方積乾醫(yī)學研究中廣義統(tǒng)計學項目的規(guī)范報告要求

1、醫(yī)學研究中統(tǒng)計學內(nèi)容的報告要求,方積乾中山大學公共衛(wèi)生學院醫(yī)學統(tǒng)計與流行病學系,醫(yī)學論文統(tǒng)計學報告現(xiàn)狀,統(tǒng)計學缺陷涉及面：國內(nèi)80%以上，國外約50%。統(tǒng)計學缺陷： 研究設計（設計水平低下） 統(tǒng)計分析（方法使用錯誤） 統(tǒng)計推斷（推斷過于肯定） 統(tǒng)計報告（報告項目不全）,統(tǒng)計學報告規(guī)范化研究進展,國外：約20多年，包括Guideline，Vancouver Format, CONSORT（conso

2、lidated standard of reporting trials）, QUOROM (quality of reporting meta-analysis)等。國內(nèi)：主要介紹和翻譯國外規(guī)范。本講座主要內(nèi)容： CONSORT 我們的清單,CONSORT的歷史,1994 ，兩組雜志編輯、試驗人員和方法學專家獨立地發(fā)表了關于試驗報告的建議 (JAMA)1995 , 共同發(fā)展 CONSORT statement

3、(JAMA) 2001, The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel group random­ized trials 同時發(fā)表于ANN Intern Med. , JAMA 和 Lancet 三個雜志，作者是The CONSORT Group。許多雜志，The L

4、ancet, British Med­ical Journal, Journal of the American Medical Association, Annals of Internal Medicine … 都正式支持CONSORT.,CONSORT的主要內(nèi)容,1. CONSORT的自查清單,CONSORT清單的“方法”部

5、分,CONSORT清單的結果部分,CONSORT清單的討論部分,2. CONSORT的流程圖,Item 3a. 參加者合格的標準,“Eligibility criteria”：年齡、性別、臨床診斷、病情…“Exclusion criteria”：常為保障病人安全。 ----以便讀者據(jù)此判斷研究結果可以應用到什么范圍。,Item 3a. 參加者合格的標準,在Ken­yatta National Hospital 家庭福利

6、中心要求宮內(nèi)避孕裝置IUCD的所有婦女, 有正常月經(jīng)，年齡在20與44歲之間均可納入研究。如果發(fā)生以下任何一項，不可進入研究：（1）異位妊娠史，（2）前42天內(nèi)懷孕，（3）子宮平滑肌瘤，（4）現(xiàn)患骨盆炎性疾病PID，（5）宮頸或子宮內(nèi)膜惡性腫瘤，（6）已知四環(huán)素過敏，（7）前14天內(nèi)用過任何抗生素或曾用長效注射青霉素，（8）弱感染反應，（9）Nairobi以外的居民，隨訪地址不詳，或不愿返回做隨訪。,Item 3b. 收集數(shù)據(jù)的地方和

7、位置,必須報告是否多中心，Settings和醫(yī)務人員的數(shù)量----“Settings and locations”影響該試驗可推廣的范圍。 從倫敦的四家綜合性醫(yī)院和Northwick Park Hospital的耳鼻喉科門診招募志愿者。處方醫(yī)生熟悉順勢療法的原則，但沒有順勢免疫治療的經(jīng)驗。,Item 4. 確切描述各組干預的細節(jié)以及如何、何時實施,銀屑病關節(jié)炎患者隨機地接受每周兩次皮下注射安慰劑或25mg Etanercept

8、(Enbrel)，共12周. . . 將Etanercept消毒凍干粉末加入小瓶，每瓶含25 mg Etaner­cept、40 mg 甘露醇、10 mg 蔗糖和 1–2 mg tromethamine。 安慰劑同樣配制，只是不含Etanercept。每一瓶加1 mL抑菌水供注射。,Item 5. 規(guī)定目的和假設,假設比目的要更具體，主要靠統(tǒng)計檢驗。我們檢驗的假設是：積極管理未產(chǎn)婦的分娩可以 1. 降低剖腹

9、產(chǎn)率， 2．降低產(chǎn)程延長的比率, 3．不影響產(chǎn)婦對分娩的滿意度。 目的：試驗打算回答的問題。 假設：事先規(guī)定的需要檢驗的若干問題，以幫助達到目的。,Item 6a. 明確定義主要和次要結局指標,“primary outcome measure”是事先規(guī)定的最重要的結局指標，通常以此為準來計算樣本量。 關于銀屑病療效的主要終點是12周內(nèi)患者達到基線銀屑病活性水平75%的百分比?；钚运?/p>

