中藥藥理學中藥毒理學

1、第四章 中藥毒理學,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有毒、無毒的現代認識,目前中藥品種多達12800多種，見中毒報告的只有100余種。大多數安全。沒有絕對的無毒，有大毒、有毒、小毒之分。（藥典的分類方法）中藥和西藥一樣也有不良反應。,不良反應,1、副作用2、毒性反應：急性毒性、長期毒性3、過敏反應：魚腥草注射液4、后遺效應5、特異質反應：蠶豆6、特殊毒性 依賴性：身體依賴和精神依賴兼具（成癮）。 三致

2、：致畸、致癌、致突變,主要考察對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)的影響。 　對中樞神經系統(tǒng)：馬錢子、烏頭、雪上一枝蒿 對心血管系統(tǒng)：烏頭、附子、含強心苷類的蟾酥、黃花夾竹桃等。,急性毒性,毒性反應,,,,,對呼吸系統(tǒng)：杏仁、桃仁、白果等。含氰苷。對消化系統(tǒng)：寒涼藥、苦味藥。惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、肝損傷。,急性毒性,,,,,,,,,,,,,黃連,苦參,,,,,造血系統(tǒng) 常見的毒性癥狀有白細胞減少、粒細胞缺乏、溶血性貧血

3、、再生障礙性貧血、紫癜，甚至死亡等。引起造血不良反應的中藥有洋金花、芫花、斑蝥、狼毒、海馬等；中成藥有牛黃解毒片、喉癥丸、穿心蓮注射液、六神丸等。生殖系統(tǒng) 常見的生殖系統(tǒng)不良反應，包括婦科如閉經、月經不調、性功能障礙、早產、流產、死胎以及不孕癥等，男科如勃起障礙、射精障礙、不育癥等。,氰苷的毒性,苦杏仁、桃仁等因含氰苷及氫氰酸，氰苷水解生成氫氰酸和氰離子，氰離子有劇毒，它可迅速與細胞線粒體中呼吸鏈上氧化型細胞色素氧化酶的三價鐵結合

4、，形成氰化高鐵型細胞色素氧化酶，阻斷電子傳遞，從而使組織細胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常進行，造成細胞內窒息；由于中樞神經系統(tǒng)對缺氧最敏感，故中毒時腦先受損，呼吸中樞麻痹是氫氰酸致死的主要原因。,長期毒性（慢性毒性）,中醫(yī)臨床用藥治療的多為慢性病，服藥時間長，中藥所導致的長期毒性更應引起重視。主要影響肝、腎、骨髓、內分泌等器官。 對泌尿系統(tǒng)：主要是腎損害。常見的有馬兜鈴、廣防己（馬兜鈴科） 、關木通（馬兜鈴科）、斑蝥

5、等。梅花K事件。 對造血系統(tǒng)：雷公藤、洋金花等。,,龍膽瀉肝丸,川木通：毛茛科,粉防己：防己科,黃柏膠囊（添加過期四環(huán)素）,有可能導致腎損傷、腎功能衰竭的中草藥,約有20多種：如雷公藤、木通、馬兜鈴、草烏、雄黃、朱砂、全蝎、魚膽、蜂毒、砒霜、巴豆、蒼耳子、棉酚、山慈菇、苦楝皮、天花粉、土貝母、牽牛子、蘆薈、益母草、土荊芥、海馬、昆明山海裳、野百合和使君子等。,典型的為：過量應用木通致急性腎損害，嚴重者導致急性腎功能衰竭而死亡；雷公藤

6、(含有雷公藤堿)能直接損害腎小管，出現蛋白尿、血尿、尿素氮升高、電解質紊亂等，大劑量可導致快速死亡；漢防已和厚樸均含有馬兜鈴酸，能直接損傷腎小管及腎間質，致腎性糖尿病和低分子蛋白尿及腎小管酸中毒，嚴重者可致急性腎功能衰竭；斑蝥為辛寒大毒之品，有破血散淤、蝕肌解毒、消腫止痛的作用，所含斑蝥毒、斑蝥素有毒，外用或內服斑蝥能直接損害腎小管，可致中毒性腎炎，并伴有血尿、蛋白尿，嚴重者可致急性腎衰竭，循環(huán)衰竭而死亡；巴豆、芫花可致溶血性尿毒癥等等

