藥物-靶標(biāo)相互作用及藥物對(duì)組合研究.pdf

1、藥物研發(fā)是全球性的發(fā)展問題,過去幾十年中,藥物靶向治療策略取得了相當(dāng)大的成績,確定藥物治療靶點(diǎn),尋找針對(duì)靶點(diǎn)的特異性藥物,是醫(yī)藥企業(yè)以及實(shí)驗(yàn)室研究的著力點(diǎn),并且已經(jīng)取得了相當(dāng)大的成績,為人類健康做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。然而,近些年,新藥研發(fā)速率不斷下降,研發(fā)成本不斷上升,究其原因:一是藥物研發(fā)早期階段篩選大量的藥物候選物,仍然主要依靠耗時(shí)耗力的實(shí)驗(yàn)手段,后期發(fā)現(xiàn)藥物的療效不理想或者副作用導(dǎo)致研發(fā)失敗;二是大部分人類疾病是由多因素引起的復(fù)雜

2、疾病,而生物系統(tǒng)具有一定的冗余度和魯棒性,單一藥物對(duì)單一靶點(diǎn)的干擾不能引起系統(tǒng)表型的改變。本文從公開數(shù)據(jù)庫資源入手,針對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域一直關(guān)心的兩大熱點(diǎn)問題:藥物-靶標(biāo)關(guān)系預(yù)測以及藥物組合研究,設(shè)計(jì)了不同的計(jì)算模型,并驗(yàn)證了模型的有效性。主要研究內(nèi)容包括：
　　⑴建立了一個(gè)化學(xué)相似性系綜模型,在大范圍的公開數(shù)據(jù)庫內(nèi)探索蛋白-配體的相互作用關(guān)系。研究共涵蓋了53092個(gè)配體小分子和14732個(gè)人類蛋白,選用的蛋白不僅包含少量已知的藥物靶標(biāo)

3、,而是包含已獲得較多配體信息(大于5個(gè)配體)的人類蛋白;選用的配體也不限于少量的上市藥物,而是包含藥物、小分子化合物、離子等可作為蛋白配體的小分子,極大地豐富了化學(xué)相似性系綜法的應(yīng)用范圍。在蛋白-配體相互關(guān)系的預(yù)測中,使用了GpiDAPH3和MACCS key兩種不同編碼類型的指紋表示配體小分子,預(yù)測結(jié)果的ROC曲線下面積 AUC分別達(dá)到了0.6608和0.8344。可以發(fā)現(xiàn),基于MACCS key指紋建立的化學(xué)相似性系綜模型仍然保持了

4、較好的預(yù)測效果,說明了化學(xué)相似性系綜法具有較好的拓展功能。后來,為中藥成分尋找蛋白靶標(biāo)的研究,進(jìn)一步說明了化學(xué)相似性系綜模型對(duì)于預(yù)測新的藥物-靶標(biāo)關(guān)系具有一定效力。
　　⑵建立了一個(gè)基于化學(xué)傾向性信息的支持向量機(jī)模型。特征向量的構(gòu)建拋棄了蛋白結(jié)構(gòu)信息,完全使用蛋白已知配體的化學(xué)信息。332個(gè)特征分別取自配體的指紋信息以及已知的蛋白-配體相互關(guān)系,這樣構(gòu)建的特征向量被我們稱之為化學(xué)傾向性特征向量。該模型對(duì)于預(yù)測蛋白-配體相互作用關(guān)系

5、顯示了出色的能力,超過了化學(xué)相似性系綜模型的預(yù)測結(jié)果。五倍交叉檢驗(yàn)和獨(dú)立檢驗(yàn)都顯示出很好的結(jié)果,ROC曲線下面積AUC分別達(dá)到0.9914和0.9878。隨后的特征選擇,初步揭示了配體-蛋白(藥物-靶標(biāo))關(guān)系確立的本質(zhì)聯(lián)系。最后,應(yīng)用該模型篩選了精神分裂癥靶點(diǎn)DAO的抑制劑,并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步顯示了該模型的優(yōu)勢,10個(gè)預(yù)測到的藥物候選物中,有7個(gè)獲得文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)支持,并且發(fā)現(xiàn)了4個(gè)新的DAO抑制劑,進(jìn)一步印證了基于化學(xué)傾向性的支

6、持向量機(jī)模型對(duì)于預(yù)測藥物前體和靶標(biāo)具有良好的效果。
　?、翘岢隽艘粋€(gè)新的計(jì)算方法,通過整合藥物作用下的基因芯片數(shù)據(jù),藥物作用下的子網(wǎng)絡(luò)以及現(xiàn)有的信號(hào)通路信息,構(gòu)建了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型,用于預(yù)測藥物組合。首先使用單獨(dú)用藥的基因表達(dá)數(shù)據(jù),預(yù)測組合藥物作用下的基因表達(dá)變化比率。根據(jù)用藥前后的基因表達(dá)變化比率,定義現(xiàn)有 PPI網(wǎng)絡(luò)的權(quán)重,用jActiveModules篩選藥物作用下的最優(yōu)子網(wǎng)。最優(yōu)子網(wǎng)中的基因被認(rèn)為是藥物干擾引起細(xì)胞系統(tǒng)響應(yīng)