心力衰竭課件

1、心力衰竭的臨床用藥,心力衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是各種病因心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，五年存活率與惡性腫瘤相仿，對(duì)人民健康危害大。 充血性心力衰竭 ——在靜脈回流正常的情況下，由于原發(fā)的心臟損害引起心輸出量減少和心室充盈壓升高，還導(dǎo)致腎臟和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常反應(yīng)，臨床上以組織血液灌注不足以及肺循環(huán)和或體循環(huán)淤血為主要特征的一種綜合癥。,心力衰竭的治療的幾個(gè)階段：,①上世紀(jì)50年代左右，人們對(duì)心衰的認(rèn)識(shí)停留在心臟與

2、腎臟病變上，因而治療措施以強(qiáng)心、利尿?yàn)橹?。?0年代前后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為心衰患者有心臟功能不全，同時(shí)外周循環(huán)功能障礙，治療策略大多以正性肌力藥（強(qiáng)心苷類與非苷類）和血管擴(kuò)張藥（擴(kuò)小動(dòng)脈、小靜脈等）來(lái)糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療的患者在短期內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)會(huì)改善，但長(zhǎng)期隨訪觀察，這些病人的長(zhǎng)期預(yù)后及死亡率未見改善，反而惡化，所以認(rèn)為心衰病人之血流動(dòng)力學(xué)變化并非為決定其病程的主要因素。,③目前，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者在以往觀察及近

3、年來(lái)臨床藥理學(xué)研究、治療研究的基礎(chǔ)上相繼提出心力衰竭的神經(jīng)激素紊亂學(xué)說(shuō)，在治療方案上以阻止神經(jīng)激素的過(guò)渡激活與延長(zhǎng)生存率為最終目標(biāo)。,心力衰竭的病理較復(fù)雜，由于細(xì)胞和分子心臟病學(xué)的發(fā)展，研究和認(rèn)識(shí)正在不斷深入，了解心力衰竭的病理生理改變，有助于醫(yī)師采用合理的治療措施。,血流動(dòng)力學(xué)異常 血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活 心室重塑（重構(gòu)）,血流動(dòng)力學(xué)異常,是心衰病人產(chǎn)生臨床“充血”癥狀的病理生理基礎(chǔ)。左室功能障礙引起心輸出量（C

4、O）降低和左室舒張末期壓（LVEDP）增高，前者可使組織器官血液灌注不足，后者可引起肺微血管楔嵌壓（PCWP）的升高當(dāng)PCWP>2.4Kpa(18mmHg)時(shí)，即出現(xiàn)肺循環(huán)瘀血癥；當(dāng)右心室舒張末期壓和右房壓升高，致中心靜脈壓>1.6Kpa(12mmHg)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)體循環(huán)瘀血。,血流動(dòng)力學(xué)異常,由于心輸出量的減少，激活各種神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)機(jī)制，如兒茶酚胺類及腎素分泌增多，血管緊張素Ⅱ增多，使外周循環(huán)阻力增加，外周血液重新分配，

5、腎臟和骨骼肌血流減少，導(dǎo)致終末器官（end organ）異常。,心力衰竭時(shí)血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是：中心泵功能減退（CO下降，LVEDP升高），外周循環(huán)阻力增加和終末器官異常，以及肺循環(huán)和體循環(huán)瘀血，血流動(dòng)力學(xué)異常是心力衰竭的結(jié)果。,,,,,血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活,許多實(shí)驗(yàn)與臨床研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），腎素一血管緊張素系統(tǒng)（RAS），加壓素等循環(huán)內(nèi)分泌會(huì)激活，兒茶酚胺、血管緊張素等會(huì)直接損害心肌，使心

6、力衰竭進(jìn)一步惡化。這時(shí)內(nèi)源性心房肽雖有激活，但不足以抵消SNS和RAS的作用。,,,血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活,近年的研究揭示局部組織的自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)在心力衰竭發(fā)展中起重要作用。所謂“自分泌”即局部分泌，作用于自身細(xì)胞；“旁分泌”即由局部分泌作用于鄰近組織。 最初，心肌受到損害后，循環(huán)內(nèi)分泌被很快激活（SNS，RAS，加壓素和心房肽），但當(dāng)損傷恢復(fù)，心

7、血管系統(tǒng)取得代償以后，這時(shí)進(jìn)入心肌適應(yīng)性(adaptive)或代償性(compensative)階段，血循環(huán)內(nèi)分泌恢復(fù)正常，或僅有輕度升高，隨著心衰的發(fā)展，進(jìn)入適應(yīng)不良(maladaptive)或失代償性(decompensative)階段后，循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活。,在心肌代償?shù)绞Т鷥斶@一階段，許多亞臨床的病理生理過(guò)程（包括心血管重塑[重構(gòu)]）正在進(jìn)行，這中間心臟組織的自分泌和旁分泌則起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將冠脈結(jié)扎，造成實(shí)驗(yàn)性心

8、力衰竭的過(guò)程中，在心衰的代償期，血液循環(huán)中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性正常，而心室中ACE的活性卻比對(duì)照組動(dòng)物高出2~3倍，并與心室擴(kuò)大程度正相關(guān)，而血清ACE和非心臟組織的ACE活性和心室大小卻不相關(guān)，因而，現(xiàn)在許多資料認(rèn)為，心肌和微血管內(nèi)局部自分泌和旁分泌對(duì)心衰的產(chǎn)生比循環(huán)內(nèi)分泌更為重要。由于心臟組織的自分泌、旁分泌持續(xù)激活最終會(huì)損傷心肌，進(jìn)入失代償階段，發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭，而此時(shí)循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活，形成惡性循環(huán)。,正常情況下，

