藥物相互作用與案例分析

1、藥物相互作用與案例分析,北京大學(xué)第一醫(yī)院 崔一民,,,,,,,合并用藥,（藥物相互作用）,,遺傳的因素,環(huán)境的因素,,病態(tài),,？,,PK的個體差異,,PD的個體差異,影響藥物治療的因素,,,,,,,,,,CYP3A,40%,CYP2C,20%,CYP1A2,13%,CYP2E1,7%,CYP2A6,4%,CYP2D6,2%,其他,14%,人肝臟細胞色素 P450 亞型及比例,由CYP3A代謝的藥物,抑制CYP3A的藥物,Ca拮抗劑與伊

2、曲康唑,病例 患者：68歲，女性。高血壓。 經(jīng)過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用異曲康唑，200mg，一天兩次，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用異曲康唑 2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用異曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。,不良反應(yīng)的機制 1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 鈣拮抗劑的降壓效果，抗心臟狹窄等效果主要是因為這一

3、類藥物具有血管擴張作用。如果血管擴張過度，會出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血壓，頭痛等不良反應(yīng)。下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng)，出現(xiàn)頻率5%以下，也有報道10%以下。這種藥物不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險性越高。2）azole類抗真菌藥抑制鈣拮抗劑的代謝 二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝，主要與藥物代謝酶cytochrome P450中的CYP3A4有關(guān)。CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中，與多種藥物的代謝有關(guān)。而

4、且，CYP3A4的含量及活性存在著很大的個體差異，可達10倍以上，CYP3A4的活性還隨著年齡的增長而減弱。,Ca拮抗劑與伊曲康唑,Ca拮抗劑與伊曲康唑,使用時注意事項 由于異曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時，即使把服藥時間錯開也不能避免藥物間的相互作用。由于可能引起過度的降壓效果，應(yīng)盡量避免這些藥物的合并用藥。 在必需合并應(yīng)用的場合，應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良

5、反應(yīng)的發(fā)生。尤其是老年患者，由于其生理上代謝酶活性減低，藥物降壓作用會增強，因此要特別注意。,Ca拮抗劑和利福平,病例 患者：72歲，女性。原發(fā)性高血壓。 經(jīng)過：從5年前開始，應(yīng)用40mg/日尼非地平（長效制劑）治療高血壓，血壓控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高壓/低壓）。為了治療腹膜結(jié)核，開始服用利福平（450mg/日），異煙肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血壓在兩周內(nèi)升高到

6、200/110mmHg。于是，又追加服用α1受體阻斷劑布那唑嗪（從3mg/日到6mg/日遞增），血壓下降并不十分理想。這時，開始懷疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停藥后血壓緩慢下降，停藥后第10天血壓降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血壓很快又升高。,不良反應(yīng)的機制 1） 利福平誘導(dǎo)藥物代謝酶CYP 對CYP3A4的誘導(dǎo)作用較大。引起酶誘導(dǎo)后，利福平自身的代謝也加快，

7、與由CYP3A4誘導(dǎo)的藥物合并用藥的話，后者的代謝促進效果會減弱。 2）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑和利福平聯(lián)合應(yīng)用效果減弱 尼非地平，尼群地平等二氫吡啶類鈣拮抗劑，服用后幾乎完全吸收，但由于肝臟代謝比例大，因此，生物利用度很低。這類藥物的代謝，主要與CYP3A4有關(guān)。CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中，與多種藥物的代謝有關(guān)，而利福平正好可以誘導(dǎo)這種酶。,Ca拮抗劑和利福平,甲基強的松龍與克拉霉素,病例 患者：

8、27歲，女性。 經(jīng)過：服用甲基強的松龍24 mg/日治療激素依賴型哮喘，癥狀穩(wěn)定。雖試圖減少激素的用量，效果并不好，后因治療鼻竇炎，服用克拉霉素。合并用藥時，激素用量減到4mg/日，得到改善。但是隨著中止服用克拉霉素，哮喘的癥狀也惡化了。,不良反應(yīng)的機制 甲基強的松龍等糖皮質(zhì)激素，經(jīng)由CYP3A4代謝。 異曲康唑等咪唑類抗真菌藥物，與細胞色素的亞鐵結(jié)合，抑制其活性，尤其對CYP3A4的抑制為強。大環(huán)內(nèi)酯類抗