10、平用PASI(銀屑面積和嚴重指數(shù))度量。附加的分析是：PASI得分變化百分比和目標銀屑病損傷的改善。,Item 6a. 明確定義主要和次要結局指標,如多次測定、培訓測定者等臨床終點委員會 . . .以“盲”的方式評估了所有的臨床事件，共同決定終點。病人坐位血壓在其休息至少5分鐘后由一名培訓過的護士用Copal UA-251 or Takeda UA-751電子聽診血壓計測量。,Item 7a. 如何確定樣本量,樣本量計算需要的

11、四要素： 1) 預計所期待的干預組之間具有臨床意義的差距 2) 允許犯第I類錯誤的概率? 3) 識別所期待差距的概率（功效，power） 4）(對于結局指標為測量值的情形) 測量值的標準差我們相信. . . 安慰劑組的深度靜脈血栓或肺部栓塞或死亡的發(fā)生率為4%，ardeparin sodium組為1.5%?；?.9的功效檢出有意義的差異(P < 0.05,雙側)，每組要求976名患者

12、，為彌補不可評價的病人，我們計劃每組進入1000名。,Item 8a. 產(chǎn)生隨機序列的方法,處理的分配隨機化為什么這么重要? 一，消除分配處理有意或無意的偏倚。二，為實施盲法創(chuàng)造條件。三，使有可能利用概率論來描述各干預組之間的差異有多大可能僅僅是由偶然性造成的。成功的隨機化取決于：（1）產(chǎn)生一個不可預見的分配序列；（2）“隱蔽” （allocation concealment ）這個序列，直到分配完畢（必須建立一個分配處理的系統(tǒng)）

13、。作者必須提供充分的信息，這樣讀者才能評價隨機分配序列和分組偏倚的可能性。單純“random allocation,” “randomization,” 或 “random”無法判斷隨機化是否得當。,Item 8a. 產(chǎn)生隨機序列的方法,婦女們有相同的概率被分配到各組。利用計算機隨機數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生隨機化碼來選擇blocks，block的長度為4、8、10等，隨機地變化. . . 。獨立的藥劑師按照計算機產(chǎn)生的隨機化清單分發(fā)活性的

14、或安慰劑的吸入器。,Item 9 誰產(chǎn)生分配序列，誰收病人，誰分配入組,婦女們一個個地被分配到維生素C 和 E組和安慰劑組。如果他們不脫離研究，整個懷孕期間保持相同的處理。由統(tǒng)計學家制作一份計算機發(fā)生的隨機化清單，交給藥房。研究者負責見懷孕婦女，收錄到試驗中（超聲科或產(chǎn)前門診），每個婦女從藥房直接取藥。編碼在完成招募、數(shù)據(jù)收集和實驗室分析之后才透露給研究者。,必須報告；“盲”？誰“盲”？（病人、醫(yī)護人員、評價人員） 如何“盲”？（膠

15、囊、片劑）在試驗的實施階段，“盲”對防止偏倚都很重要。 對病人“盲”：防止performance bias. 病人知道接受的是新療法，會有高期待；病人知道接受的是常規(guī)療法，會覺得受歧視…… 對病人、醫(yī)護人員、評價人員“盲”：防止detection bias 或assessment bias. “不盲”有利于非對照組。 對數(shù)據(jù)分析者“盲”：防止為得陽性結果而選擇并非事先計劃的分析方法。與“分配方案隱

16、蔽”不同，盲法并非總能實現(xiàn)。尤其，外科試驗，雙盲很難或不可能。但評價者“盲”常常可以做到, 例如，損傷可以拍照后評價。,Item 11a. 病人、干預操作者和結局測評者均“盲”于分組情形,Item 11a. 病人、干預操作者和結局測評者均“盲”于分組情形,在研究期內(nèi)，所有工作人員和參加者對處理的分配都是“盲”的。只有該研究的統(tǒng)計學家和數(shù)據(jù)監(jiān)督委員看到非盲的數(shù)據(jù)，但他們不和任何參加者接觸。,“盲法”成功？何以見得？---- 必須報告成

17、功的證據(jù)。 “盲法”失??？---- 必須報告原因，例如，活性藥和安慰劑外形差別等。 可以直接問被“盲”的患者，是否知道接受什么處理。 例：有人報告含鋅止咳糖的安慰劑對照試驗。另請一批健康志愿者和被試者來識別含鋅止咳糖和安慰劑，結果56%接受含鋅止咳糖者和26%接受安慰劑接受能正確識別。（副作用和臨床療效可能提供線索。） 原則上，若參加試驗者能識別的百分比遠高于(0.5)2=0.25，就算“盲法”失敗。,Ite