9、具有縮血管作用、正性肌力作用的自分泌和旁分泌（如內(nèi)皮素，AⅡ）和具有擴(kuò)血管作用、負(fù)性肌力作用的自分泌和旁分泌（如內(nèi)皮舒張因子、PGI2）在心血管系統(tǒng)內(nèi)是處于平衡狀態(tài)的，事實(shí)上，大多數(shù)縮血管劑同時(shí)具有正性肌力和促生長(zhǎng)作用，而多數(shù)擴(kuò)血管劑同時(shí)具有負(fù)性肌力、抑制生長(zhǎng)作用，這些具有相反作用的內(nèi)分泌一旦失衡時(shí)，如心力衰竭時(shí)，RAS，SNS激活，短期作用表現(xiàn)為血管收縮和心肌收縮加強(qiáng)；長(zhǎng)期激活則可致心臟結(jié)構(gòu)改變—— 心肌肥厚——心室擴(kuò)大——

10、心肌衰竭。,心室重塑（重構(gòu)）,開始的心肌損傷，使心肌肥厚，繼以心室腔擴(kuò)大，這即心室重塑。其涉及心臟所有成分：心肌細(xì)胞肥厚，細(xì)胞外基質(zhì)一膠原網(wǎng)的量和組成的變化，微血管密度增加。,心室重塑（重構(gòu)）,原發(fā)性心肌損害和心臟負(fù)荷過(guò)重引起的室壁張力增加，可能是心室重塑的始動(dòng)機(jī)制，而各種促生長(zhǎng)因子起了重要作用，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可能是一系列生化反應(yīng)核心。,心室重塑（重構(gòu)）,研究表明： 心衰出現(xiàn)前 ① 先有AcEmRNA增加，使組織AngⅡ升

11、高，后者通過(guò)三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）激活蛋白激酶C，使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化，這些激活的轉(zhuǎn)錄因子蛋白與DNA相互作用，導(dǎo)致新的收縮蛋白、生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體合成增加而使心肌肥厚。,心室重塑（重構(gòu)）,② 心臟負(fù)荷增加時(shí)，肌膜的牽拉機(jī)械信號(hào)，使膜離子通道上Na+,Ca2+內(nèi)流升高，在內(nèi)流的Ca2+和IP3介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的作用下，蛋白激酶C可以使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化。,心室重塑（重構(gòu)）,③ β受體被激活，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，

12、通過(guò)蛋白激酶A，亦可激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化心肌肥厚的過(guò)程。 在初始的心肌損傷作用下，膠原酶被激活，使膠原網(wǎng)支架遭到破壞，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞合成新的膠原以加強(qiáng)支架。,心室重塑（重構(gòu)）,另有研究發(fā)現(xiàn)：心衰時(shí)，AngⅡ增多，能增加心臟后負(fù)荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生長(zhǎng)因子(ECF,FCF)表達(dá)增強(qiáng)，又可導(dǎo)致醛固酮升高血容量增加，去甲腎素等遞質(zhì)激素增多，使心臟長(zhǎng)期處于壓力與容量超負(fù)荷狀態(tài)，心肌纖維過(guò)度伸展，拉長(zhǎng)

13、，這又會(huì)啟動(dòng)生長(zhǎng)因子、原癌基因表達(dá)，產(chǎn)生所謂生物性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，——心肌肥厚，重構(gòu)（重塑）。,心室重塑（重構(gòu)）,心衰的神經(jīng)激素紊亂學(xué)說(shuō)認(rèn)為：心衰時(shí)，動(dòng)脈與心肺壓力感受器鈍化，抑制性傳入沖動(dòng)明顯減弱——中樞興奮——交感神經(jīng)興奮，NA等釋放增加，再加上以上過(guò)程——心衰。,心室重塑（重構(gòu)）,心力衰竭的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，但有些已較為清楚： ①心衰從適應(yīng)發(fā)展到適應(yīng)不良——進(jìn)行性惡化。 ②心臟組織自分泌、旁分泌的激活，心肌能

14、量耗竭使心肌細(xì)胞數(shù)目減少，細(xì)胞組成發(fā)生改變，到心肌細(xì)胞壽命縮短。 ③血流動(dòng)力學(xué)異常僅僅是心力衰竭的結(jié)果，糾正血流動(dòng)力學(xué)異常并不能改變心衰的預(yù)后。,心室重塑（重構(gòu)）,神經(jīng)激素紊亂學(xué)說(shuō)認(rèn)為，心衰時(shí)、動(dòng)脈與心肺壓力感受器鈍化，抑制性傳入沖動(dòng)明顯減弱，中樞興奮——交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺（NA等）釋放增加，——以上過(guò)程——心衰。以上學(xué)說(shuō)將為治療開拓新途徑，治療措施相應(yīng)有所改變。,鑒于以上新的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)代心力衰竭的治療，不應(yīng)僅僅著眼于改善心

15、臟泵血功能，還應(yīng)兼顧神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，心肌能量改善，抑制心室重塑等，從器官、細(xì)胞、分子三個(gè)水平來(lái)考慮。,目前治療心力衰竭常用的藥物有：,強(qiáng)心苷正性肌力藥利尿藥血管擴(kuò)張藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑β受體阻斷劑（正研究中）,,,,,,,強(qiáng)心苷 （cardiac glycosides）,強(qiáng)心苷是一類選擇性增強(qiáng)心肌收縮力的苷類藥物，作為藥物治療已有幾個(gè)世紀(jì)，用于心臟疾患也近二個(gè)世紀(jì)，由于其對(duì)心力衰竭病理狀態(tài)的特有效應(yīng)，現(xiàn)在仍是治療充血性心

16、力衰竭最常用的藥物。,[來(lái)源],臨床常用的強(qiáng)心苷類藥來(lái)自玄參科的毛花洋地黃和紫花洋地黃，常把強(qiáng)心苷簡(jiǎn)稱為洋地黃（digitalis），地高辛（digoxin）來(lái)自毛花洋地黃，洋地黃毒甙（digitoxin）來(lái)自紫花洋地黃；夾竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophanthin K）等，,[結(jié)構(gòu)],各種強(qiáng)心苷基本結(jié)構(gòu)相似，故基本作用相同，由于側(cè)鏈有差異，表現(xiàn)有強(qiáng)弱、快慢和久暫的差異。強(qiáng)心苷由苷元和糖結(jié)合而成，苷元由—甾核和一不飽