9、生素，主要經(jīng)CYP3A代謝，但其代謝產(chǎn)物與CYP3A4形成難以解離的復(fù)合物，抑制酶的活性。因此，與咪唑類抗真菌藥物和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等合并使用時，抑制甲基強的松龍的代謝，導(dǎo)致其血藥濃度上升，作用增強。連續(xù)4天給予異曲康唑（200mg/日），第4天時給予甲基強的松龍（16mg），甲基強的松龍的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延長了2.4倍。,甲基強的松龍與克拉霉素,CYP 3A (2C9, 2C19) 代謝的藥物和

10、CYP 3A (2C9, 2C19) 的抑制劑,,,,,CYP 1A2代謝的藥物及其抑制劑,,,,氨茶堿和喹諾酮類抗生素,病例①：氨茶堿和enoxacin 的聯(lián)合應(yīng)用 患者：10名患者。 經(jīng)過：對正在服用氨茶堿的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，2人心動過速，出現(xiàn)頭痛。血中氨茶堿的濃度為17-41μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶堿后，癥狀消失。

11、,病例②：氨茶堿和ciprofloxacin的聯(lián)合應(yīng)用 患者：76歲，女性。 經(jīng)過：因右大腿骨頸部骨折住院。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。開始服用后第5天，進行治療骨折的手術(shù)，術(shù)后，開始給予華法令。肝、腎功能無異常。給予氨茶堿7、8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前1小時的值）分別為18.6和16.6μg/ml。第12天時，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出ciprofloxacin

12、敏感菌綠膿桿菌>100,000cfu/ml，開始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用藥4天后，患者出現(xiàn)無反應(yīng)、低血壓，引起呼吸停止而死亡。最后一次給藥后13小時時的血中氨茶堿的濃度為31.0μg/ml。,氨茶堿和喹諾酮類抗生素,不良反應(yīng)的機制 1）氨茶堿治療范圍較窄，容易出現(xiàn)中毒 一般來講，氨茶堿的治療濃度范圍在10-20μg/ml，與支氣管擴張程度成正相關(guān)。伴隨著氨茶堿濃度的升高，副作

13、用出現(xiàn)的頻率也增加。氨茶堿濃度到20μg/ml以上時，容易出現(xiàn)中毒癥狀，先是出現(xiàn)消化道癥狀（惡心、嘔吐），頭疼，心悸等，然后出現(xiàn)心律不齊，痙攣，嚴重時也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡。應(yīng)依每個患者的狀態(tài)來設(shè)計給藥方案。,氨茶堿和喹諾酮類抗生素,不良反應(yīng)的機制2）氟喹諾酮類藥物抑制氨茶堿的代謝，導(dǎo)致血藥濃度升高 大部分的氨茶堿（90%）在肝臟經(jīng)細胞色素P450（CYP）代謝，變?yōu)?-甲基化尿酸、3-甲基黃嘌呤和1，3-二甲基

14、尿酸從尿中排泄。氨茶堿的代謝主要有CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制CYP1A2。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應(yīng)（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等）。,氨茶堿和喹諾酮類抗生素,氨茶堿和H2受體阻斷劑,病例①：氨茶堿和西米替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者：80歲，男性。酒精中毒，肝臟疾病，前列腺癌（施行睪丸摘除術(shù)），吸煙。 經(jīng)過：服

