藥物相互作用

1、,藥物相互作用,聯(lián)合用藥 同時或間隔一定時間使用兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合用藥的目的 提高療效 減輕副作用 減緩耐受性 延緩耐藥性 治療多種或復(fù)雜的病癥,基本概念,藥物相互作用的定義,由于藥物之間或藥物-機(jī)體-藥物之間的反應(yīng)，改變了藥物原來的體內(nèi)過程、組織對藥物的感受性或藥物的理化性質(zhì)，而產(chǎn)生單種藥物所沒有的藥理作用或不良反應(yīng)(藥物相互作用，或藥物交互作用),,,藥

2、物相互作用的結(jié)果,藥效增強(qiáng)或減弱毒副作用增加或減輕藥物理化性質(zhì)變化出現(xiàn)始料不及的不良反應(yīng),國家藥監(jiān)局下發(fā)緊急通知，要求立即停用“黃柏膠囊”,,黃柏,黃柏為蕓香科植物黃柏或黃皮樹的樹皮，含有多種生物堿(小檗堿、棕櫚堿、黃柏堿等)，具有清熱除濕、瀉火解毒、清退虛熱等功效； 常與抗菌藥物配伍，如治療埃希大腸桿菌所致細(xì)菌性腹瀉等,,四環(huán)素,在胃液高酸度條件下，藥物溶解完全，吸收較好。主要以原形經(jīng)腎小球過濾排出，故尿液濃度較高，有利

3、于治療尿路感染; 大量四環(huán)素可造成肝損害，也可加劇腎功能不全等,黃柏+四環(huán)素,,導(dǎo)致四環(huán)素腎局部濃度較高，引起腎衰竭,體內(nèi)的藥物相互作用遠(yuǎn)比體外隱蔽；間隔一定時間用藥引起的相互作用，更易被人忽略；合并用藥物越多，不良反應(yīng)的幾率越高；病人自行添用藥物或同時接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應(yīng)更可能隨著藥物相互作用機(jī)會的增加而增加,體內(nèi)藥物相互作用的特點,合用藥物的數(shù)量與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率呈正相關(guān) 合用1~5種藥物時

4、，不良反應(yīng)發(fā)生率為 3.3％ ~18.6％； 合用6種以上藥物時，不良反應(yīng)增至 19.8％~81.4％。,藥物相互作用的基本理論,藥代學(xué)的相互作用藥效學(xué)的相互作用藥劑學(xué)的相互作用,藥物代謝動力學(xué)的相互作用,吸收,轉(zhuǎn)化,分布,排泄,,影響藥物的吸收,胃腸道pH值的影響螯合作用離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學(xué)反應(yīng)胃腸運(yùn)動的影響改變腸粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能食物對藥物吸收和影響,藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的

5、過程口服藥物由胃腸道吸收是一個復(fù)雜過程，既取決于藥物的理化特點，又取決于機(jī)體的生理和生化因素,老年人胃酸缺乏,,藥物配伍后，若相互作用發(fā)生在藥物吸 收之前，就有可能影響胃腸道的酸堿度/胃腸蠕動和排空/吸收部位 改變藥物吸收量/改變藥物吸收速度,,藥物吸收,改變胃腸道pH，影響藥物的解離度 應(yīng)用抗酸藥后，影響弱酸性藥物的吸收,抗酸藥、H2受體阻斷藥、質(zhì)子泵抑制劑 減少酮唑康、伊曲康唑

6、的溶解 進(jìn)而影響這些藥物在小腸的吸收,相互作用對藥物吸收的影響,多數(shù)藥物在胃腸道以被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收，遵循跨膜簡單擴(kuò)散規(guī)律，非解離型藥物易吸收，解離型藥物則不易吸收酸堿度通過干擾藥物的溶解也可影響藥物的吸收,改變胃排空或腸蠕動速度,阿片類可減慢乙酰氨基酚的吸收抗膽堿藥可減慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促進(jìn)環(huán)孢素、地西泮的吸收,嗎丁啉加速胃排空，使某些藥物的吸收減少 抗酸藥、鎮(zhèn)靜催眠藥可減慢胃排空，延遲藥物的