17、和的內(nèi)酯環(huán)所構(gòu)成，環(huán)如飽和，作用減弱，環(huán)如斷裂，作用消失，故內(nèi)酯環(huán)是加強(qiáng)心肌收縮性的基本結(jié)構(gòu)，糖分子本身無(wú)藥理作用，但糖能增加苷元的水溶性和延長(zhǎng)苷元的作用，甾核上羥基等極性基團(tuán)的個(gè)數(shù)會(huì)影響強(qiáng)心苷的極性，極性能影響強(qiáng)心苷的體內(nèi)過(guò)程。,[藥理作用],1、加強(qiáng)心肌收縮性（正性肌力作用 positive inotropic action ） 強(qiáng)心苷能選擇性地加強(qiáng)心肌的收縮性，無(wú)論兩棲類還是人類，在體、離體心臟以及培養(yǎng)的

18、心肌細(xì)胞，均可產(chǎn)生正性肌力作用，這表明強(qiáng)心苷對(duì)心臟有高度選擇性，且是對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用。,[藥理作用],這一加強(qiáng)心肌收縮性作用有一般興奮心臟的藥物所不具備的三個(gè)優(yōu)點(diǎn)： ① 使心肌收縮增強(qiáng)而且敏捷：表現(xiàn)收縮時(shí)間縮短，收縮時(shí)最高張力提高及心肌最大縮短速率提高，在前后負(fù)荷恒定的條件下，心每博作功明顯增加。由于收縮期在心動(dòng)周期中所占時(shí)間縮短，因而相對(duì)延長(zhǎng)舒張期，有利于心肌本身充分舒張，冠脈灌注，利于外周靜脈回流。,② 相對(duì)降低心肌

19、耗氧量，對(duì)正常心臟，強(qiáng)心苷可增加收縮力和室壁張力，使耗氧升高，但衰竭心臟，由于心輸出量下降，心室腔內(nèi)殘余血量增多，使心腔擴(kuò)大，室壁張力升高，耗氧量增加，心苷通過(guò)正性肌力作用，使心腔內(nèi)殘血量減少，心室半徑縮小，使室壁肌張力下降，耗氧、耗能下降，加之心率減慢，收縮期縮短使衰竭心肌耗氧量相對(duì)減少。,③增加衰竭心臟的輸出量，強(qiáng)心苷對(duì)正常人血管可以收縮，使外周阻力升高，不能增加正常心臟的輸出量。但在心衰時(shí)，本類藥可使壓力感受器敏感性增加，產(chǎn)生反射

20、性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心輸出量增加。,[藥理作用],⒉減慢竇性頻率（負(fù)性頻率作用negative chonotropic action）這一作用主要表現(xiàn)在心功能不全而頻率加快的病員中。由于心衰時(shí)主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈竇壓力感受器和心肺壓力感受器的鈍化，減弱了抑制沖動(dòng)傳入，交感活性持續(xù)增高，迷走活性下降，造成心率增快。強(qiáng)心苷可使上述壓力感受器敏化，使迷走張力升高，交感張力下降，心率減慢，這同樣利于延長(zhǎng)舒張期，促進(jìn)靜脈

21、回流，改善冠狀供血、氧。但心率減慢，并不是強(qiáng)心苷療效的首要原因。其增加迷走神經(jīng)張力，可通過(guò)Gi蛋白介導(dǎo)產(chǎn)生抑制生長(zhǎng)作用，因而有學(xué)者認(rèn)為心苷不僅有正性肌力作用，還有神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗作用。,[藥理作用],⒉對(duì)心臟電生理特性的影響：這方面作用隨強(qiáng)心苷劑量、心肌組織種類、心率等情況不同而有所不同，根據(jù)作用方式，可分為直接作用和間接作用： ① 間接作用：治療量的強(qiáng)心苷能興奮迷走神經(jīng)，減慢竇性節(jié)（頻率）率，延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)，減慢房室結(jié)的

22、傳導(dǎo)速度等。,⒉對(duì)心臟電生理特性的影響： ②直接作用：這一作用的電生理變化與強(qiáng)心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引起的離子變化（細(xì)胞內(nèi)）有關(guān)。 a 浦氏纖維自律性增加系細(xì)胞內(nèi)失鉀使4相最大舒張電位減少，到閾電位附近所致； b 由于強(qiáng)心苷可引起心肌細(xì)胞內(nèi)Ca+2濃度升高，（這與其作用機(jī)理有關(guān)），使細(xì)胞在完全復(fù)極前和完全復(fù)極后可能產(chǎn)生或誘發(fā)后除級(jí)（after depolarization），如達(dá)到閾電位水平

23、，則引起異位節(jié)律。 c 中毒量的強(qiáng)心苷能直接抑制房室結(jié)的Na+-K+-ATP酶，出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯。（表20—1）,[藥理作用],⒊利尿作用： 強(qiáng)心苷通過(guò)糾正心力衰竭，改善了血液供應(yīng)，使腎血流量增加，尿量增加，這是間接作用；通過(guò)抑制腎小管尤其髓袢升支粗段Na+-K+-ATP ase，抑制Na+重吸收，發(fā)揮排鈉利尿作用，但這一直接作用不強(qiáng)，系對(duì)腎臟內(nèi)Na+-K+-ATPase作用弱有關(guān)。,[作用機(jī)理],強(qiáng)心苷增強(qiáng)心肌收縮力的作用點(diǎn)在于

24、對(duì)心肌Na+-K+-ATPase的抑制，從而影響到心肌的興奮—收縮偶聯(lián)這一過(guò)程。在生理學(xué)中我們已知心肌的興奮—收縮偶聯(lián)需要通過(guò)Ca+2濃度的增加，方可實(shí)現(xiàn)信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)以及放大。,,[作用機(jī)理],Na+-K+-ATPase 存在于體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞，通過(guò)分解—分子ATP，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3個(gè)Na+出細(xì)胞和泵入2個(gè)K+入細(xì)胞，以保持細(xì)胞膜二側(cè)電化學(xué)梯度與膜電位，其基本功能單位由一個(gè)催化活性的α亞單位（分子量約110KD）和含有糖蛋白的β亞單位（分子量約