15、用緩釋氨茶堿（100mg/次，1日3次）治療慢性阻塞性肺部疾病，給予西米替?。?00mg/次，1日1次）。為了簡化服藥方法，將緩釋氨茶堿改為200mg/次，1日2次。4天后，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，到急診室治療，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因惡心、嘔吐和錯亂入院，此后，出現(xiàn)痙攣。脈搏快而不規(guī)則，收縮壓60mmHg。發(fā)現(xiàn)房顫、室性心動過速，胸部X光片診斷為肺氣腫。為治療錯亂、心動過速、低血壓，追加鉀劑。入

16、院24小時后，靜脈注射洋地黃。開始痙攣，雖給予安定，血壓仍低下，后因心動過緩死亡。此時血中氨茶堿的濃度為80μg/ml。,氨茶堿和H2受體阻斷劑,病例②：氨茶堿和雷尼替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者：62歲，女性。 經(jīng)過：因膀胱癌和直腸癌住院。服用緩釋氨茶堿（300mg/次，4小時1次，1日5-6次）、terbutaline（5mg/次，4小時1次）和prednisolone（10mg/天）治療慢性閉塞性肺部疾病。術(shù)后，給予雷

17、尼替?。?00mg/日）。給藥第2次后（即術(shù)后3日后），出現(xiàn)心律不齊，給予維拉帕米（小壺滴值注）。后出現(xiàn)震顫、不安、惡心、嘔吐等癥狀。合并用藥3天后，血中氨茶堿的濃度由住院前的21μg/ml顯著升高到56.8μg/ml，停止服用氨茶堿，18.5小時后，血藥濃度下降到32μg/ml。此后，每8小時給予1次氨茶堿、用法莫替丁代替雷尼替丁，出院。此后，氨茶堿用量恢復(fù)到住院前的水平，但是，7個月后，在別的醫(yī)院就診時給予服用雷尼替?。?00 mg

18、/日），血中氨茶堿濃度升高，出現(xiàn)中毒癥狀。停止服用雷尼替丁后恢復(fù)。,氨茶堿和H2受體阻斷劑,不良反應(yīng)的機制 西米替丁的結(jié)構(gòu)中有咪唑環(huán)，咪唑環(huán)與CYP的亞鐵配位結(jié)合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亞鐵，因此，西米替丁非特異性地抑制所有的CYP，特別是對CYP3A的抑制作用最強。 氨茶堿的主要經(jīng)由CYP代謝，與西米替丁合并使用，代謝受到抑制，結(jié)果導(dǎo)致血藥濃度升高，出現(xiàn)中毒癥狀（消化系統(tǒng)癥狀，心動

19、過速，痙攣等）。 另一方面，同位H2受體阻斷劑的雷尼替丁、法莫替丁等，因其沒有咪唑環(huán)，對CYP基本沒有什么影響，雷尼替丁盡管對CYP的親和力只有西米替丁的1/10，但也有出現(xiàn)痙攣等中毒癥狀的病例報告。研究發(fā)現(xiàn)，法莫替丁對氨茶堿的血中濃度沒有影響。,使用上的注意事項 避免氨茶堿和西米替丁合并應(yīng)用，合并使用時，最好選擇法莫替丁。此外，也可以選擇質(zhì)子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時，有報道

20、氨茶堿的濃度下降14%，與蘭索拉唑合并使用2周后，有病例報告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時，要注意進行血藥濃度監(jiān)測。,氨茶堿和H2受體阻斷劑,氨茶堿,氨茶堿是一種常用的支氣管擴張劑，有強心、利尿、擴張血管、支氣管的作用。常因患者口服或注射過量、或靜注濃度過高、速度過快所致。 氨茶堿中毒的患者有上腹部灼痛、惡心、嘔吐、嘔吐物帶血或呈咖啡色、腹瀉、多尿、頭痛、面紅、口渴等，較重者有煩躁不安、精神錯亂、暈厥、詣妄、精神興

21、奮或抑制，心悸、血壓下降和呼吸增快，嚴重者有肌肉震顫、癲癇樣發(fā)作、瞳孔散大、發(fā)熱、心動過速、心律紊亂，可因心室顫動或呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。,地高辛和抗生素的相互作用,病例①地高辛和克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用 患者：81歲，女性。心率不齊，高血壓。 經(jīng)過：治療心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（25mg/日）。為了治療支氣管炎，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），開始給藥第4天，出現(xiàn)嘔氣和