18、m 11b. 如果“盲”，如何評價“盲”的成功？,Item 11b. 如果“盲”，如何評價“盲”的成功？,為了評價對患者的盲法，在三個時間點用問卷要求患者指出他們相信自己接受的是什么處理（針灸、安慰劑或不清楚）. . .如果患者回答了針灸或安慰劑，再問什么使他這么想. . .,Item 12a. 就主要終點做組間比較的統(tǒng)計方法,在計劃書上，每一項分析用什么方法都要說明；在報告中，需說明所用方法是原計劃規(guī)定的。在報告的結果部分進一

19、步解釋細節(jié)。統(tǒng)計方法很多，常常使用不當：例如，（1）如果在身體不同部位觀察多項，而把這些觀察視為互相獨立，這是一種嚴重錯誤。（通常每個個體觀察一項）。（2）多項觀察資料的分析往往出錯。（據(jù)報道，在196項風濕性關節(jié)炎的試驗中123項（63%）錯誤）。,Item 12a. 就主要終點做組間比較的統(tǒng)計方法,所有數(shù)據(jù)分析按照事先規(guī)定的分析計劃進行。百分比用校正的χ2檢驗或Fisher精確法。多變量分析用logistic回歸。經(jīng)歷的時間

20、和征候的比較用比例危險回歸。平均血清視黃醇濃度的比較用t 檢驗和協(xié)方差分析. . .全部采用雙側檢驗。,不鼓勵亞組分析，因為假陽性率常常很高，容易出虛假結果。 事后的亞組間比較（Post hoc subgroup comparisons）屬于看到數(shù)據(jù)之后才想起來做的分析，往往不能被進一步研究所確認。這類分析不可信。校正分析必須事先在研究計劃里規(guī)定，并說明理由。例如，（1）關于分層變量的校正。(item 8b) 必須說明

21、選擇被校正的變量是計劃規(guī)定的還是事后根據(jù)數(shù)據(jù) 提議的。（2）關于baseline的校正。(item 16) 如果事先沒有規(guī)定，事后發(fā)現(xiàn)baseline有統(tǒng)計學差異，才來 決定校正，不能算是正式結果，只能算是探索性分析。,Item 12b. 附加分析的方法，諸如亞組分析、校正分析,Item 12b. 附加分析的方法，諸如亞組分析、校正分析,原計劃以探索方式評價CHART在亞組中（年齡、性別、表現(xiàn)、階段、部位和病理）的相

22、對好處。為檢驗CHART效應差異，用χ2檢驗考察交互效應，必要時用χ2檢驗考察趨勢。,Item 13a. 每個階段參加者的流程圖 （強烈推薦）,分組后排除的人并不是隨機的。 例如，有些患者因為急性惡化或出現(xiàn)副作用而失訪.如果這類排除在兩組之間不均衡，就會導致錯誤結論。 知道多少人沒有按分配接受干預或沒有完成治療有助于讀者判斷多大程度低估或高估了療效。為了詳細報告病人流程圖及相

23、關的信息，必須:（1） 事先周密計劃隨訪事宜；（2）實施過程中，有專人負責隨訪；詳細記錄隨機化分組之后每一位病人的信息（case report form）.,Item 13a. 每個階段參加者的流程圖 （強烈推薦）,,必須記錄并報告與原計劃有出入的所有內(nèi)容。 包括非計劃中的改變：干預、檢查、數(shù)據(jù)收集、分析方法。 必須紀錄并報告“與原計劃有出入”的本質(zhì)是什么。 若參加者是隨機化后排

24、除的，必須說明理由。 有些改變可在流程圖中反映 (item 13a)。,Item 13b. 描述與原計劃的出入及其理由,Item 13b. 描述與原計劃的出入及其理由,只有一例偏離原計劃，研究組有一位婦女，骨盆測量異常，應做選擇性剖宮產(chǎn)。然而，主治產(chǎn)科醫(yī)師認為可嘗試分娩；結果, 分娩第一階段無進展時，做了剖宮產(chǎn)。,“Intention-to-treat” 所有被隨機分配者的資料都包含在分析之中，都按照他們原來被分去的組來分析

25、 ---- 特別重要 ！Schulz and associates發(fā)現(xiàn)凡是沒有報告病人被剔除情形的試驗，其它方面也是比較弱的；Ruiz-Canela 等發(fā)現(xiàn)凡是報告Intention-to-treat analysis的，研究設計和報告的其它方面也好，諸如，報告樣本量計算等。 這個術語的誤用：當某些參加者沒有堅持按原計劃的意向接受干預時，雖然有數(shù)據(jù)，卻將他們剔除掉, 這不是“intention-to-treat ana