25、35KD）組成，α亞單位大部分位于胞漿內(nèi)，其在細(xì)胞外表面一段肽鏈，能與強(qiáng)心苷或內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)相結(jié)合，被稱作（“洋地黃受體”）。,[作用機(jī)理],強(qiáng)心苷對(duì)Na+-K+-ATPase中α亞單位在心肌細(xì)胞膜外側(cè)的位點(diǎn)（洋地黃受體）產(chǎn)生高親和力特異性結(jié)合，使此酶受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，細(xì)胞外K+增多，Na+-K+交換受阻，通過(guò)Na+- Ca+2交換，使細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的Na+外流，同時(shí)使細(xì)胞外Ca+2內(nèi)流，所謂雙向性Na+-Ca+2交換

26、。當(dāng)胞內(nèi)Ca+2升高到一定程度，可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（鈣貯存部位）肌漿網(wǎng)釋放Ca+2（鈣引起的鈣釋放），通過(guò)Ca+2與肌鈣蛋白結(jié)合，導(dǎo)致收縮蛋白很快縮短，心肌收縮力增強(qiáng)。圖20—2,從上述作用機(jī)理中可以看出，強(qiáng)心苷在發(fā)揮正性肌力作用時(shí)，其產(chǎn)生心律失常的可能性也增加，這也說(shuō)明為什么強(qiáng)心苷治療劑量與中毒劑量很接近的緣故。,[作用機(jī)理],[作用機(jī)理],近年研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)組織中存在的Na+-K+-ATPase的α亞單位是屬于高親和力或敏感型，提示神

27、經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)心苷高親和力結(jié)合部位，國(guó)外有學(xué)者觀察到，小劑量強(qiáng)心苷給予心衰患者后，先出現(xiàn)交感神經(jīng)脈沖明顯減少，而后出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變，這說(shuō)明植物神經(jīng)系統(tǒng)屬于心臟以外的強(qiáng)心苷原發(fā)作用部位。,[作用機(jī)理],另有研究證明，本類藥通過(guò)對(duì)壓力感受器中過(guò)高活性的Na+-K+-ATPase的抑制，使感受器神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化狀態(tài)去除，恢復(fù)壓力感受器的敏感性，將抑制性沖動(dòng)傳入中樞，反射性降低交感神經(jīng)活性，從而發(fā)揮其對(duì)心衰的治療作用。這幾年許多國(guó)家臨床研究

28、證實(shí)，長(zhǎng)期使用小量地高辛，可使心衰患者神經(jīng)激素過(guò)度激活受到抑制，使其植物神經(jīng)功能改善。,[作用機(jī)理],⒈對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用：這一作用表現(xiàn)為擬迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)，它能敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器，興奮迷走中樞而增強(qiáng)傳出信號(hào)，增敏心肌對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性等，強(qiáng)心苷的迷走效應(yīng)是其減慢心動(dòng)頻率和治療室上性心律失常的主要基礎(chǔ)，強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)活性的作用，長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為是其改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)而使迷走張力提高所繼發(fā)，但在CHF患者中直接記錄交感神經(jīng)活

29、性（微神經(jīng)圖技術(shù)），卻見給速效強(qiáng)心苷后，在出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)之前，交感神經(jīng)活性已迅速下降，可見強(qiáng)心苷降低交感神經(jīng)活性有直接作用參與。,⒈對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 中毒量強(qiáng)心苷則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，它激活交感神經(jīng)中樞及其沖動(dòng)傳出，并能興奮外周交感神經(jīng)作用，這些參與中毒所致心律失常的發(fā)病過(guò)程。,[作用機(jī)理],[作用機(jī)理],2．對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響：已發(fā)現(xiàn)地高辛能減輕CHF患者的神經(jīng)內(nèi)分泌異常，如：急性給予用地高辛能降低

30、血漿腎素活性，繼而減少ATⅡ及醛固酮的量，在心房細(xì)胞培養(yǎng)中，強(qiáng)心苷能提高心房肽的分泌量，還能降低去甲腎上腺素的血清濃度，可見強(qiáng)心苷有良好的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)效應(yīng)，能直接抑制的神經(jīng)內(nèi)分泌活性。,[作用機(jī)理],3．對(duì)竇弓及心內(nèi)壓力感受器的作用：CHF時(shí)，壓力感受器的反射敏感性下降，這也是CHF時(shí)交感神經(jīng)活性增高，血中NA濃度及RAAS活性增高的重要原因之一。近年發(fā)現(xiàn)，CHF時(shí)，竇弓壓力感受器中Na+,K+-ATPase活性明顯升高，結(jié)果是壓力感

31、受器細(xì)胞內(nèi)K+增多，細(xì)胞呈超極化，阻抑興奮性信息，乃使感受器敏感性下降。,強(qiáng)心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使壓力感受器細(xì)胞內(nèi)K+不會(huì)增多，避免超級(jí)化，從而恢復(fù)壓力感受器的正常敏感性，認(rèn)為，抑制心外Na+,K+-ATPase，糾正竇弓及心內(nèi)壓力感受器的敏感性和反射機(jī)制參與了強(qiáng)心苷的治療作用。許多國(guó)家臨床研究證實(shí)，長(zhǎng)期使用小量地高辛，可使心衰患者神經(jīng)激素過(guò)度激活受到抑制，使其植物神經(jīng)功能改善。,[作用機(jī)理],[藥動(dòng)學(xué)],臨床使用的

32、各種強(qiáng)心苷制劑其口服吸收率、血漿蛋白結(jié)合率、代謝與排泄情況都不相同。其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與極性、脂溶性有關(guān)。 洋地黃毒苷甾核中只有一個(gè)羥基，故極性低、脂溶性高，易于吸收，與血漿蛋白結(jié)合率高，主要由肝代謝。毒K含極性基因多，脂溶性低，不易吸收，與血漿蛋白結(jié)合少，主要以原形由腎排泄，而地高辛介于兩者之間，鑒于洋地黃毒苷半衰期過(guò)長(zhǎng)，毒K口服吸收過(guò)少，僅能注射，目前以地高辛口服使用最為廣泛。（參見表20—2）,[藥動(dòng)學(xué)],各種

