帕金森病首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院+陳彪

1、帕金森病,陳彪首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,講課內(nèi)容,帕金森病的臨床特點、診斷及治療原則原發(fā)性震顫的臨床特點及鑒別,掌握重點,帕金森病的臨床特點、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則原發(fā)性震顫與帕金森病的鑒別,病例1,男性，68歲，肢體不自主抖動 6 年；行動遲緩，行走困難1年特點：進行性加重癥狀自左手開始，逐漸發(fā)展至右側(cè)肢體肢體抖動靜止時明顯，情緒激動、緊張時加重肢體靈活性差，穿衣、系扣、系鞋帶均有不同程度的困難行走困難，身體前傾，步距小，拖

2、步，行走時，右臂擺動減少，轉(zhuǎn)身困難,流行病學(xué)資料,患病率：15-328/十萬，>55歲，1%發(fā)病率：10-21/十萬/年流行特征：男>女；白種人>黃種人>黑人年齡：40-50歲—~40/十萬；50-59歲—~100/十萬；60-69歲—~250-500/十萬；>70歲—~700/十萬,帕金森病的病理生化改變,黑質(zhì)和藍斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失（50－70％）以及膠質(zhì)細胞增生路易氏（Lew

3、y）小體：胞漿內(nèi)圓形嗜酸性致密包涵體，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）。該生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比進行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡,帕金森病病理改變,病史,多在55歲以上發(fā)?。?約5%為早發(fā)性帕金森??； 起病緩慢，多為單側(cè)起病。 初期病人出現(xiàn)非特異的癥狀。,帕金森病的臨床特點,靜止性震顫 運動遲緩 肌張力增高 姿勢平衡障礙,病例2,男性，48歲 雙上肢不自主抖動5年特點：左

4、上肢4-6次/每秒靜止不動時，抖動明顯情緒緊張時，抖動加重活動后，抖動減輕睡眠后，抖動消失,帕金森震顫,多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。 靜止性震顫，4～6次/秒。 多為不對稱性。 情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。,病例3,女性，65歲右手不自主抖動10年 特點：靜止時停止或減輕接近目標(biāo)時，抖動加重持物時，抖動尤為明顯,病例4,男性，72歲， 雙上肢不自主抖動七年特點：雙上肢保持固定姿勢時，抖動明顯

5、激動疲勞時加重少量飲酒后緩解不伴行動遲緩及肌肉僵直家族中，其父有類似病史,原發(fā)性震顫,原發(fā)性震顫：姿勢性震顫(postural tremor)，做精細動作(action tremor)時加重，對稱性，以手震顫為主，也可影響頭、發(fā)音、舌、唇等，以及軀干和下肢。激動、疲勞可加重，喝酒可減輕震顫。嚴(yán)重時可影響生活功能。生理性震顫：幅度細小，自然情況下多僅能被電生理儀器測得。手外伸、或做精細動作、或緊張焦慮情況下可放大而肉眼可見。在一

6、些疾病情況下，如甲亢、低血糖、停藥或戒酒時也可出現(xiàn)。注意與原發(fā)性震顫鑒別。意向性震顫：節(jié)奏性震顫，在接近目標(biāo)時加重，與小腦病變有關(guān)。靜止性震顫：見前,病例5,男性， 52歲 雙上肢不自主抖動3年，伴活動不靈活特點：動作的協(xié)調(diào)性降低完成精細動作困難，如系扣時尤為明顯起步困難，啟動后停止困難,肌強直,初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。 對側(cè)肢體的自主運動可誘導(dǎo)出肌張力的增高。 “鉛管樣強直”、“

7、齒輪樣強直”。,運動遲緩,指病人有（1）運動起動困難和（2）動作執(zhí)行困難，是病人最常見和較特殊的表現(xiàn)。 早期以肢體遠端受累 對左旋多巴治療反應(yīng)好,運動遲緩的具體表現(xiàn),一般性表現(xiàn)：動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復(fù)動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住,特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手?jǐn)[動減少流涎言語減少，語音低沉、單調(diào)。,影像學(xué)檢查,神經(jīng)系統(tǒng)檢查,簡短的認(rèn)知功能檢查眼共視運動

8、障礙；皮層感覺檢查震顫：區(qū)別類型運動遲緩：對指試驗，輪替試驗，踏地試驗等肌張力：類型其它：共濟失調(diào)，體位性低血壓,帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),存在至少兩個下列主征： 靜止性震顫、運動遲緩、齒輪樣肌強直和姿勢性反射障礙；但至少要包括頭兩項其中之一。 沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因： 如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。 沒有下列體征： 眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。,

9、帕金森病疾病臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評分 I 期 ： 單側(cè)受影響II 期 ：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙 III 期 ：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV 期 ：日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進行一定活動V 期 ：生活完全不能自理，必須臥床,定義,帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥候群。帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕【C合征。繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕【C合征，如

