如依那普利，雷米普利，奎那普利(quinapril)，苯那普利(benaxepril)，立諾普利(lisinopril)和

55、特蘭多普利(trandolapril)等。 ⒊以亞磷酸為配基如復新普利(fosinopril)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)復新普利對心臟選擇性作用明顯，改善心功能，保護心肌。,[作用],ACEI能阻斷血循環(huán)中血管緊張素Ⅱ（AⅡ）的合成，主要是心肌和血管壁細胞內(nèi)的AⅡ合成，從而減弱AⅡ?qū)π呐K與血管的損害。 ⒈擴張冠脈及外周血管，使心肌血、氧、營養(yǎng)供給改善。同時可因降低后負荷 使心肌牽拉減輕，已知心肌長期慢性機械性牽拉是基因表達的激活因素，所以

56、心臟負荷減輕，可利于消除心肌肥厚和重構(gòu)的誘發(fā)因素。,[作用],⒉阻止心肌細胞和間質(zhì)的增殖① 抑制心肌細胞蛋白合成，阻止細胞結(jié)構(gòu)改變，防止細胞壞死，② 抑制成纖維細胞生長、分化、增殖，阻止間質(zhì)纖維化，從這二方面來防止心室肥厚，擴張與重構(gòu)。實驗發(fā)現(xiàn)對已發(fā)生形態(tài)改變的，經(jīng)長程用藥，有可能使其好轉(zhuǎn)。⒊保護血管內(nèi)皮，抗動脈粥樣硬化 有文獻報道，本類藥物可提高纖溶系統(tǒng)的活性，防止缺血性心臟病發(fā)展。,[作用機理],一方面A

57、CEI通過阻止AⅡ形成，對全身特別是心血管系統(tǒng)內(nèi)的RAS系統(tǒng)產(chǎn)生阻斷作用； 另一方面對交感神經(jīng)也可阻斷，因AⅡ可激動突觸前AT1受體 交感受神經(jīng)末梢釋放NA上升—→心、血管、腎臟β受體使腎素升高 又激活RAS系統(tǒng)，形成正反饋，這二系統(tǒng)的相互促進使心衰的神經(jīng)激素被激活，病情發(fā)展。所以阻止AⅡ形成，阻斷AT1受體及阻斷β受體可切斷這一正反饋途徑。,,,,β受體阻斷藥,心衰時交感神經(jīng)過度興奮，必然影響

58、到心肌β受體，心衰時心肌β受體數(shù)目呈現(xiàn)下調(diào)（是受體長期與較高濃度NA相接觸的結(jié)果，也是使心臟免受過量鈣負荷之害的一種保護機制），同時有研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)萬例心肌梗塞后CHF長期用β受體阻斷劑使其死亡率平均下降25~30%，為此，國外有學者將β受體阻斷劑用于心力衰竭的治療，1998年，在希臘羅德島舉行的國際心臟研究會第16屆大會上，基本肯定了該類藥對CHF的療效，成為一個新的研究熱點。,β受體阻斷藥,[作用機理] ①

59、降低交感神經(jīng)功能過度亢進 嚴重心力衰竭時，β受體阻斷劑通過拮抗交感神經(jīng)過度亢進而減慢心率，降低心肌耗氧量，延長舒張期血液充盈及冠脈灌注時間，改善心室舒縮功能，同時增強副交感神經(jīng)活性，防止致命性心律失常包括心室纖顫和發(fā)生。,,[作用機理],②改善神經(jīng)內(nèi)分泌異常變化 嚴重心力衰竭時，通過降低血液中過高兒茶酚胺水平，從而保護心臟免受兒茶酚胺作用造成的心肌細胞壞死。通過直接和間接抑制RAA系統(tǒng)活性，降低血漿中腎素、Ang、內(nèi)皮素、血管加壓素

60、的分泌，消除血管活性物質(zhì)對心臟的有害作用，并降低心臟前后負荷。與ACEI合用起協(xié)同作用。,,[作用機理],③逆轉(zhuǎn)β受體下調(diào) 長期應用β受體阻斷劑，使下調(diào)β受體上升，恢復心臟對β受體刺激的敏感性，糾正可能存在的β受體-G蛋白-AC系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導通路障礙。同時由于恢復細胞內(nèi)cAMP水平，降低Ca2+轉(zhuǎn)運，提高肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性，加速胞內(nèi)Ca2+再攝取，防止Ca2+超負荷引起遲后除極而致心律失常、猝死等并發(fā)癥。,,[作用機理],④其

61、它作用 第三代β受體阻斷劑卡維地洛(carvedilol)治療心力衰竭療效最肯定，除上述作用外，還阻斷α受體，可降低心臟前后負荷，具有強大抗氧化、清除氧自由基作用，抑制平滑肌細胞增生，延緩動脈粥樣硬化發(fā)生，減輕和緩解心血管重構(gòu)，成為目前較為理想的可供選用的β受體阻斷劑。,,[臨床應用],適應證包括：①CHF失代償、經(jīng)常規(guī)藥物治療恢復代償功能的患者；②擴張型心肌?。―CM）伴心率加快的心力衰竭患者，能顯著改善心臟功能及預后，起效需2個月

62、；③缺血性心肌炎、心肌梗死伴心力衰竭患者，療效類似DCM患者；④風濕性心臟病伴交感神經(jīng)活性增高、心房顫動、心房撲動，用足量強心苷后心室率和心力衰竭未能控制者。,β受體阻斷藥,一般在強心苷、利尿藥及ACEI常規(guī)治療基礎上加用β受體阻斷劑，宜從極小量開始再遞增。美托洛爾始量6.25mg,每日1次，如無不良反應可每日用2次；1周后遞增至12.5mg，每日2次，直至25mg每日2次?？ňS地洛始量3.125mg，每日2次；1周后增至6.25mg，

63、每日2次，2-5周再遞增，極量25mg,，每日2次。用藥期間應密察血壓和心率，并使之保持在正常范圍，長期服用，隨時調(diào)整劑量。,β受體阻斷藥,國內(nèi)鑒于其有許多禁忌癥，如左心功能嚴重減退、哮喘、房室傳導阻滯、心率過慢、血壓偏低等，并存在以下問題：① 適用于心力衰竭的哪一階段；② 適用于哪一些病因所致心力衰竭；③ 療程與療效關(guān)系；④ 治療中β受體密度是否可作為判斷病情好轉(zhuǎn)的指標等。所以國內(nèi)專家多數(shù)意見傾向目前這類藥治療CHF尚在探索研究階段，