7、。 中草藥腎毒性引起的藥物性腎病重在預防。,三聚氰胺---三鹿奶粉事件,1. 三聚氰胺的毒性事實上是非常低的，有研究顯示其急性半數致死量(LD50) > 1克每公斤體重。利用羊，兔以及老鼠作為實驗對象，沒有發(fā)現其有腎臟毒性。三聚氰胺在哺乳動物體內并不能被肝臟進行生物轉化代謝。 2. 既然三聚氰胺沒有腎毒性，為什么它能夠造成腎臟衰竭并最終導致兒童死亡呢？3. 三聚氰酸單獨攝入體內并不能造成很嚴重的后果。但如果三聚氰胺與

8、三聚氰酸同是攝入體內，會產生很嚴重的后果。二者結構比較類似，并且在化工生產過程中常同時存在。如果在奶粉生產過程中直接加入化工原料三聚氰胺，事實上也同時摻入了混在三聚氰胺當中的三聚氰酸。 4. 當三聚氰胺和三聚氰酸同時存在時，二者能夠依靠分子結構上的氫氧基與氨基之間形成水合鍵，從而將二者連接起來。這種連接可以反復進行，最終形成一個網格結構。這種復合物很難溶于水。,5. 當混在奶粉中的這種網格結構被攝入人體后，由于胃液的酸性作用，三聚氰胺

9、和三聚氰酸相互解離，從而破壞了這種復合物，三聚氰胺和三聚氰酸于是分別被吸收入血?！?. 由于人體無法轉化這兩種物質，最終三聚氰胺和三聚氰酸被血液運送到腎臟，準備隨尿液排除體外。然而，就在腎臟細胞中，兩種物質又一次相遇，于是又進行了相互作用，以網格結構重新形成不溶于水的大分子復合物，并沉積下來，形成結石，結果造成腎小管的物理阻塞，導致尿液無法順利排除，使腎臟積水，最終導致腎臟衰竭?！?. 目前尚不十分清楚為什么在血液中三聚氰胺和三聚氰

10、酸無法相互結合形成復合體，可能的解釋是只有在腎臟中由于濃縮作用，兩種物質才能達到形成不溶于水復合物的臨界濃度。還有一種解釋是尿酸在復合物的形成中可能發(fā)揮了起始種子的作用，如同在雨滴形成過程中灰塵核心的作用。,三致—致畸、致癌、致突變,以前沒得到重視，應該按規(guī)范的要求對藥物進行三致實驗的篩查。如檳榔。另外，動物與人存在生物學差異，動物實驗結果不能完全說明問題，故新藥的研發(fā)必須要經過臨床藥理學的觀察（含療效和毒性），才能有全面的了解。,,

11、,,,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,,,,,反應停 (沙利度胺),動物無致死量， “無毒性”鎮(zhèn)靜劑 1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應 1961報告與海豹肢畸胎有關（妊娠4-6周100mg即致），59-62發(fā)生10000余例,,,,,,,Institute of Clinical Pharmacology Central South

12、 University,,,,,,,,海豹肢畸胎 (Phocomelia),Francis Kelsey,,1,,,,,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,,,,,后遺效應:洋金花、天仙子等可致次日口干、視物模糊。 特異質反應 ：蠶豆可致溶血（或溶血性核黃疸，紅細胞膜內葡萄糖－6－磷酸脫氫酶不足所致）(蠶豆病)。依賴性：長期服用番瀉葉 、罌粟殼、

13、麻黃、煙草等具有潛在成癮性。,其他不良反應,新藥開發(fā)中，毒理學研究是必不可少的環(huán)節(jié)，以確保人們用藥的安全。（GLP）,GLP----英文Good Laboratory Practice 的縮寫，中文直譯為優(yōu)良實驗室規(guī)范。GLP是就實驗室實驗研究從計劃、實驗、監(jiān)督、記錄到實驗報告等一系列管理而制定的法規(guī)性文件，涉及到實驗室工作的所有方面。它主要是針對醫(yī)藥、農藥、食品添加劑、化妝品、獸藥等進行的安全性評價實驗而制定的規(guī)范。制定GLP的主要目