33、強(qiáng)心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地高辛片劑的生物利用度差異大，不同批號(hào)，不同廠家的制劑可相差2~5倍，因而提倡每一心衰患者在一個(gè)療程內(nèi)，采用同一廠家，最好同一批號(hào)的產(chǎn)品，這可使其血藥濃度穩(wěn)定，療效一致，本類藥物部分經(jīng)膽道排入腸，而形成肝腸循環(huán)，其中洋地黃毒苷最高達(dá)26%，作用最長(zhǎng)，毒K最少。本類藥物部分與血漿蛋白結(jié)合，部分分布到腎、心、腎上腺、肝等臟器，其中心肌濃度約為血漿67倍。脂溶性高，極性低主要由肝代謝后，再經(jīng)腎臟排泄如洋地

34、黃毒甙，反之主要以原形由腎排，如毒K，應(yīng)注意肝、腎功能對(duì)本類藥物作用的影響。,[臨床應(yīng)用]目前強(qiáng)心苷在臨床充血性心衰的治療上仍有不可取代的重要作用，屬于基礎(chǔ)性藥物，其應(yīng)用有二大方面：,1．充血性心力衰竭 臨床上很多原因均可引起充血性心力衰竭，如高血壓，先天性心臟病，心瓣膜病，心肌缺血，各種心肌炎（病毒，風(fēng)濕性），嚴(yán)重貧血，甲亢等；本類藥物由于加強(qiáng)心肌收縮性，使心輸出量增加，從而改善動(dòng)脈系統(tǒng)缺血癥狀，

35、又由于使心臟排空完全，回心血量增加，解除靜脈系統(tǒng)郁血現(xiàn)象，這從正性肌力作用，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)來(lái)解釋其改善心衰癥狀。根據(jù)心衰的神經(jīng)激素學(xué)說(shuō)，利用小劑量強(qiáng)心甙與糾正神經(jīng)激素的另一類藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，不但有助于糾正神經(jīng)激素紊亂，改善心衰癥狀，而且可提高生存率。,[臨床應(yīng)用],1．充血性心力衰竭 強(qiáng)心苷對(duì)各種原因引起的心力衰竭的療效有差異。①對(duì)高血壓、先心、瓣膜病等引起的心衰療效好。②對(duì)甲亢、嚴(yán)重貧血、維生素B1缺

36、乏所引起的心衰療效較差，因這些病人心肌能量代謝有障礙，而本類藥不可改善能量供應(yīng)，所以療效差。,[臨床應(yīng)用],③對(duì)肺心病、嚴(yán)重心肌損害及有活動(dòng)性心肌炎者（如風(fēng)濕活動(dòng)期），這種情況下，病人心肌缺氧，能量產(chǎn)生障礙，缺氧又可使兒茶酚胺升高，又使細(xì)胞內(nèi)缺K+，這些因素極易產(chǎn)生強(qiáng)心苷中毒，所以對(duì)這些病人來(lái)講療效也差。 ④對(duì)心肌外機(jī)械因素引起的心力衰竭，嚴(yán)重二尖瓣狹窄，縮窄性心包炎等，強(qiáng)心甙療效最差，甚至無(wú)效，系左室舒張充血受阻，增加收縮性

37、，心輸出量并不可增加，癥狀難消除。,[臨床應(yīng)用],⒉某些心律失常 ① 心房纖顫 房顫（af）是指心房各部位發(fā)生許多紊亂而細(xì)弱的纖維顫動(dòng)，每分鐘可達(dá)400~600次/分，其主要危害在于心房產(chǎn)生的過(guò)多沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)到達(dá)心室，使心室率過(guò)快，影響心泵血、心輸出量過(guò)少，引起循環(huán)障礙。使用強(qiáng)心苷后，多數(shù)患者的房顫并不停止，但強(qiáng)心苷可通過(guò)興奮迷走神經(jīng)，以及對(duì)房室結(jié)的直接抑制作用而增加隱匿性傳導(dǎo)，使過(guò)多的心房沖動(dòng)阻止于房室結(jié)而不傳入心室

38、，隱沒(méi)在房室結(jié)中，但卻留下不應(yīng)期，并阻滯后續(xù)沖動(dòng)通過(guò)，從而心室率下降。,[臨床應(yīng)用],②  心房撲動(dòng) 房撲（AF）是指快速而規(guī)則的心房異位節(jié)律，每分鐘250~300次，其頻率雖比房顫慢，但較強(qiáng)，容易傳入心室，故其心室率快，且難以控制，危害性比aF大，強(qiáng)心苷能縮短心房不應(yīng)期，因而可引起更多折返，使撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆款潉?dòng)，再通過(guò)上述作用，而發(fā)揮控制心室率作用，當(dāng)某些患者轉(zhuǎn)為房顫后，再停用強(qiáng)心甙，有可能恢復(fù)竇性節(jié)律，因停

39、用心甙就相當(dāng)于取消縮短不應(yīng)期因素，即延長(zhǎng)心房不應(yīng)期，使折返停止，aF消失,轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律。,[臨床應(yīng)用],③陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 房性、房室交界處陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速，可采用興奮迷走神經(jīng)方法（如壓迫眼球），強(qiáng)心甙通過(guò)興奮迷走神經(jīng)，減慢房室傳導(dǎo)來(lái)終止其發(fā)作，對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速禁用。,[不良反應(yīng)及防治],強(qiáng)心苷毒性反應(yīng)發(fā)生率高是由于① 本類藥物治療指數(shù)小，安全范圍窄，治療量約等于60%中毒量。② 一些心衰患者心肌已有損害，

40、用了強(qiáng)心苷后很易產(chǎn)生毒性。③ 各個(gè)病人對(duì)藥物敏感性、藥動(dòng)學(xué)等個(gè)體差異大。 低K+，高Ca2+，低Mg2+，缺血、O2，腎功不全等可誘發(fā)或加重中毒。由于中毒癥狀與心功能不全本身癥狀不易鑒別，所以用藥劑量宜個(gè)體化，密切觀察，有條件測(cè)血濃度等。,[不良反應(yīng)及防治],㈠三大癥狀：1、胃腸道反應(yīng)：常見有厭食、惡心、嘔吐等系藥物刺激延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），應(yīng)注意將強(qiáng)心苷中毒所致胃腸道反應(yīng)與心甙用

