炎癥與冠心病

1、炎癥與冠心病,Nathan Wong,血栓形成，炎癥，和感染,許多心血管疾病患者經(jīng)常沒有已被確認(rèn)的引發(fā)該種疾病的標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因素，諸如：高膽固醇、高血壓。血栓形成，局部或系統(tǒng)炎癥，和慢性感染可能在冠心病發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。,除膽固醇之外：21世紀(jì)用于預(yù)測(cè)心血管疾病的危險(xiǎn)因素,,引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素,,,,,,,脂類、高血壓、糖尿病,,行為,止血、血栓形成,,炎癥,遺傳,膽固醇總量分布：患冠心病與不患冠心病的人數(shù)Frami

2、ngham心臟研究—26年的后續(xù)研究,,患冠心病,不患冠心病,35%冠心病發(fā)生在膽固醇總量<200mg/dL的人群中,,,,膽固醇總量（mg/dL),炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥,炎癥可以決定粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性 -不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊使白細(xì)胞透過性增加 -在傷口處T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量占絕對(duì)性優(yōu)勢(shì) -細(xì)胞因子和金屬蛋白酶影響纖維帽的穩(wěn)定和降解脂量降低可以減少粥樣硬化斑塊發(fā)炎 -減少巨噬細(xì)胞數(shù)量 -

3、減少膠原溶解酶（MMP-1)的表達(dá) -增加間質(zhì)膠原 -減少E選擇素(E-selectin)的表達(dá) -降低鈣存儲(chǔ)量,,有沒有臨床上的證據(jù)表明炎癥的標(biāo)志可以預(yù)測(cè)未來的冠心病或提供額外預(yù)測(cè)性信息（除傳統(tǒng)引發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素可提供的信息）？,,,對(duì)引發(fā)CAD的新危險(xiǎn)因素的評(píng)估,預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的連續(xù)性聯(lián)系的緊密性聯(lián)系的獨(dú)立性可提高預(yù)測(cè)的價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量手段,低可變性高重復(fù)性生物學(xué)上可解釋低成本可修改,靜脈和動(dòng)脈血

4、栓形成的生物標(biāo)志,,靜脈和動(dòng)脈血栓形成的生物標(biāo)志(續(xù)),,血栓形成和心血管疾病,血栓形成對(duì)促進(jìn)不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗塞是一個(gè)關(guān)鍵因素，同樣閉合在血管形成術(shù)實(shí)施過程和實(shí)施之后也是一個(gè)關(guān)鍵因素。血小板的聚集和凝血系統(tǒng)的激活經(jīng)常首先發(fā)生。血栓在輕度到中度狹窄的冠狀動(dòng)脈處形成。大多數(shù)冠心病發(fā)生在狹窄度不到70%的脈管處。在超過80%的心肌梗塞和大約95%的突發(fā)死亡中都有閉合型冠狀動(dòng)脈血栓的形成。,纖維蛋白原和動(dòng)脈粥樣硬化,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化

5、使血小板聚集的必要成分與纖維蛋白存儲(chǔ)量和凝塊面積有關(guān)增加血漿黏度可能在發(fā)炎前也發(fā)揮作用測(cè)量纖維蛋白原（包括變異性測(cè)試）仍然相當(dāng)困難沒有已知的療法可以選擇性地降低纖維蛋白原的水平，因而就不能通過臨床試驗(yàn)來測(cè)試該冠心病危險(xiǎn)因素降低后產(chǎn)生的療效。,纖維蛋白原和冠心?。毫餍胁⊙芯?對(duì)包括4018例冠心病病例的18個(gè)研究的最新分析表明：最高纖維蛋白原水平引發(fā)冠心病的幾率為最低水平的1.8倍。（纖維蛋白原水平共分為三個(gè)水平，最高和最低水

6、平平均值分別為0.35和0.25g/dL）（置信區(qū)間為95%時(shí)比率為1.6~2.0倍）。 ARIC研究對(duì)年齡在45~64的14477名成年人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)男性相對(duì)危險(xiǎn)率為1.8倍；而女性為1.5倍。但是當(dāng)危險(xiǎn)因素調(diào)整后降低到1.5~1.2倍。對(duì)5095名男性和4860名女性蘇格蘭人的心臟健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)：纖維蛋白原是一個(gè)能獨(dú)立引發(fā)新疾病的危險(xiǎn)因素—對(duì)由冠心病引起的死亡和所有原因引起的死亡，相對(duì)危險(xiǎn)率達(dá)到2.2~3.4倍。,纖維蛋白原和冠