7、吸收,胃排空的速度決定藥物抵達(dá)小腸的速度、影響腸道的藥物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 胃腸蠕動減慢，內(nèi)容物停留時間延長，就會增加藥物的吸收；反之，則能減少藥物的吸收,甲氧氯普胺與地高辛合用,甲氧氯普胺可加速胃腸道蠕動，進(jìn)而影響某些藥物的吸收 地高辛、維生素B2只能在十二指腸和小腸某一部分才能吸收，與甲氧氯普胺合用時，因甲氧氯普胺加速腸道蠕動，使藥物迅速通過吸收部位，減少吸收而降低療效,藥物互相結(jié)合后妨礙吸收,鈣

8、鹽與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物抗酸藥可減少阿奇霉素、喹諾酮類、利福平 的吸收硫糖鋁減少苯妥英鈉、喹諾酮類、甲狀腺素 的吸收,藥物與吸收部位的接觸,吸附與絡(luò)合：四環(huán)素、藥用炭腸壁生理特性的改變：細(xì)胞毒藥物(環(huán)磷酰胺)破壞腸黏膜腸道內(nèi)菌群的改變：腸道內(nèi)菌群(可分解代謝某些藥物)被抗生素(紅霉素)抑制,長期應(yīng)用二甲雙胍者, 使小腸吸收B 族維生素和葉酸的功能受損, 導(dǎo)致血漿半胱氨酸水平增加, 進(jìn)而通

9、過影響血小板、凝血因子和內(nèi)皮功能而加速血管病變的進(jìn)程。 對長期用二甲雙胍者主張間斷口服復(fù)合維生素B和葉酸以增加吸收量。 （現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志2003 , 12 (10)）,藥物分布的相互影響,競爭蛋白結(jié)合部位 改變肝組織血流量,影響藥物分布的相互作用,藥物吸收后隨血液循環(huán)被轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程稱為分布藥物的分布受血漿蛋白結(jié)合的影響,大部分藥物以不同程

10、度與血漿蛋白可逆性結(jié)合，結(jié)合部位發(fā)生競爭性相互置換；置換后，游離型藥物增多，排泄和生物轉(zhuǎn)化作用增強(qiáng)分布容積小、t1/2長、治療窗狹窄的藥物被置換后具有明顯的臨床意義,競爭蛋白結(jié)合部位,靶位,受體,游離藥物,A B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白蛋

11、白,藥物競爭蛋白結(jié)合部位A 單獨給甲藥 B 甲藥+乙藥,游離藥物,,,,,,,,病例分析,一糖尿病患者服用格列吡嗪治療6個月,病情穩(wěn)定,后因心肌梗死入院治療,靜脈輸注肝素鈉,2日后患者發(fā)生低血糖昏迷。 分析：兩藥合用時,肝素可激活脂蛋白脂酶,增加脂肪的水解,使游離脂肪酸濃度升高,從而置換與血漿蛋白結(jié)合的格列吡嗪,使后者游離血藥濃度升高,降糖作用增強(qiáng),引起低血糖。,血漿蛋白結(jié)合率大于85%的不良反應(yīng)

12、后果嚴(yán)重 血漿蛋白結(jié)合率小于50%的不良反應(yīng)后果相對較輕 分布容積小，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率高，如華法林 分布容積大，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率相對較小，如苯妥英鈉,改變組織分布量組織結(jié)合位點的競爭置換 奎尼丁將地高辛從結(jié)合位點上置換下來，使地高辛的血藥濃度增高改變組織血流量 去甲腎上腺素減少肝臟血流量，使利多卡因的代謝速度下降，血藥濃度增加作用的后果取決于 蛋白結(jié)合率；被置換出的藥物分布容積