41、量不足，心衰癥狀未控制的胃腸反應(yīng)相區(qū)別。2、中樞神經(jīng)反應(yīng)：無(wú)力，眩暈，頭痛，失眼，視覺(jué)模糊，黃、綠色視等，這可能與藥物影響視神經(jīng)有關(guān)。,[不良反應(yīng)及防治],⒊心臟毒性：可出現(xiàn)各類型心律失常，過(guò)速，過(guò)緩和傳導(dǎo)障礙等。① 過(guò)速型，這可能與藥物引起遲后除級(jí)導(dǎo)致觸發(fā)活動(dòng)造成異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增高有關(guān)，可有房性、房室交界處和室性心動(dòng)過(guò)速，其中以室性早搏為常見的早期表現(xiàn)，如出現(xiàn)為毒性反應(yīng)出現(xiàn)與停藥指征，如出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速應(yīng)立即搶救，否則會(huì)出現(xiàn)室顫。

42、② 過(guò)緩型，如竇性心動(dòng)過(guò)緩，與迷走亢進(jìn)與竇房結(jié)波及有關(guān)。③ 傳導(dǎo)障礙，各型房室傳導(dǎo)阻滯。以上各種心律失?？赡軙?huì)合并存在，心臟毒性發(fā)生很快，消退卻慢，及早發(fā)現(xiàn)，立即停藥，癥狀會(huì)持續(xù)幾天。,,,,[不良反應(yīng)及防治],㈡ 毒性防治 ⒈中毒的診斷：以臨床表現(xiàn)及心電圖變化為依據(jù)（早搏，房顫，阻滯等）測(cè)定血藥濃度有助診斷，地高辛3ng/ml以上，洋地黃毒甙45ng/ml以上，可確認(rèn)為中毒，現(xiàn)認(rèn)為地高辛治療濃度范圍是0.4~1.1ng/ml

43、，但臨床上治療量和中毒量之間有時(shí)會(huì)重疊，而且內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)的出現(xiàn)對(duì)測(cè)定濃度會(huì)有干擾，故臨床觀察很重要。,[不良反應(yīng)及防治],㈡ 毒性防治 ⒉ 預(yù)防：認(rèn)真觀察慎重小劑量給藥（不用洋地黃化量）可以減少毒性作用出現(xiàn)，注意各種誘發(fā)因素如低K+,Mg2+,高Ca2+ ，觀察心臟情況（心率與節(jié)律）可用心電圖，鑒護(hù)儀等，必要時(shí)停藥。,[不良反應(yīng)及防治],㈡ 毒性防治 ⒊ 治療： ① 鉀鹽，用于過(guò)速型心律失常者（房性，房室結(jié)性及室性

44、心動(dòng)過(guò)速等），實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞外鉀能阻止強(qiáng)心苷與受體（Na+,K+-ATPase）結(jié)合，從而減輕或阻止毒性癥狀發(fā)展。對(duì)嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯不應(yīng)用。② 苯妥英鈉，洋地黃中毒引起重度過(guò)速型心律失常可用，如室早，室速，并不減慢房室傳導(dǎo)，也可使強(qiáng)心苷從其與受體的復(fù)合物中解離。，能使其脫離Na+-K+-ATPase，而解除毒性。,[不良反應(yīng)及防治],㈡ 毒性防治 ⒊ 治療： ③ 利多卡因，也可用于強(qiáng)心苷引起的室速和室顫。 ④ 對(duì)

45、中毒時(shí)的傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過(guò)緩，則宜用阿托品。 ⑤ 嚴(yán)重中毒時(shí)用地高辛抗體Fab片斷來(lái)解救，特異抗體與強(qiáng)心苷有極高親和力,[給藥方法],1、經(jīng)典方法：兩步——全效量（負(fù)荷量）——維持量2、每日維持量法：經(jīng)3H地高辛研究發(fā)現(xiàn)，每天僅用維持量而不用負(fù)荷量，經(jīng)5個(gè)T1/2（8天）同樣可收到治療效果，這與經(jīng)典方法療效相似，且中毒發(fā)生率低，并可隨時(shí)調(diào)正用量。,,利尿藥,利尿藥是治療充血性心力衰竭的常規(guī)輔助用藥，心衰時(shí)，體內(nèi)水鈉潴留，而

46、后者又可加重心衰，心室舒張未容積即肌纖維長(zhǎng)度超過(guò)一定限度，心輸出量不再增加，利尿藥可通過(guò)。 1. 排出潴留的鈉和水，使血容量下降，回心血量下降，心舒張末期容積和壓力下降即前負(fù)荷下降，改善心室舒張，增加輸出量。2. 排鈉，使血管壁中鈉離子下降，Na+-Ca2+交換減少，使血管平滑肌細(xì)胞中Ca2+濃度下降，血管彈性改善，后負(fù)荷 下降，改善泵血。,利尿藥,可根據(jù)心衰輕重，選用氫氯噻嗪或強(qiáng)利尿藥。根據(jù)神經(jīng)激素學(xué)說(shuō)觀點(diǎn)，利

47、尿藥減少血容量后，可興奮腎素—血管緊張—醛固酮系統(tǒng)，并使交感神經(jīng)激活，這對(duì)心衰病程不利，如減少劑量，控制療程，停藥后常易恢復(fù)，在治療中，如與地高辛和調(diào)節(jié)神經(jīng)激素藥卡托普利合用，可減少利尿藥對(duì)RAS的刺激。利尿藥僅用于緩解癥狀，特別注意：只可適量利尿，避免使心輸出量降低。,,正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥),八十年代初，臨床針對(duì)強(qiáng)心苷常規(guī)使用于心衰，治療組死亡率反而比不用藥的對(duì)照組高，合成了許多非苷類正性肌力藥，如氨吡酮，（氨力農(nóng)）、