7、心病危險(xiǎn)因素,纖維蛋白原水平隨著年齡和體重指數(shù)以及膽固醇水平的增加而增加。抽煙可以可逆地提高纖維蛋白原水平，停止抽煙能使其水平降低。鍛煉者、素食者、飲酒者的纖維蛋白原水平較低。 鍛煉還能減少纖維蛋白原和降低血漿的黏度。研究還表明西伐他汀-環(huán)丙貝特結(jié)合療法和雌激素療法（simwastatin-ciprofibrate combinations and estrogen therapy)可以降低纖維蛋白原水平。,其他血栓因子和冠心病,

8、凝血因子VIIc與心血管疾病的聯(lián)系被多次報(bào)道。PROCAM研究卻表明它和冠心病沒有聯(lián)系，CHS研究也表明它和亞臨床心血管疾病沒有聯(lián)系。一些研究表明內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物（tPA）能提高心血管疾病的發(fā)病率—“內(nèi)科醫(yī)生健康研究”表明心肌梗塞的引發(fā)率相差為2.8倍，中風(fēng)的引發(fā)率相差為3.5倍（將tPA分為5個(gè)水平，比較最高與最低水平下的引發(fā)率）。I型纖溶酶原激活抑制物(PAI-1)可以提高心血管疾病的發(fā)病率，尤其是在糖尿病患者中。,阿

9、司匹林和心血管疾?。嚎捎糜谧畛躅A(yù)防的臨床證據(jù),美國(guó)“內(nèi)科醫(yī)生健康研究”—22071位男性內(nèi)科醫(yī)生—心肌梗塞發(fā)生率降低44%；中風(fēng)發(fā)生率增加13%，并不顯著?！坝?guó)醫(yī)生研究”（包括5139名男性內(nèi)科醫(yī)生）顯示心肌梗塞發(fā)生率降低不顯著，為3%；中風(fēng)發(fā)生率也增加不顯著，為13%。高血壓最佳療法(HOT)研究（18790 pts w/htn)顯示心血管疾病發(fā)病率降低15%；心肌梗塞發(fā)生率降低35%。正在進(jìn)行的“婦女健康研究”（40000人

10、）,阿司匹林和心血管疾?。嚎捎糜诘诙晤A(yù)防的臨床證據(jù),54000名心血管疾病患者（10名曾發(fā)生過心肌梗塞）經(jīng)過協(xié)助性“抗血小板試驗(yàn)”后，顯示心肌梗塞發(fā)生率降低31%；中風(fēng)發(fā)生率降低42%。總的血管疾病死亡率降低13%。國(guó)際梗塞病存活調(diào)查（17187 pts w/MI患者）顯示再次梗塞的發(fā)生率降低49%；非致命性中風(fēng)的發(fā)生率降低26%?？偟难芗膊∷劳雎式档?3%。,抗血小板療法：AHA推薦,阿司匹林被明確推薦為進(jìn)行第二次預(yù)防的藥物，在

11、結(jié)合血栓療法治療時(shí)能產(chǎn)生其他裨益。氯吡格雷是那些對(duì)阿司匹林過敏的患者的另一個(gè)選擇。對(duì)于那些不患冠心病以及年齡小于50歲的人，阿司匹林不作為最初的預(yù)防的推薦藥物。對(duì)于那些年齡超過50歲，同時(shí)存在其他危險(xiǎn)因素，但沒有禁忌癥的人，阿司匹林可考慮用于預(yù)防。阿司匹林對(duì)于高血壓患者、糖尿病患者、抽煙者可能大有裨益。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦在至少存在另一冠心病危險(xiǎn)因素的糖尿病患者身上才使用阿司匹林。,顯得非常健康的中年男性未來心肌梗塞的相對(duì)發(fā)病率：內(nèi)

12、科醫(yī)生健康研究,脂蛋白（a）高半胱氨酸膽固醇總量纖維蛋白原組織型纖溶酶原激活物抗原膽固醇總量：高密度脂蛋白膽固醇量高敏感C反應(yīng)蛋白好敏感C反應(yīng)蛋白+膽固醇總量/高密度脂蛋白膽固醇量,未來心肌梗塞的相對(duì)發(fā)病率,,,,引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素：婦女健康研究(WHS),脂蛋白a高半胱氨酸白細(xì)胞介素6膽固醇總量(TC)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可溶性細(xì)胞間粘合分子1(sICAM-1)血清淀粉樣蛋白A(SAA)脂