13、,若兩種藥物同時進(jìn)人體內(nèi)，由于它們結(jié)合血漿蛋白的能力不同，一個藥物可從血漿白蛋白結(jié)合部位取代或置換另一藥物，使后一藥物游離量增加注意香豆素類抗凝劑(97-99%)：凝血酶原降低和出血降血糖藥(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低治療劑量接近中毒劑量的藥物(抗代謝藥甲氨喋呤，50%)：極易發(fā)生中毒,藥物代謝的相互作用,首 過 作 用 酶 促 作 用 酶 抑 作 用,影響藥物代謝的相互作用,藥物代謝(生物轉(zhuǎn)化)——機(jī)體對藥物的化學(xué)處理

14、過程，主要在肝臟進(jìn)行 藥物在肝細(xì)胞微粒體藥物代謝酶影響下，通過一系列代謝途徑，常轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物，排泄至尿或膽汁中 一些藥物即通過改變酶活性而增加或降低另一些藥物的藥效和毒性,誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加 誘導(dǎo)的程度取決于：誘導(dǎo)劑的劑量、t1/2 誘導(dǎo)的結(jié)果：酶底物濃度降低，代謝產(chǎn)物濃度增高,相互作用對藥物代謝的影響,他汀類藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用,口服抗凝劑華法林為混旋體，抗凝作用相對較弱的R－華法林主要

15、由CYP1A2酶代謝，抗凝作用較強(qiáng)的S－華法林由CYP2C9酶代謝。氟伐他汀經(jīng)由CYP2C9酶代謝，因此與華法林同時應(yīng)用時，需減少華法林用量。 美國FDA證實，所有他汀類藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用時均有發(fā)生橫紋肌溶解的報道。,抑制肝微粒體酶的活性,基本規(guī)律,藥物代謝,可逆性抑制準(zhǔn)不可逆性抑制不可逆性抑制,肝藥酶抑制劑與效應(yīng)改變,肝藥酶抑制劑與肝藥酶誘導(dǎo)劑,氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,使其他藥物代謝減

16、慢——“酶抑作用”，從而提高血藥濃度，增強(qiáng)藥物的療效，甚至引起中毒。 氯丙嗪與普萘洛爾合用時，由于前者抑制了后者藥物代謝酶的活性，使普萘洛爾血藥濃度上升，引起心率緩慢，血壓降低。,病例分析,長期服用格列本脲的糖尿病患者因社區(qū)細(xì)菌感染而服用羅紅霉素，結(jié)果導(dǎo)致低血糖發(fā)生 。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物藥物通過肝臟代謝，競爭性地抑制了CYP2C9、CYP3A4活性，導(dǎo)致磺脲類藥物代謝減弱，作用增強(qiáng)，產(chǎn)生低血糖,1例75歲女性患者服用地高辛(250

17、 ?g /d） 長達(dá)4年之久，在加服甲基紅霉素(250mg, 2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(yīng)(4.2 nmol/L) 地高辛劑量減半并停用甲基紅霉素，8天后出院,地高辛生物利用度大約為70%，腸壁中P-糖蛋白可使地高辛返回腸腔，從而減少藥物的吸收量,大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加,,,排泄過程中的藥物相互作用,尿液pH值的改變 腎小管主動分泌的改變以及腎血流改變,影響藥物排泄的相互作用,腎

18、小管分泌為主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體 當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時，可相互競爭載體——競爭性抑制，使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄,腎小管的重吸收作用被動吸收過程，受藥物解離度的影響 弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少 堿性尿液時，解離度增大，再吸收減少，排出增多(弱酸性藥物苯巴比妥中毒，堿化尿液可加速排泄) 弱堿性藥物相反,磺