48、甲腈吡酮、依諾酮等，經(jīng)過(guò)十多年臨床使用發(fā)現(xiàn)大劑量時(shí)可改善心衰患者心流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，但增加死亡率，而小劑量雖無(wú)血流動(dòng)力學(xué)作用，卻可提高生存率，這說(shuō)明正性肌力作用引起的血流動(dòng)力學(xué)改善與療效不同步，其機(jī)理國(guó)內(nèi)外尚在研究中。,正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥),本類藥物適宜下列情況短期應(yīng)用 ：① 心臟手術(shù)后心肌抑制所致急性收縮性心力衰；② 心臟移植前的終末期心衰；③ CHF患者急性惡化；④ CHF患者對(duì)利尿劑、地高辛和血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療

49、無(wú)效時(shí)；,正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥),喹啉酮類：是近年開發(fā)的一類新型強(qiáng)心藥，國(guó)外已進(jìn)入臨床試用的有維司力農(nóng)。該藥主要藥理作用為：① 正性肌力作用，但無(wú)心率加快，不增加耗氧量，② 顯示Ⅳ類抗心律失常藥特性，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程；③ 抑制PDE；④ 增加心肌細(xì)胞L-型鈣通道之內(nèi)Ca2+內(nèi)流；⑤ 抗細(xì)胞因子，抗增生作用，以TNF和白介素—6作用被抑制為顯著，國(guó)外臨床試用顯示，用常規(guī)地高辛或ACE抑制劑治療未明顯改善，改用本藥每

50、日60mg，可使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，觀察半年，在試用期中無(wú)一例死亡和癥狀加重，初步認(rèn)為其抗細(xì)胞因子作用可能是該藥提高生存率原因之一。,,血管擴(kuò)張藥,用于充血性心力衰竭是能擴(kuò)張外周血管，降低前后負(fù)荷，改善心功能。 本品主要藥理作用：① 擴(kuò)張靜脈的藥物，可使回心血量下降，前負(fù)荷下降，進(jìn)而使LVEDP下降，降低肺楔壓， ② 擴(kuò)張動(dòng)脈的藥物可使外周血管阻力下降，后負(fù)荷下降，由于前后負(fù)荷下降，使室壁張力下降，心肌耗氧下降，這樣心

51、衰時(shí)靜脈瘀血，動(dòng)脈供血不足產(chǎn)生的癥狀可緩解。,血管擴(kuò)張藥,血管擴(kuò)張藥用于心衰曾風(fēng)行一時(shí)，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)本類藥物在短期內(nèi)可改善血流動(dòng)力學(xué)，但未能見其有良好的長(zhǎng)期療效，主要因用藥一段時(shí)間后，易產(chǎn)生耐受性，并可反射性興奮交感受神經(jīng)和RAS系統(tǒng)，使神經(jīng)激素系統(tǒng)加重紊亂，特別在劑量大時(shí)尤為顯著，國(guó)外正在研究各種劑量水平下、及新的藥物治療療效。,血管擴(kuò)張藥,各種血管擴(kuò)張劑的臨床療效很不一致，臨床研究發(fā)現(xiàn)： ① 降低前后負(fù)荷的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)與降

52、低患者病死率的效應(yīng)不相一致，所以對(duì)以血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善作為判斷療效標(biāo)準(zhǔn)提出異義。 ② 降壓作用明顯的擴(kuò)血管劑，死亡率不降低，甚增高，如哌唑嗪，這很可能與神經(jīng)內(nèi)分泌的激活有關(guān)。,③ 鈣拮抗劑具有負(fù)性肌力作用，對(duì)心力衰竭不利，其應(yīng)用爭(zhēng)議較多，硝苯地平使用后可降低前后負(fù)荷，提高心臟指數(shù)，但目前缺乏對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用的觀察報(bào)道，并認(rèn)為CEBs與外周血管擴(kuò)張激活神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)，致心衰惡化，現(xiàn)第三代CEBs氨氯地平、非洛地平可降低交感受神經(jīng)活性，

53、目前正進(jìn)行心衰治療試驗(yàn)。 ④ ACE抑制劑優(yōu)于其它血管擴(kuò)張劑，主要是具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌作用，AngⅡ是心室重塑的最重要生長(zhǎng)因子，ACE抑制劑可防止心室重塑，肼苯噠嗪則無(wú)此作用，α受體阻滯劑特拉唑嗪初期可阻止心室肥厚，后期則導(dǎo)致心腔擴(kuò)大和心室功能障礙。 （表20~4各類擴(kuò)血管藥對(duì)血流動(dòng)力學(xué)作用 ）,,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,在本章的概述中，我們已知腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)參與慢性心衰的病變過(guò)程，如可造成水鈉潴留，心室肥厚與

54、心肌重構(gòu)等；并與RAS系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)有相互增強(qiáng)的正反饋關(guān)系這更加表明RAS與心衰發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這提示ACEI在心衰治療中具有重要意義，ACEI還能阻斷或降低交感活性。,[分類],按藥物與轉(zhuǎn)化酶中活性部位的Z n2+結(jié)合的配基的結(jié)構(gòu)不同來(lái)分類，可分為三類： ⒈巰基為配基的，如卡托普利 ⒉以羧基為配基如依那普利，雷米普利，奎那普利(quinapril)，苯那普利(benaxepril)，立諾普利(lisinopril)和

55、特蘭多普利(trandolapril)等。 ⒊以亞磷酸為配基如復(fù)新普利(fosinopril)。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)新普利對(duì)心臟選擇性作用明顯，改善心功能，保護(hù)心肌。,[作用],ACEI能阻斷血循環(huán)中血管緊張素Ⅱ（AⅡ）的合成，主要是心肌和血管壁細(xì)胞內(nèi)的AⅡ合成，從而減弱AⅡ?qū)π呐K與血管的損害。 ⒈擴(kuò)張冠脈及外周血管，使心肌血、氧、營(yíng)養(yǎng)供給改善。同時(shí)可因降低后負(fù)荷 使心肌牽拉減輕，已知心肌長(zhǎng)期慢性機(jī)械性牽拉是基因表達(dá)的激活因素，所以