26、lysis”。Intention-to-treat analysis不宜用來考察副作用。,Item 16 每一項分析中各組含有的人數(shù)，以及是不是“intention to treat”分析,“on-treatment analysis” 或 “per protocol analysis”：分析僅限于滿足計劃規(guī)定的（合格、干預和結局評價）參加者。 有時兩種分析都要報告。,Item 16 每一項分析中各組含有的人數(shù)，

27、以及是不是“intention to treat”分析,Item 16 每一項分析中各組含有的人數(shù)，以及是不是“intention to treat”分析,主要終點的分析是intention-to-treat，包含了隨機分配的全部患者. . . 。Alendronate 組有一位患者失訪；因此有31例做intention-to-treat分析。有5位患者違背了研究計劃. . .從而有26位患者包含在per-protocol分析中

28、。,其它的統(tǒng)計學規(guī)范,Statistical Guidelines (Nature)TREND標準（transparent reporting of evaluations with nonrandomized designs） QUOROM標準（quality of reports of meta-analysis of randomized controlled trials） 報告臨床實踐指南的標準（COGS） 觀察性流行

29、病學的STROBE聲明（中華流行病學雜志，2006 ）遺傳關聯(lián)性研究的有關報告（中華流行病學雜志，2006 ）,Nature Medicine 的一篇社論 （2005） Statistically significant,“去年Nature 和 Nature Medicine因為登載的某些文章統(tǒng)計分析欠佳而遭到公眾批評。這些批評促使我們密切關注文章中的統(tǒng)計方法學”BMC Medical Research Methodolo

30、gy 2004.5. 發(fā)表一篇文章，作者是西班牙Girona大學Emili García-Berthou 和Carles Alcaraz: 2001年Nature的181篇論文中, 38%的文章至少有一處統(tǒng)計學錯誤；The Financial Times 上Robert Matthews的文章: 2000年Nature Medicine論文中, 31%的作者錯誤地理解P值的含義，甚至有人以可笑的精

31、度報告P值 (例如，P = 0.002387)。,Nature Medicine 的措施,Nature Medicine請了兩位哥倫比亞大學的專家對該雜志的文章進行獨立的“統(tǒng)計學審計”，尤其，要求評價2003年發(fā)表的以人為對象的21篇論文的統(tǒng)計學方法.按公認的統(tǒng)計學標準，運用一個清單評價這些文章，發(fā)現(xiàn): 有的文章幾乎沒有定量分析; 有的卻使用了非常復雜的統(tǒng)計學和數(shù)學方法；

32、 大部分文章，用少量統(tǒng)計檢驗支持作者對資料的解釋，而這些檢驗往往敘述不完整，以致很難評價其是否恰當。,STATISTICAL GUIDELINES（Nature，2006),每篇含統(tǒng)計檢驗的文章必須說明檢驗的名稱、 n 比較什么？用此檢驗的理由（ 例如，若用只適合正態(tài)資料的方法，討論數(shù)據(jù)的正態(tài)性), α水平、單側還是雙側？實際的 P 值 (不能只是“有統(tǒng)計學意義”或 “P < .05”).若是短篇，細節(jié)要在文章或圖的說明中報

33、告。數(shù)據(jù)必須用描述性統(tǒng)計量概括，包括每組的n ，中心的度量 (諸如 均數(shù)或中位數(shù)), 和變異的度量 (諸如標準差或極差). 對于小樣本極差比標準差更適宜。圖形中必須用線段表明誤差 。必須說明 ± 號之后的數(shù)字是標準誤 (s.e.m.)還是標準差 (s.d.).,STATISTICAL GUIDELINES （Nature，2006),作者必須說明使用特定檢驗的理由并解釋他們的數(shù)據(jù)符合檢驗的假設。 有三種普遍的錯誤：

34、 多重比較：對同樣的數(shù)據(jù)多次做統(tǒng)計學比較時，作者必須解釋他們?nèi)绾握{(diào)整?水平 以避免擴大第一類錯誤率，或者他們必須選擇適合于多組的統(tǒng)計檢驗 (諸如 ANOVA 而不是一系列 t-檢驗). 正態(tài)分布：許多統(tǒng)計檢驗要求數(shù)據(jù)近似地服從正態(tài)分布，作者必須解釋他們是如何檢驗正態(tài)性的。如果數(shù)據(jù)并不滿足檢驗的假設，必須使用非參數(shù)方法。 小樣本量：當樣本量小時，小于 10), 作者必須采用適合于小樣本的檢驗或說明他們采用大樣本方