10、腦炎或MPTP引起的。帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕【C合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。,原發(fā)性震顫的鑒別,帕金森病的藥物治療,,治療原則,臨床前期：神經(jīng)細胞進行性變性死亡可能至少存在2-5年P(guān)ET和SPECT可能有助于早期診斷神經(jīng)保護性治療的理論基礎(chǔ),帕金森病治療原理,治愈性治療：修復(fù)神經(jīng)損傷和恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能，達到治愈疾病的目的保護性治療：阻斷和干擾病因或／和病理因素對多巴胺神經(jīng)元的損傷 對癥治

11、療：通過補充外源性多巴或影響多巴胺代謝或信號傳遞，改善臨床癥狀和體征 外科治療：糾正基底節(jié)神經(jīng)沖動信號傳遞的不平衡或補充和修復(fù)已損害的多巴胺神經(jīng)元 康復(fù)治療：增強體能和日常生活能力,多巴胺的合成和代謝,,,DA,,DA,,DA,,,DOPAC+ H2O2,.OH,,,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosine,,COMT,3-MT,,,HVA+ H2O2,,,MAO,,quinone

12、+H2O2 + .OH,hydroquinone,,,,,,AADC,TH,,,NQO1,reuptake,,pre-synaptic receptor,Tyrosine,,左旋多巴制劑L-DOPA,,VMT,,單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenyl,SOD,,Reserpine,Tasmar,,PargylineDeprenyl,,AmphetamineCocaine,,GTP,BH4,,,多巴胺受體激動劑,

13、,一、多巴胺受體激動劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。 機制：直接作用突觸后多巴胺受體。 使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,多巴胺受體激動劑,,協(xié)良行,泰舒達,藥 物,,,劑 量,作 用 受 體,0.25-1mg/d,D2 + ， D1 +,5

14、0-100mg/d,D2 + ， D3 +,二、單胺氧化酶B抑制劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg, 兩次／日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失眠多見，故不宜晚上用。,三、左旋多巴制劑,左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前

15、最有效的藥物。 作用：對各期病人均有效。但一般主張在病人出現(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效。 機制：補充外源性多巴胺前體 藥物：左旋多巴+芐絲肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金寧,左旋多巴制劑劑型,劑型： 普通劑型：美多巴：200mg左旋多巴 + 50mg芐絲肼復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg芐絲肼左旋多巴控釋劑：息寧200mg左旋多巴 + 50mg卡

16、比多巴左旋多巴彌散型制劑或水劑100mg左旋多巴 + 25mg 芐絲肼,左旋多巴制劑治療原則,治療原則： 以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個體化（病人需求和生活質(zhì)量），求長效而不求全效一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以達到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量飯前或飯后1小時服用,左旋多巴制劑副作用,消化道癥狀 體位性低血壓、心律失常 幻覺、焦慮、錯亂 劑末現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象和異動癥等并發(fā)癥,四、

17、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血漿濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象藥物：達是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中樞抑制劑，與左旋多巴同時服用，100mg 或 200mg, tid可能導(dǎo)致急性肝壞死,五、其它對癥治療：抗膽堿能藥

18、物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只對以震顫為主的早期病人有效 機制：乙酰膽堿抑制劑 藥物：安坦 (2-4mg tid)副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對65歲以上和有認(rèn)知障礙者不用,五、其它對癥治療：金剛烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的運動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。 機制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。 藥物：金剛烷胺(50-100mg,

19、 bid or tid)副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時不用。忌急撤藥。,病例6,男性，43歲，經(jīng)理左側(cè)肢體不自主抖動，伴活動不靈活2年如何治療？,病例7,男性，69歲 肢體不自主抖動6年，行走困難1年 偶有跌倒 H&Y 3級,六、早期帕金森病的治療,非藥物性治療： 教育、營養(yǎng)、鍛練和物理治療 神經(jīng)保護性治療：維生素E和C ,CoQ10 → 丙炔苯丙胺→多巴胺受體激動劑 對癥治療：抗

20、膽堿能藥物或金剛烷胺→ 多巴胺受體激動劑→ 左旋多巴制劑,影響早期治療藥物選擇的因素,年齡：小于65歲 → 多巴胺受體激動劑； 大于65歲→左旋多巴制劑 認(rèn)知障礙：沒有→多巴胺受體激動劑；有→ 單用左旋多巴制劑，且盡量少用其它藥 疾病嚴(yán)重程度：輕→多巴胺受體激動劑； 重→左旋多巴制劑 對工作的影響：有→左旋多巴制劑或多巴胺受體激動劑； 無→多巴胺受體激動劑,七、左旋多巴與藥物