19、胺類藥物與碳酸氫鈉合用 磺胺類藥物口服后，在肝臟內(nèi)乙酰化，以原型或者代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外。經(jīng)腎臟排出時由于腎小管重吸收等因素影響，藥物濃度高，同時自身在酸性尿液中溶解度降低，有析出結(jié)晶的可能，刺激腎臟，損傷腎小管以及上皮細(xì)胞，造成血尿蛋白尿等。因此與碳酸氫鈉合用后可提高溶解度。,一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。,藥效學(xué)的相互作用,基本形式,競爭受體敏感化

20、現(xiàn)象神經(jīng)遞質(zhì)的影響藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗,與受體結(jié)合的競爭,阿托品拮抗M膽堿受體激動劑普萘洛爾拮抗?-腎上腺素受體激動劑酚妥拉明拮抗?-腎上腺素受體激動劑納絡(luò)酮拮抗嗎啡,敏感化現(xiàn)象,一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象 排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強(qiáng)心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常,髓袢利尿劑 + 氨基糖苷類合用時聽神經(jīng)損害毒性相加耳毒性：依他尼酸＞呋塞米＞布美他尼卡那霉素＞阿米卡星＞慶

21、大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素 機(jī)制：利尿劑可能引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底 膜毛細(xì)胞；氨基糖苷類損害了內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝和能量利用，導(dǎo)致細(xì)胞膜上K+-Na+泵發(fā)生障礙，而使毛細(xì)胞功能受損,藥理效應(yīng)的協(xié)同,藥物的相加或協(xié)同作用,拮抗作用　　療效拮抗可導(dǎo)致治療作用降低。副作用（毒性）拮抗有利于藥物的安全應(yīng)用。,加強(qiáng)：療效提高 毒性也可加大減弱：毒性減輕 療效也可降低理想：療效增加 同時毒性減低

22、避免：毒性加大 而療效降低,藥物相互作用的二種結(jié)果,療效提高和/或毒性減輕 “β-受體阻滯劑+二氫吡啶類鈣拮抗劑”：聯(lián)合用于抗心絞痛、抗高血壓，前者可有效抑制后者因血管擴(kuò)張所致的反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，作用協(xié)同 “β-受體阻滯劑+硝酸酯類”，聯(lián)合治療心絞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯類則可縮小普萘洛爾等的心室容積擴(kuò)大 “利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) /鈣通道阻滯劑 (

23、CCB)”，對抗舒張血管產(chǎn)生的水鈉潴留、平衡K+水平，加強(qiáng)療效、相互減少藥物用量,臨床復(fù)方制品基于聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同作用左旋多巴+外周多巴胺脫羧酶抑制劑美多巴：左旋多巴 +芐絲肼 (1:4)息寧：左旋多巴 +卡比多巴 (1:10)β內(nèi)酰胺類+ β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒普深、特治星、特美汀、強(qiáng)力阿莫仙等亞胺培南+西拉司丁 泰能磺胺甲惡唑+甲氧芐胺嘧啶 (TMP ) 復(fù)方新諾明氯沙坦鉀+氫氯噻嗪 海捷亞,毒性加大和/

24、或療效降低 藥物治療作用的減弱，可導(dǎo)致治療失敗 如抗生素+微生態(tài)制劑聯(lián)合毒副作用，可引起嚴(yán)重ADR 如慶大霉素+阿斯匹林致耳毒性治療作用的過度增強(qiáng)，超出機(jī)體耐受能力，可引起不良反應(yīng)，對病人產(chǎn)生危害, 如雙異丙吡胺+ β-受體阻斷劑，可協(xié)同致停博加劇或掩蓋不良反應(yīng)的相互作用 如降糖藥引起的低血糖反應(yīng)如心悸、出汗可為β-受體阻斷劑所掩蓋，而后者可阻抑肝糖原分解，加劇低血糖，二者聯(lián)合可發(fā)生虛脫危險,體外發(fā)生物理