14、的是嚴格控制化學品安全性評價試驗的各個環(huán)節(jié)，即嚴格控制可能影響實驗結果準確性的各種主客觀因素，降低試驗誤差，確保實驗結果的真實性。又稱：藥物非臨床研究質量管理規(guī)范。,,,世界各國為避免在進行醫(yī)藥品研發(fā)過程中，研究實驗無謂的重復與浪費，研究實驗室多采用一致性的國際認證標準－GLP。國際上有關醫(yī)藥品的GLP，目前主要由美國食品暨藥物管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）所制訂。

15、 所謂GLP，就是Good Laboratory Practices的縮寫，翻譯為「優(yōu)良實驗操作規(guī)范」。是對于從事實驗研究的計劃、執(zhí)行、監(jiān)督、紀錄、報告和檔案的實驗室，針對其組織架構、工作方法和有關條件所提出的法規(guī)，目的就是提高試驗數據的質量和有效性。而符合GLP規(guī)范的研究實驗室，稱為GLP實驗室。,上海化工研究院檢測中心，首家化學品安全評價GLP實驗室,有關GLP,七十年代以前，歐美國家都訂定相關法規(guī)，例如美國的聯邦食品法、藥品法、

16、化妝品法等，嚴格規(guī)定生產廠商對生產的藥品、動物用藥和醫(yī)療器材的安全性和有效性，以及食品和食用色素的安全性負責；同時，授權政府相關部門，如：美國政府的食品暨藥品管理局（FDA），負責查核廠商的測試結果，并證實其產品是否安全、有效，只有經過這些機構認可核準后，方可上市。,到了七十年代中葉，生產廠商向美國FDA遞交的測試報告，都能準確地說明研究過程，和精密地報告實驗數據；然而，當FDA復核一家大藥廠遞交的兩個治療藥品的申請報告時，卻發(fā)現了一個

17、匪夷所思的狀況：報告中出現自相矛盾的數據和不合理的工作規(guī)范。因此，FDA對于該報告的真實性產生了懷疑，隨后要求該藥廠的實驗室進行一次「追因檢查」（for cause test），以確定數據不一致的原因和程度，并揭示這些研究在設計、執(zhí)行和報告上的缺陷。經過進一步查訪，也發(fā)現了其它廠商有若干類似問題。令FDA、美國國會、工業(yè)界以及社會大眾震驚的是：許多有關產品安全性的研究可能是無效的。為此，FDA成立了一個工作小組，專門研究制定相關的程序和

18、方法，以確保遞交給FDA的臨床前試驗安全性報告之有效性及可靠性，之后FDA公告有關研究實驗室的評估標準和執(zhí)行的政策。美國政府為了進一步保證研究的有效性，于一九七六年十一月十九日提出有關GLP的法規(guī)，法規(guī)被明確定位為聯邦法規(guī)的一個新的組成部份，并排在第21章的3e項下，經過多次修訂，最后的法規(guī)編號定為Part 58（21 CFR Part 58）。,另一方面，美國環(huán)境保護署（Environmental Protection Agency

19、，簡稱EPA）依據「聯邦殺蟲藥、殺霉菌藥和殺鼠藥法」（Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act，簡稱FIFRA）及「聯邦毒物管理法」（Toxic Substances Control Act，簡稱TSCA），于一九八三年分別發(fā)布了兩個幾乎與上述FDA同樣的法規(guī)，用于農產品、工業(yè)用化學品的衛(wèi)生與安全測試管理。它們也是因為社會大眾對于廠商提交的研究報告的可靠性產生疑慮而制訂的。一