56、心臟負(fù)荷減輕，可利于消除心肌肥厚和重構(gòu)的誘發(fā)因素。,[作用],⒉阻止心肌細(xì)胞和間質(zhì)的增殖① 抑制心肌細(xì)胞蛋白合成，阻止細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，防止細(xì)胞壞死，② 抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖，阻止間質(zhì)纖維化，從這二方面來(lái)防止心室肥厚，擴(kuò)張與重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)已發(fā)生形態(tài)改變的，經(jīng)長(zhǎng)程用藥，有可能使其好轉(zhuǎn)。⒊保護(hù)血管內(nèi)皮，抗動(dòng)脈粥樣硬化 有文獻(xiàn)報(bào)道，本類藥物可提高纖溶系統(tǒng)的活性，防止缺血性心臟病發(fā)展。,[作用機(jī)理],一方面A

57、CEI通過(guò)阻止AⅡ形成，對(duì)全身特別是心血管系統(tǒng)內(nèi)的RAS系統(tǒng)產(chǎn)生阻斷作用； 另一方面對(duì)交感神經(jīng)也可阻斷，因AⅡ可激動(dòng)突觸前AT1受體 交感受神經(jīng)末梢釋放NA上升—→心、血管、腎臟β受體使腎素升高 又激活RAS系統(tǒng)，形成正反饋，這二系統(tǒng)的相互促進(jìn)使心衰的神經(jīng)激素被激活，病情發(fā)展。所以阻止AⅡ形成，阻斷AT1受體及阻斷β受體可切斷這一正反饋途徑。,,,,β受體阻斷藥,心衰時(shí)交感神經(jīng)過(guò)度興奮，必然影響

58、到心肌β受體，心衰時(shí)心肌β受體數(shù)目呈現(xiàn)下調(diào)（是受體長(zhǎng)期與較高濃度NA相接觸的結(jié)果，也是使心臟免受過(guò)量鈣負(fù)荷之害的一種保護(hù)機(jī)制），同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)萬(wàn)例心肌梗塞后CHF長(zhǎng)期用β受體阻斷劑使其死亡率平均下降25~30%，為此，國(guó)外有學(xué)者將β受體阻斷劑用于心力衰竭的治療，1998年，在希臘羅德島舉行的國(guó)際心臟研究會(huì)第16屆大會(huì)上，基本肯定了該類藥對(duì)CHF的療效，成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。,β受體阻斷藥,[作用機(jī)理] ①

59、降低交感神經(jīng)功能過(guò)度亢進(jìn) 嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，β受體阻斷劑通過(guò)拮抗交感神經(jīng)過(guò)度亢進(jìn)而減慢心率，降低心肌耗氧量，延長(zhǎng)舒張期血液充盈及冠脈灌注時(shí)間，改善心室舒縮功能，同時(shí)增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，防止致命性心律失常包括心室纖顫和發(fā)生。,,[作用機(jī)理],②改善神經(jīng)內(nèi)分泌異常變化 嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，通過(guò)降低血液中過(guò)高兒茶酚胺水平，從而保護(hù)心臟免受兒茶酚胺作用造成的心肌細(xì)胞壞死。通過(guò)直接和間接抑制RAA系統(tǒng)活性，降低血漿中腎素、Ang、內(nèi)皮素、血管加壓素

60、的分泌，消除血管活性物質(zhì)對(duì)心臟的有害作用，并降低心臟前后負(fù)荷。與ACEI合用起協(xié)同作用。,,[作用機(jī)理],③逆轉(zhuǎn)β受體下調(diào) 長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻斷劑，使下調(diào)β受體上升，恢復(fù)心臟對(duì)β受體刺激的敏感性，糾正可能存在的β受體-G蛋白-AC系統(tǒng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙。同時(shí)由于恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，降低Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，提高肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性，加速胞內(nèi)Ca2+再攝取，防止Ca2+超負(fù)荷引起遲后除極而致心律失常、猝死等并發(fā)癥。,,[作用機(jī)理],④其

61、它作用 第三代β受體阻斷劑卡維地洛(carvedilol)治療心力衰竭療效最肯定，除上述作用外，還阻斷α受體，可降低心臟前后負(fù)荷，具有強(qiáng)大抗氧化、清除氧自由基作用，抑制平滑肌細(xì)胞增生，延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，減輕和緩解心血管重構(gòu)，成為目前較為理想的可供選用的β受體阻斷劑。,,[臨床應(yīng)用],適應(yīng)證包括：①CHF失代償、經(jīng)常規(guī)藥物治療恢復(fù)代償功能的患者；②擴(kuò)張型心肌病（DCM）伴心率加快的心力衰竭患者，能顯著改善心臟功能及預(yù)后，起效需2個(gè)月

62、；③缺血性心肌炎、心肌梗死伴心力衰竭患者，療效類似DCM患者；④風(fēng)濕性心臟病伴交感神經(jīng)活性增高、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)，用足量強(qiáng)心苷后心室率和心力衰竭未能控制者。,β受體阻斷藥,一般在強(qiáng)心苷、利尿藥及ACEI常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β受體阻斷劑，宜從極小量開始再遞增。美托洛爾始量6.25mg,每日1次，如無(wú)不良反應(yīng)可每日用2次；1周后遞增至12.5mg，每日2次，直至25mg每日2次?？ňS地洛始量3.125mg，每日2次；1周后增至6.25mg，

63、每日2次，2-5周再遞增，極量25mg,，每日2次。用藥期間應(yīng)密察血壓和心率，并使之保持在正常范圍，長(zhǎng)期服用，隨時(shí)調(diào)整劑量。,β受體阻斷藥,國(guó)內(nèi)鑒于其有許多禁忌癥，如左心功能嚴(yán)重減退、哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、心率過(guò)慢、血壓偏低等，并存在以下問(wèn)題：① 適用于心力衰竭的哪一階段；② 適用于哪一些病因所致心力衰竭；③ 療程與療效關(guān)系；④ 治療中β受體密度是否可作為判斷病情好轉(zhuǎn)的指標(biāo)等。所以國(guó)內(nèi)專家多數(shù)意見傾向目前這類藥治療CHF尚在探索研究階段，