25、或化學(xué)作用多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)外觀表現(xiàn)：混濁、沉淀、變色或產(chǎn)氣微觀變化：分解、取代、聚合等現(xiàn)象,藥劑學(xué)方面藥物相互作用,藥劑學(xué)的相互作用,（一）沉淀 注射液溶媒組成改變：某些注射劑內(nèi)含非水溶劑，目的是使藥物溶解或制劑穩(wěn)定，若把這類藥物加入水溶液中，由于溶媒性質(zhì)的改變而析出藥物產(chǎn)生沉淀?！　“捕ā?fù)方丹參、西地蘭、氫化可的松等被稀釋時容易出現(xiàn)沉淀、析出結(jié)晶。,電解質(zhì)的鹽析作用： 主要是對

26、親水膠體或蛋白質(zhì)藥物自液體中被脫水或因電解質(zhì)的影響而凝集析出。 兩性霉素B在水中不溶，因此該藥物溶于注射用水后形成膠體分散溶液，只能加在5%葡萄糖注射液中靜滴。如果在輸液中與電解質(zhì)溶液合用，則能被電解質(zhì)鹽析出來，以致膠體粒子凝集而產(chǎn)生沉淀。,pH改變： 注射液pH值是一個重要因素，在不適當(dāng)?shù)膒H下，有些藥物會產(chǎn)生沉淀或加速分解： 葡萄糖注射液的pH為3.2~5.5，如與酸不穩(wěn)定的抗生素配伍時會引起分解效價降

27、低。青霉素G在pH值為4.5的溶液中在4小時內(nèi)損失10%，而在pH3.6時，1小時損失10%。,直接反應(yīng)： 某些藥物可直接與輸液中一種成分反應(yīng)?！　?007年SFDA緊急要求對頭孢曲松鈉的說明書進(jìn)行修訂，要求頭孢曲松給藥時不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。因為頭孢曲松與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下，可形成螯合物而產(chǎn)生沉淀。,（二）變色　　變色是由于化學(xué)作用產(chǎn)生新的有色產(chǎn)物所致。酚類化合物或含酚基的藥物，受

28、空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)。　　如腎上腺素與鐵鹽發(fā)生絡(luò)合作用；　　異煙肼或維生素C與氨茶堿、多巴胺與苯妥英鈉等合用可導(dǎo)致顏色改變；　　葛根素與碳酸鈉配伍顏色變黃。,（三）效價下降　　配伍制劑之間產(chǎn)生離子作用或者由于配伍后PH值改變，導(dǎo)致藥物效價下降。 　　乳酸根離子加速氨芐青霉素的水解：混合4小時后可損失20%?！　∪樘撬峒t霉素：在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時分解3%，在糖鹽液中（pH約5.5）24小時則分解32.

29、5%。,物理配伍變化,硝酸甘油+塑料容器——失活。紫杉醇 +塑料容器——降效。胰島素＋聚氯乙?。≒VC） ——吸附降效。,高風(fēng)險人群患慢性疾病的老年人長期用藥人群多臟器功能障礙者接受多名醫(yī)生治療的人,藥物相互作用的流行病學(xué),高風(fēng)險藥物抗癲癇藥物(苯妥應(yīng)鈉)心血管系統(tǒng)的藥物(普萘洛爾)口服降糖藥(格列本脲)抗生素和抗病毒藥(紅霉素)消化系統(tǒng)用藥(西咪替丁),詳細(xì)記錄用藥史了解藥物相互作用的機(jī)制，科學(xué)設(shè)計多藥治療給藥

30、方案利用藥物相互作用警示系統(tǒng)對給藥方案進(jìn)行預(yù)測,對策,盡量減少聯(lián)合用藥的數(shù)量；盡量選用相互作用可能性小的藥物；注意觀察高風(fēng)險人群和高風(fēng)險藥物使用的臨床表現(xiàn)；通過檢測血藥濃度，調(diào)整給藥方案，減少相互作用。,對 策,不合理處方/醫(yī)囑不合理用藥案例,不良藥物相互作用臨床不合理用藥,克拉霉素為CYP3A4強(qiáng)抑制劑，可抑制辛伐他汀的代謝，增加其血藥濃度，有可能增加橫紋肌溶解風(fēng)險。,克拉霉素+辛伐他汀,茶堿+羅紅霉素,羅紅霉