20、九八九年，EPA法規(guī)因應需要而作了擴張修正，GLP制度正式實施；基本上，EPA這兩種GLP法規(guī)的內容都十分相似，除了個別地方外，用詞都是一樣的。雖然上述兩類GLP是針對不同專業(yè)領域所制訂的，但是對于公共衛(wèi)生和環(huán)境保護相關法規(guī)而言，EPA認為擁有充分的實驗數據是非常重要的。到了一九九０年，EPA更提出自己的「優(yōu)良自動化實驗室規(guī)范」（Good Automated Laboratory Practices，簡稱GALP）的法規(guī)；它是專門規(guī)范計

21、算器和數據處理系統(tǒng)進行認證的法規(guī)，藉以健全實驗室數據的管理制度，所以GALP是GLP的擴展而不是取代！,在美國FDA實施GLP法規(guī)后不久（一九八０年五月十二日），全球經濟合作暨開發(fā)組織（Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD）就公布了一部GLP匯編，隨后OECD的十六個成員國就將GLP收錄到各自的法規(guī)當中。而歐洲經濟共同體（European Economi

22、c Community，簡稱EEC）致力于歐洲法律的協調，亦發(fā)布了有關設備評估和實驗室品質保證的指南。為了克服貿易上的差別，并使GLP在國外也獲得認可，在許多進行化學品貿易的國家之間簽署了「諒解備忘錄」（Memoranda of Understanding，簡稱MOU）。例如，在歐洲共同體成員國間，就都簽署了雙邊協議：經某一會員國家的GLP管理機構核準的數據，將被其它會員國家內的GLP管理機構所接受。日本自從一九八二年頒布第一個GLP

23、法規(guī)后，先后共制定六種GLP制度，分別為：（一）藥品，（二）動物用藥品，（三）飼料添加物，（四）農藥及（五）二種化學物質之GLP，其負責單位分別隸屬于厚生勞動省，農林水產省與通商產業(yè)省共同管理。GLP在日本之實施各有其負責單位，但最近有逐漸形成單一GLP制度之趨勢。在醫(yī)藥品方面，厚生省于一九九０年制定了藥物的毒理動力學（Toxickinetics）之指導原則。并于一九九七年一月一日規(guī)定任何藥物之非臨床試驗均需符合GLP之精神，并需接受厚

24、生省及「醫(yī)藥品副作用藥害救濟研究推廣調查機構」（簡稱醫(yī)藥品機構，Organization for Pharmaceutical Safety & Research，縮寫OPSR）之檢查。,有關GLP,最初，GLP法規(guī)的制訂是應用于毒性測試和藥理試驗，是FDA或類似國家法令專門用于規(guī)范產品上市和研究的程序，必須要有非臨床的安全性試驗，也就是說，GLP就是用來管理和規(guī)范所有這些測試研究的法規(guī)。目前，這些產品已經涵蓋：食品和添加劑，動

25、物用藥，藥品和生物制劑，醫(yī)療器材，診斷試劑，及醫(yī)用電子產品。由于GLP法規(guī)適用于所有的分析儀器和分析工作，今天已經被廣泛應用于所有科學領域，特別是應用于分析檢測的實驗室，更應該實施GLP，或按照類似GLP的規(guī)定進行研究。 中國國家食品藥品監(jiān)督管理局根據國際上GLP的發(fā)展和我國的實際情況，頒布了新的《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》，并于1999年11月1日起施行。中藥GLP法規(guī)在世界上沒有先例，需要在借鑒西藥GLP 原則和方法的

26、基礎上，結合中藥特點進行創(chuàng)新。,資料：國內通過SFDA認證的全部GLP實驗室,根據《中華人民共和國藥品管理法》的有關規(guī)定，依據《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》(GLP)及《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范檢查辦法》，截至2006年6月，以下21家藥物安全性評價中心機構已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局GLP檢查并公告：01．中國藥品生物制品檢定所(國家藥物安全評價監(jiān)測中心)02．上海醫(yī)藥工業(yè)研究院(國家上海新藥安全評價研究中心)03．江蘇省藥物

27、研究所(江蘇省藥物安全性評價中心)04．沈陽化工研究院安全評價中心(國家沈陽新藥安全評價研究中心)05．四川省天然藥物研究所(安全性評價中心)06．中國科學院上海藥物研究所(藥物安全評價研究中心)07．廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所(新藥安全評價研究重點實驗室)08．浙江省醫(yī)學科學院(新藥安全評價研究重點實驗室)09．國家成都中藥安全性評價中心10．吉林天藥科技藥物安全評價有限公,11．北京協和建昊醫(yī)藥技術開發(fā)有限責任公司(中國醫(yī)