22、錯亂而住院。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度為1.0 ng/ml，在正常值范圍內(nèi)，入院時升高到3.7 ng/ml。血清肌苷濃度為0.7 mg/dl。心電圖顯示QTc間隔延長（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀2日內(nèi)改善。入院后第3天地高辛的血藥濃度下降到為1.0 ng/ml，心電圖也變?yōu)檎！?地高辛,地高辛和抗生素的相互作用,2）病例②地高辛和克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用患者：91歲，男性。房顫。經(jīng)過：治療房顫服用地高辛（0.25

23、mg/日）5年以上，地高辛血藥濃度為1.2 ng/ml左右。合并用藥只有阿司匹林。為了治療肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日），rifabutine（300mg/日）和ethambutol（1400mg/日）。開始給藥第9天起，出現(xiàn)腹部痙攣、腹痛、惡心、嘔吐和食欲不振。地高辛血藥濃度升高到3.5 ng/ml，心電圖顯示竇性心率過緩。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀36小時內(nèi)改善。地高辛的血藥濃度也逐漸下降到2.0 ng/ml。,地高辛

24、和抗生素的相互作用,不良反應(yīng)的機制 1）抗生素抑制地高辛在消化道內(nèi)的失活，使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，約10%的患者，一部分地高辛通過腸道細菌的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊oNa-K-ATP酶抑制作用的還原體。對于這些患者，和并使用紅霉素和四環(huán)素時，無活性還原體的排出量明顯減少，血中地高辛的濃度上升。這是由于抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細菌數(shù)減少，通過腸道細菌作用使地高辛失活這一機制受到抑制的結(jié)果，地高辛的吸收增加

25、。腸道內(nèi)滅活地高辛的細菌是遲緩優(yōu)桿菌 ?？死顾貙υ摷毦臍⒕饔煤軓姡c紅霉素同樣的作用機制導(dǎo)致地高辛的吸收量增加。,地高辛和抗生素的相互作用,2）克拉霉素抑制地高辛的腎排泄 地高辛通過腎小球濾過和腎小管分泌，主要由尿中排泄。腎小管刷子緣膜存在的P-糖蛋白與腎小管分泌有關(guān)?？死顾匾蛞种芇-糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌，減少了地高辛尿中排泄量，導(dǎo)致血中地高辛濃度上升。,地高辛和抗生素的相互作用,使用時注意事項

26、 地高辛的一般治療范圍是0.8-2.0ng/ml（下次給藥前的濃度），如超出2.0ng/ml，容易出現(xiàn)嘔吐、心動過緩等中毒癥狀。地高辛和紅霉素、克拉霉素等合并用藥時，應(yīng)注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應(yīng)對血中地高辛濃度和心電圖進行監(jiān)測。還應(yīng)注意血清K+濃度的下降，不要使其下降到4mEq/l以下。如果地高辛血中濃度上升時，應(yīng)停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內(nèi)。如在有必要持續(xù)服用的情況下，應(yīng)減少用量或延長給藥間隔。,拜糖平和地高辛,病例

27、 王某，男，50歲，患1型糖尿病并發(fā)高血壓、心房纖顫，每日使用胰島素控制血糖，應(yīng)用地高辛控制心功能。因?qū)ξ缜案哐?、尿糖難以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3個月后突發(fā)嚴重心房纖顫，急送醫(yī)院。經(jīng)查，血漿中地高辛濃度僅為每毫升0.23ng，低于有效量（0.8～2.1ng／毫升）。經(jīng)停用拜糖平后，地高辛濃升至1.6ng／毫升。當(dāng)再次服用拜糖平后，血漿中地高辛濃度又再次下降。最后確認拜糖平干擾地高辛的作用，不再服