31、素是CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，可降低茶堿在肝臟的代謝，使其血藥濃度升高，茶堿治療窗窄，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。,,多潘立酮+羅紅霉素,多潘立酮主要經(jīng)CYP3A4代謝，不宜與顯著抑制CYP3A4酶的藥物如唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物及奈法唑酮等合用。,多烯磷脂酰膽堿配制靜脈輸液，只能用不含電解質(zhì)的葡萄糖注射液稀釋（如：5%、10%葡萄糖溶液）。嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液（生理氯化鈉溶液，林格液等） 稀釋；而該醫(yī)囑中注射用

32、復(fù)合輔酶輔料中含葡萄糖酸鈣，注射用多種維生素（12）含有強(qiáng)電解質(zhì)。,多烯磷脂酰膽堿+電解質(zhì),,藥物相互作用致INR值異常升高,患者，女，87歲，主因反復(fù)咳嗽、咳痰、發(fā)熱2月余于2012年10月收入院?；颊咦?012年8月出現(xiàn)咳嗽，咳痰、發(fā)熱，胸部CT可見右肺中葉片狀高密度影，右側(cè)少量胸腔積液，以“肺部感染”收入院，給予哌拉西林他唑巴坦、氟康唑、利奈唑胺等抗感染，治療過程中患者先后出現(xiàn)急性前壁心肌梗死、心功能不全、不完全性腸梗阻、急性胰腺

33、炎、電解質(zhì)紊亂酸堿失衡等，給予控制飲食、擴(kuò)冠、強(qiáng)心利尿、輸血、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡、靜脈營養(yǎng)及霧化吸痰等積極對癥支持治療，后感染基本控制，病情逐漸平穩(wěn)?，F(xiàn)患者仍有咳嗽、咳黃白色粘痰，無發(fā)熱，為進(jìn)一步診療再次入院?；颊吣壳熬駹顟B(tài)良好，體力差，鼻飼純素半流食，睡眠差，體重?zé)o明顯變化，大便正常，排尿正常。既往高血壓病史20年，冠心病、心律失常、慢性持續(xù)性房顫、高脂血癥、陳舊性腦梗死10余年。,入院診斷：,①肺部感染； ②胸腔積液

34、； ③冠心病 心律失常 心房纖顫； ④高血壓病（1級 極高危）； ⑤陳舊性腦梗死。,,患者入院后給予替考拉寧、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑聯(lián)合抗感染治療，以及祛痰、營養(yǎng)支持等治療?；颊呒韧猿掷m(xù)性房顫10余年，長期口服華法林鈉抗凝治療，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2.0～3.0。此次入院后自10月29日給予華法林鈉片 0.625mg qd，2天后監(jiān)測INR為1.33， 8天后INR為2.43， 15

35、天后INR上升為5.1，服藥期間未調(diào)整華法林鈉片的給藥劑量，遂于當(dāng)日（11月13日）停用華法林鈉片，并分別于11月15日、11月16日、11月19日、11月20日臨時給予維生素K1注射液 10mg 肌肉注射，繼續(xù)監(jiān)測INR值逐漸降低，11月20日為3.68，11月22日為1.88，12月2日為1.22，患者病情穩(wěn)定，無血尿、黑便、皮下淤血等出血事件發(fā)生。,,華法林與氟康唑的藥物相互作用： 華法林主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系（