35、法的合理性。,我們的工作,背景：國內(nèi)醫(yī)學論文統(tǒng)計學報告缺陷； CONSORT與國內(nèi)研究實際的距離。方法：全面搜集有關資料；調(diào)查流行病、統(tǒng)計 學、編輯、臨床研究的40余位專家。結果：國內(nèi)醫(yī)學論文統(tǒng)計學報告項目自查清單 （44項）及評價量表意義：指導論文的統(tǒng)計學報告；指導科研設計； 過渡到CONSORT,自查清單（

36、摘要部分）,A1 是否隨機分組及分組具體方法A2 是否實行盲法及誰對什么“盲” A3 樣本總量與分組樣本量A4 分析的主要指標A5 關于主要指標的統(tǒng)計學結論 A6 關于主要指標差異的臨床意義A7 針對主要指標差異的臨床結論,自查清單(引言部分),I1 研究類型的陳述（“探索性”或“確證性”，優(yōu)效性或等效性等）I2 清楚陳述研究目的及研究假設,自查清單(方法部分),M1 目標人群及性質(zhì)描述（人口、地理、醫(yī)

37、院性質(zhì)、是否轉(zhuǎn)診、診斷）M2 明確的診斷標準M3 入選標準與排除標準M4 如何確定樣本量及理由M5 如何確定有臨床意義的最小差值或比值M6 是否隨機分組及分組具體方法M7  是否實行盲法及誰對什么“盲”,M8 研究的單位，如人、腫瘤、眼……M9 效果評價的主要指標M10主要指標的測量方法與精確度M11 數(shù)據(jù)收集的方法M12 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證與安全性措施M13 

38、對主要指標比較的統(tǒng)計學方法M14 對主要指標作單側還是雙側檢驗,自查清單(方法部分),自查清單（結果部分）,R1 研究或?qū)嶒灥钠鹬箷r間R2 隨訪的起止時間R3 招募對象例數(shù)R4 符合入選標準與排除標準數(shù)R5 實際進行隨機分組數(shù)R6  完成干預例數(shù)R7  實際效果評價采取的數(shù)據(jù)集及各組樣本量R8  負性反應或不良事件的分析數(shù)R9  

39、各組人口學和臨床特征基線水平的可比性與不同,R10 用于分析主要指標的各組例數(shù)R11 干預前后主要指標差值的均數(shù)與置信區(qū)間R12 百分率中，分子分母應清楚R13 有無異常值，若有，如何處理R14 主要指標統(tǒng)計檢驗的實際方法R15 主要指標檢驗的統(tǒng)計量值R16 主要指標檢驗的精確P值而非大于或小于某界值R17 對引言中提出的假設做出接受或拒絕的決定R18 負性反應或不良事件的各組人數(shù)、次數(shù)、性質(zhì)、程度,

40、自查清單（結果部分）,自查清單（討論部分）,D1 對主要指標結果的臨床結論或生物醫(yī)學解釋D2 對設計中可能存在偏倚的說明D3 通過利弊的初步比較，得出總的臨床性結論,我們的自查清單與CONSORT比較,與CONSORT的思想及項目數(shù)是一致的CONSORT較注重隨機化的細節(jié)及研究對象的流程，而我們的自查清單則將項目分得更細一些。我們的自查清單補充了一些國內(nèi)常見問題的相關項目： 摘要,（A1-7）； 引言, 研究

41、類型的描述（I1）； 方法，M4樣本量的計算、M5有意義差值、M8樣本的單位、M9評價效果的主要指標； 結果，R11差值的均數(shù)與標準差、R12百分數(shù)、R15具體統(tǒng)計量值； 討論，D2設計中的偏倚、D3總的臨床結論。對于非隨機對照的研究或未聲明遵守CONSORT聲明的雜志，建議參照國內(nèi)自查清單的標準。,總結,醫(yī)學論文的統(tǒng)計學報告缺陷嚴重。遵照CONSORT及國內(nèi)的自查清單可提高設計水平和統(tǒng)計學報告水平。

42、國內(nèi)自查清單與CONSORT思想一致，又有自身特色，與國情相適應。 二者皆最適宜RCT，國內(nèi)清單可用于有對照的臨床研究，其它類型論文應查有關文獻。設計和統(tǒng)計分析最好預先有統(tǒng)計學家的參與。,參考文獻,Glantz A. Biostatistics: How to detect, correct and prevent errors in the medical literature. Circulation, 1980,61(1

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