28、用。,拜糖平和地高辛,不良反應(yīng)的機制與對策 拜糖平可使消化道運動功能亢進，使地高辛吸收減少；同時拜糖平可吸附地高辛，也必然影響后者吸收。如何處理拜糖平與地高辛的關(guān)系，一般認為，治療心力衰竭時若使用地高辛，應(yīng)不用或停用拜糖平，如必須同時使用時，應(yīng)在服用地高辛6小時后再服用拜糖平。,拜糖平阿卡波糖, Acarbose Acarbose,,為一種新型口服降糖藥。在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，

29、使糖的吸收相應(yīng)減緩，因此可具有使飯后血糖降低的作用。 一般單用，或與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。 因糖類在小腸內(nèi)分解及吸收緩慢，停留時間延長，經(jīng)腸道細菌的酵解而產(chǎn)氣增多，因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。也可引起低血糖。,,影響地高辛的藥物,食物與藥物的相互作用,葡萄柚汁 環(huán)孢菌素、非洛地平等 抑制腸壁的CYP3A4,蕓香科中藥

30、 咪噠唑侖 抑制腸壁的CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等）,十字花科蔬菜 二氫基雌激素 誘導(dǎo)CYP1A2 （卷心菜、菜花等）,St.John’s Wort 大量藥物 抑制CYP3A4、 CYP1A2 （金絲桃屬植物）

31、 CYP2C9、 CYP2C19等,物 質(zhì) 藥物 機制,,,,特非那丁與葡萄柚汁,特非那丁與葡萄柚汁合并使用 患者：29歲，男性。過敏性鼻炎。 經(jīng)過：特非那丁，1日2次，治療過敏性鼻炎1年以上。飲用2杯葡萄柚

32、汁后，去鋤草。中途感覺不適，回家休息，但午后死亡。根據(jù)尸檢結(jié)果，血中特非那丁的濃度顯著升高到35ng/ml，考慮死亡原因為特非那丁所致致死性心律不齊。,特非那丁,特非那丁與葡萄柚汁,不良反應(yīng)的機制 1）葡萄汁使特非那丁血中濃度升高 以健康人為對象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與葡萄汁合并使用時，特非那丁的血中濃度顯著升高。大部分的特非那丁經(jīng)腸道吸收時，被存在于腸上皮細胞的CYP3A4代謝。然而，與葡萄汁合并使用時，葡萄汁中的

33、成分可以抑制CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，結(jié)果導(dǎo)致血中濃度升高。,不良反應(yīng)的機制 2）葡萄汁可使經(jīng)由CYP3A4代謝的藥物血中濃度升高 除特非那丁外，二氫吡啶類鈣拮抗劑（felodipine，尼非地平等）、免疫抑制劑環(huán)飽霉素、HMG-CoA還原酶抑制劑（simvastatin，atrovastatin）、苯二氮卓類催眠藥（midazolam，triazolam）等，主要經(jīng)由CYP3A4代謝的藥物

34、，容易受到葡萄汁的影響。比如，與葡萄汁合并使用時，felodipine的最大血藥濃度升高3倍（環(huán)飽霉素的最大血藥濃度升高1.5倍 。,特非那丁與葡萄柚汁,葡萄柚汁（grapefruit juice）對血中三唑侖濃度的影響,,,0,,0.2,,0.4,,0.6,,0.8,,1.0,,1.2,,1.4,,1.6,,1.8,,2.0,,,0,,0.5,,1,,2,,3,,4,,6,,8,,12,GFJ,,,,water,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Plasma triazolam concentration,(ng/mL),Time after administration (hr),**,*,*,*,,p<0.05,,**,,p<0.01,vs,. water,,,,,mean ±

36、; SE, n=9,,,藥物基因組學(xué) Pharmacogenomics,利用基因組學(xué)成果使藥物治療個體化,,One drug does not fit all!,DNA science aims to predict whom a drug will benefit,單核苷酸多態(tài)性 SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms,約占整體序列的0.1%（300萬-1000萬）,Disease-suscept