28、學科學院中國協和醫(yī)科大學新藥安全評價研究中心)12．湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司(湖北省藥物安全性評價中心)13．軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所(國家北京藥物安全評價中心)14．山東大學(山東大學新藥評價中心藥物安全性評價實驗室)15．北京昭衍新藥研究中心16．四川省天然藥物研究所(安全性評價中心)17．云南省藥物研究所(藥物安全性評價中心)18．山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所(藥物安全性評價中心)19．中國輻射防護研究院(藥物安全

29、性評價中心)20．新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)研究所(藥物安全性評價中心)21．四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司(國藥控股安全性評價研究中心),國內通過SFDA認證的GLP實驗室,到目前為止，33家通過認證，25家在建。,到目前為止，被認證通過的有33家，還有25家在建，從2007年1月1日起申報的新藥，必須在GLP實驗室完成實驗研究部分部分。,不良反應監(jiān)測,“反應停”事件后，許多國家都有不良反應監(jiān)測機構，我國的不良反應監(jiān)測中心隸屬國家食品

30、藥品監(jiān)督管理局（SFDA）。在臨床觀察階段和藥品上市后，若發(fā)現藥品有嚴重的不良反應，應在72小時內上報不良反應監(jiān)測中心，否則按法規(guī)對管理人員進行處理(99年制定法規(guī))。,常見中藥不良反應的分類,A型藥物不良反應 可以預知的藥物不良反應，是藥物已知藥理、毒理導致的臨床反應和表現，是由于藥物本身的固有成分或代謝產物所致。此類不良反應，一方面是由于藥物本身或其代謝物所引起，占所有不良反應的70%～80%。,A型藥物不良反應,（

31、1）作用增強型 （2）副作用型 （3）毒性型 （4）繼發(fā)型（5）首劑綜合征 （6）撤藥綜合征,B型藥物不良反應,B型藥物不良反應與病人的人體差異有關，此類不良反應的特點與藥物的固有作用、用藥劑量、用藥時間無關，是藥物不可預測的不良反應，占所有不良反應的20%～30%。由于常規(guī)的毒理學篩選不能發(fā)現，因此發(fā)生率低而死亡率高，究其原因可能與中藥成分復雜、大分子物質含量高、中藥制劑工藝以及中藥制劑的穩(wěn)定性有關。,B型藥物不

32、良反應類型,（1）不耐受性不良反應 低于常規(guī)劑量發(fā)生毒副作用 （2）特異質性不良反應 極少數人 （3）變態(tài)反應性不良反應 高敏體質，中藥注射液。,有毒中藥的開發(fā)利用,了解中藥的毒性成分、毒性靶標和中毒機理，為有毒中藥的安全應用提供保障。 有毒中藥中毒機理的研究 有毒中藥炮制品的開發(fā)研究 有毒中藥配伍的開發(fā)研究,有70余種有毒中藥在臨床使用。,“有毒”中藥目錄· ·數據庫&#

33、183;,丁公藤 九里香 干　漆 土荊皮 土鱉蟲/蟄蟲 蟾　酥 綿馬 貫眾炭 　　山豆根 千金子 川烏 制川烏 千金子霜 鶴虱 綿馬貫眾 　　川楝子 小葉蓮 馬錢子 天仙子 馬錢子粉 蘄蛇 金錢白花蛇 　　天南星 木鱉子 巴豆 巴豆霜 白果 罌粟殼 草烏 　　北豆根 白附子

34、水蛭 甘遂 半夏 蜈蚣 蛇床子 　　華山參 地楓皮 艾葉 仙茅 朱砂 蒺藜 常山 　　蒼耳子 紅大戟 全蝎 紅粉 芫花 蓖麻子 商陸 　　兩頭尖 兩面針 吳茱萸 附子 苦木 雄黃 急性子 　　苦杏仁 苦楝皮 京大戟 鬧羊花 制草烏 硫黃