36、CYP2C9）代謝， 氟康唑是肝藥酶CYP2C9的抑制劑，二者合用，可導(dǎo)致華法林代謝減低，體內(nèi)華法林血藥濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）發(fā)布的抗栓和溶栓指南（2008版）將氟康唑?qū)θA法林抗凝作用的影響級別定義為：較強(qiáng)增強(qiáng)抗凝作用。,,華法林與頭孢哌酮舒巴坦的藥物相互作用： 華法林為口服維生素K拮抗藥，通過抑制維生素K環(huán)氧化還原酶的活性阻止維生素 K被循環(huán)利用，并使維生素 K依賴性凝血因子無法激活，從而發(fā)揮抗凝

37、作用。頭孢哌酮影響維生素K的合成，使維生素K依賴的凝血因子合成減少，因此聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦鈉和華法林，可增強(qiáng)華法林抗凝作用。,,患者院外長期口服華法林，INR值穩(wěn)定并維持在2.0～3.0。本次入院后給予替考拉寧、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑抗感染治療，自10月29日開始加用口服華法林鈉片，給藥劑量與其院外長期口服劑量相同，治療期間飲食規(guī)律，用藥15天后INR升高至5.1，顯著高于其抗凝治療的INR靶目標(biāo)范圍（2.0-3.0），結(jié)合上述

38、分析，考慮與氟康唑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉及華法林的潛在藥物相互作用相關(guān)。,碳青霉烯類與丙戊酸鈉,患者，女，55歲，2011年由于癲癇控制欠佳反復(fù)發(fā)作后出現(xiàn)咳嗽，咳痰、發(fā)熱，胸部CT可見右肺中葉片狀高密度影，右側(cè)少量胸腔積液，以“肺部感染”收入院，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予頭孢呋辛抗感染效果欠佳。為進(jìn)一步診療再次入院?；颊吣壳绑w力差，鼻飼純素半流食，睡眠差，體重?zé)o明顯變化，大便正常，排尿正常。既往癲癇病史30年，長期給予丙戊酸鈉控制。,,患者入院后因頭

39、孢呋辛療效差，升級為美羅培南抗感染治療。3天后患者出現(xiàn)抽搐等癥狀，之后癲癇癥狀明顯。查丙戊酸鈉藥物濃度為7.08ug/ml（50-100ug/ml）?？紤]丙戊酸鈉濃度過低導(dǎo)致，劑量加倍提高至0.5g bid再次復(fù)查藥物濃度為7.85ug/ml。后停用美羅培南，改用頭孢哌酮舒巴坦治療后癥狀消失，血藥濃度升高至正常范圍。,,1997年，Nagai K等首次報道帕尼培南會顯著降低丙戊酸的血藥濃度； 1998年，De Turck報道美羅

40、培南出現(xiàn)同樣的藥物相互作用，使人們逐漸認(rèn)識到碳青霉烯類抗生素與丙戊酸之間存在嚴(yán)重的相互作用。 近年來，包括中國在內(nèi)的許多國家都報道過類似的情況。,說明書信息,亞胺培南/西司他丁： 已有使用更西洛韋和泰能的病人引起癲癇發(fā)作的報道。美羅培南： 禁止丙戊酸鈉、戊酸甘油酯等同時使用；與本藥并用時會使丙戊酸的血液濃度降低，而導(dǎo)致癲癇發(fā)作；機(jī)制不明。帕尼培南/倍他米隆： 禁止與丙戊酸鈉同時使用，

41、丙戊酸血液濃度降低，有時可能引起癲癇發(fā)作；本藥在肝臟使丙戊酸的葡萄糖醛酸結(jié)合代謝增加所致。,EMA提示碳青霉烯類和丙戊酸相互作用(2010.04),歐洲藥品管理局（EMA）在近期的藥品安全性報告中提示，應(yīng)避免同時使用碳青霉烯類藥品和丙戊酸/丙戊酸鈉，因為這會降低丙戊酸血漿濃度?！　「鶕?jù)所收到的一些病例報告及相關(guān)研究，已明確碳青霉烯類和丙戊酸之間存在相互作用。這種相互作用導(dǎo)致丙戊酸血漿濃度大約在2天內(nèi)降低60~100%，雖然醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已