13、蛋白BTC:HDL-C高敏感C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)Hs-CRP+TC:HDL-C,未來冠心病的發(fā)病率,C反應(yīng)蛋白(CRP)和高敏感C反應(yīng)蛋白(hs-CRP),CRP是在組織受損、發(fā)炎或感染時(shí)，回應(yīng)于細(xì)胞因子產(chǎn)生（如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子），在肝臟中合成的一種急性期蛋白。標(biāo)準(zhǔn)CRP檢測(cè)需在由于感染或組織受損而使CRP水平增加1000倍時(shí)才能進(jìn)行，而不能檢測(cè)正常水平的CRP。高敏CRP檢測(cè)（例如：Dade B

14、ehning）可以檢測(cè)正常范圍內(nèi)的CRP水平，而正是該水平已被證實(shí)可用于預(yù)測(cè)冠心病。,使C反應(yīng)蛋白和動(dòng)脈粥樣硬化癥相聯(lián)系的可能機(jī)制,由于抽煙而被混淆無關(guān)的旁反應(yīng) -急性期反應(yīng)細(xì)胞因子代表 -白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α 、白細(xì)胞介素1β CRP的直接作用： -先天免疫力 -補(bǔ)體激活 -細(xì)胞粘合分子(CAM)誘導(dǎo)先前的感染 -衣原體、幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒,亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化癥的標(biāo)志

15、 -EBCT/IMF/ABI胰島素抵抗癥/肥胖癥的標(biāo)志內(nèi)皮功能異常的標(biāo)志代謝異常綜合癥的標(biāo)志血小板易損癥的標(biāo)志,高敏感C反應(yīng)蛋白與顯得非常健康的男性未來心肌梗塞發(fā)病率,,未來MI的相對(duì)發(fā)病率,Hs-CRP的四個(gè)水平（域值，mg/dL）,高敏感C反應(yīng)蛋白與顯得非常健康的男性未來中風(fēng)發(fā)生率,缺血性中風(fēng)的相對(duì)發(fā)生率,,Hs-CRP的四個(gè)水平（域值，mg/dL）,高敏感C反應(yīng)蛋白與顯得非常健康的男性未來周圍血管疾病(PVD)發(fā)生

16、率,無癥狀,間歇性跛行,周圍動(dòng)脈手術(shù),間歇性跛行,高敏感C反應(yīng)蛋白與顯得非常健康的女性未來心血管疾病的發(fā)生率,未來冠心病的相對(duì)發(fā)生率,Hs-CRP的四個(gè)水平（域值，mg/dL）,任何血管疾病,心肌梗塞或中風(fēng),高敏感C反應(yīng)蛋白與顯得非常健康的女性未來心血管疾病的發(fā)生率：低危人群,未來血管疾病的相對(duì)發(fā)生率,Hs-CRP的四個(gè)水平（域值，mg/dL）,無高血壓,,無高脂血,目前不抽煙,,無糖尿病,無家庭患病史,在原本健康的男性中的高敏感C蛋白

17、與冠心病：MONICA-Augsburg人群研究,發(fā)生率比值（經(jīng)年齡校正）,Hs-CRP的四個(gè)水平（mg/dL）,高敏感C蛋白作為引發(fā)未來心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素,MRFIT(Kuller 1996) CHD DeathPHS(Ridker 1997) MIPHS(Ridker 1997) StrokeCHS/RHPP(Tracy 1997) CHD

18、PHS(Rdiker 1998) PVDWHS(Ridker 1998,2000) CVDMONICA(Koenig 1999) CHDHelsinki(Roivainen 2000) CHDCaerphilly(Mendall 2000) CHDBritain(Danesh 2000) CHD,相對(duì)發(fā)生率（最高與最低水平相比）,將高敏

19、感C反應(yīng)蛋白加入到在第一次心肌梗塞預(yù)測(cè)中具價(jià)值的膽固醇總量(TC)這一因素中,調(diào)整了的相對(duì)發(fā)生率,,CRP>75% - + - + TC>75% - - + +,將高敏感C反應(yīng)蛋白加入到在第一次心肌梗塞預(yù)測(cè)中具價(jià)值的TC:HDL這一因素中,膽固醇總量：高密度脂蛋白膽固醇量比率,高