35、 重樓 　　草烏葉 南鶴虱 牽牛子 輕粉 鴉膽子 斑蝥 香加皮 　　豬牙皂 洋金花,中華人民共和國有毒中藥大辭典,第一篇 有毒抗癌藥：蟾蜍、喜樹、長春花、山慈姑、光慈姑 第二篇 有毒止痛藥：延胡索、馬錢子、鐵棒錘、天仙子、白屈菜 第三篇 有毒麻醉藥：洋金花、鬧羊花、六軸子、醉烏草、茉莉根 第四篇 有毒解表藥：麻黃、細辛、白芷、蒼耳子、蒼耳 第五

36、篇 有毒清熱藥： 1、有毒清熱解毒藥：魚腥草、北豆根、山豆根、地不容、馬鞭草 2、有毒清熱燥濕藥：苦參、鴉膽子、博落回、拳參、白英 3、有毒清熱瀉火藥：蘆薈 4、有毒清熱滾血藥：白頭翁、蛇莓 5、有毒滋陰清熱藥：天花粉、密蒙花,第六篇 有毒祛風濕藥：雷公藤、昆明山海棠、白花蛇、青風藤　　第七篇 有毒瀉下藥：大黃、巴豆、～太戟?！　〉诎似?有

37、毒滲濕利尿藥：澤漆、關木通、石蒜、　　第九篇 有毒催吐藥：藜蘆、瓜蒂、膽礬 　　第十篇 有毒抗瘧藥：常山、土常山、八仙花　　第十一篇 有毒理氣藥：川楝手、青木香、煙草　　第十二篇 有毒活血祛瘀藥：三七、水蛭、虻蟲　　第十三篇 有毒止血藥：馬勃、紫金龍、麥角　　第十四篇 有毒溫里藥：附子、川烏頭、草烏頭　　第十五篇 有毒平肝熄風藥：全蝎、蝎毒、蜈蚣　　第十六篇 有毒開竅藥：皂莢、豬牙皂,中藥大辭典,第十七篇

38、 有毒安神藥：朱砂、徐長卿第十八篇 有毒化痰止咳平喘藥：苦杏仁、半夏、天南星 第十九篇 有毒補益藥：人參、壁參、雪蓮花 第二十篇 有毒收澀藥：五倍子、罌粟殼、白礬 第二十一篇 有毒消導藥：檳榔 第二十二篇 有毒驅蟲藥：使君子、苦楝皮、雷丸 第二十三篇 有毒強心藥：萬年青根、夾竹桃、黃花夾竹桃第二十四篇 有毒續(xù)筋接骨藥：小天蒜、披麻草根、獨一味第二十五篇 有毒外用藥：蟾酥、斑蝥、露蜂房,中藥大辭典,有毒中藥研究,首先：藥理

39、作用的成分、機理及臨床。 同時：毒理成分，毒性靶標，毒理機制，炮制對增效、減毒的影響；配伍對增效、減毒的影響。 目的：合理地開發(fā)利用有毒中藥，發(fā)揮治療作用，降低不良反應。,斑蝥素 抗癌,砒霜主要成分三氧化二砷對肝癌細胞有誘導凋亡作用,毒理學與配伍禁忌,妊娠禁忌,服藥禁忌,服藥時如不注意飲食禁忌，也會導致機體不適，甚至出現不良反應。一般的飲食禁忌有：服用解表透疹、祛寒逐濕、溫經通絡或溫脾暖腎的藥物時，應忌食生

40、冷；服用滋陰補腎、養(yǎng)陰清熱的藥物時，應忌食辛辣食物，以免耗傷陰血，促發(fā)炎癥；服用健脾養(yǎng)胃或祛痰勝濕的藥物時，應忌食油膩類食物；服用治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢等藥物時，應忌食腥膻類食物。,十八反、十九畏,十八反：本草明言十八反，半蔞貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆。十九畏： 硫磺原是火中硝，樸硝一見便相爭， 水銀莫與砒霜見，狼毒最怕密陀僧， 巴豆性烈最為上，偏與牽牛不順情，