循證醫(yī)學(xué)及系統(tǒng)綜述王建華版

1、循證醫(yī)學(xué)及系統(tǒng)綜述,Systematic review and Meta-analysis,“在10年之內(nèi)，作為醫(yī)學(xué)生你們學(xué)到的一半知識都會被證明是錯誤的；而且麻煩的是沒有老師能夠告訴你們是哪一半?！薄狣r Sydney Burwell(前哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長),A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WORLD1989年一項震驚整個醫(yī)學(xué)界的研究,Of 226 maneuvers in obs

2、tetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù))

3、 Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989,THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY該項研究的重要啟示,Experience is not reliable. Medical interventions, old or new

4、, should all be scientifically evaluated. 經(jīng)驗(yàn)是不可靠的. 醫(yī)學(xué)干預(yù), 不管新舊, 都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評估.Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施, 預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實(shí)踐.Medical prac

5、tice should all be based on effective interventions. 所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上.,第一節(jié) 概 述,循證醫(yī)學(xué)典范,1987年，Cochrane根據(jù)對妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價研究，獲得了令人信服的證據(jù)。過去有關(guān)氫化可的松治療可能早產(chǎn)的孕婦的試驗(yàn)結(jié)果不一致，而根據(jù)單個的臨床試驗(yàn)結(jié)果難以確定該療法是否利大于弊。Cochrane的系統(tǒng)評價

6、明確肯定：氫化可的松可以降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險，使早產(chǎn)兒死亡率下降30％～50％。由于此前沒有進(jìn)行相關(guān)的系統(tǒng)評價分析和報道，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師并未認(rèn)識到該項治療措施的效果，不僅導(dǎo)致成千上萬早產(chǎn)兒可能因其母親未接受相應(yīng)治療而死亡，還耗費(fèi)更多不必要的治療費(fèi)用。推廣這一科學(xué)結(jié)論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰兒的生命 。,第一節(jié) 循證醫(yī)學(xué)第二節(jié) 系統(tǒng)綜述和meta分析第三節(jié) 系統(tǒng)綜述的步驟第四節(jié) Meta分析的統(tǒng)計過程第五節(jié) 偏倚及其檢查,

7、,目 錄,第一節(jié) 循證醫(yī)學(xué),簡 史基本概念,循證醫(yī)學(xué)和系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀(jì)瑞利勛爵（Lord Rayleigh，1842～1919）最早描述這樣一種方法 1898年Gould進(jìn)一步明確1904年P(guān)earson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念 20世紀(jì)20年代，F(xiàn)isher介紹了對若干獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果的P值進(jìn)行合并的方法,一、簡 史,1955年,首次對治療的有效率進(jìn)行Meta分析的文章發(fā)表1976年,英國心理學(xué)家Glas

8、s首次將合并統(tǒng)計量的文獻(xiàn)綜合研究稱為Meta分析 20世紀(jì)70年代, Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力，對產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，由此開啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕,循證醫(yī)學(xué) 任何臨床決策都要根據(jù)當(dāng)前臨床科研的最佳證據(jù)、醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和病人的意愿而制定。,二、基本概念,循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的步驟,1. 提出問題，即PICO 法。2. 研究證據(jù)的來源與檢索，包括一次文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)等。3. 嚴(yán)格評價證據(jù)，

9、用臨床流行病學(xué)或循證醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)評價文獻(xiàn)，真實(shí)性、重要性和實(shí)用性。4. 應(yīng)用證據(jù)指導(dǎo)決策5. 后效評價,循證醫(yī)學(xué)的核心 證據(jù)的質(zhì)量是循證醫(yī)學(xué)的核心。高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)及其系統(tǒng)評價成為判斷療效的金標(biāo)準(zhǔn)。需要指出的是，循證醫(yī)學(xué)不等同于隨機(jī)對照試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述。,治療性研究證據(jù)的質(zhì)量分級一級：收集所有質(zhì)量可靠的RCT后做出的系統(tǒng)評價或META 分析結(jié)果，大樣本多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。二級：單個大樣本的RCT結(jié)果。

10、三級：有對照但未用隨機(jī)方法分組的研究，病例對照研究和隊列研究。四級：無對照的系列病例觀察。五級：專家意見、描述性研究、病例報告。,第二節(jié) 系統(tǒng)綜述和meta分析,系統(tǒng)綜述 全面收集全世界所有有關(guān)研究，用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格評價，篩選合格的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合，得出較可靠的結(jié)論。,針對某個主題進(jìn)行的二次研究 在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行 綜述過程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法 是循證決策的良好依據(jù),2.什么是M

11、eta-分析？,,The principle of meta-analysis,圖1 變異程度不同的兩個總體其樣本平均值與樣本含量之間的關(guān)系（左：血紅蛋白；右：血小板計數(shù)）,理想狀態(tài),我們把不同作者對相同問題進(jìn)行的研究可以看作從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個隨機(jī)樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的結(jié)果。,實(shí)際情況,不同作者： 所使用的設(shè)計方

12、案會有一定的差別， 選擇的實(shí)驗(yàn)對象有所不同， 研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。 因此實(shí)際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點(diǎn)一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。,,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the resul

13、ts. Meta分析是運(yùn)用定量方法去概括（總結(jié)）多個研究結(jié)果的系統(tǒng)評價 《Evidence-Based Medicine》David Sackett等，第247頁的定義。,定義 以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計分析優(yōu)點(diǎn) 幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力

14、 區(qū)別 經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結(jié)果(Meta分析) 分析單位 原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計分析),,Meta分析,海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁,為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析,與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別,傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟

15、注重統(tǒng)計學(xué)是否“有意義”等價對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重定性而非定量,系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值回答原各研究未提出的問題,系統(tǒng)綜述與Meta分析的關(guān)系,系統(tǒng)綜述并非必須對納入研究進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系

16、統(tǒng)綜述，因?yàn)槠浔举|(zhì)是一種統(tǒng)計學(xué)方法包含有對具同質(zhì)性的多個研究進(jìn)行Meta分析的系統(tǒng)綜述稱為定量系統(tǒng)綜述如果納入研究不具有同質(zhì)性，則不進(jìn)行Meta分析，而僅進(jìn)行描述性的系統(tǒng)綜述，此類系統(tǒng)綜述稱為定性系統(tǒng)綜述,,綜述,,,Meta-分析,系統(tǒng)綜述,第三節(jié) 系統(tǒng)綜述的步驟和方法,提出問題，擬定研究計劃收集資料根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫分析資料總結(jié)報告,明確研究目的

17、提出檢驗(yàn)假設(shè) 特殊注意的亞組 確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn) 提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn),一、擬定研究計劃,原則 多途徑、多渠道、最大限度 途徑 利用多途徑廣泛收集資料 多種電子資源數(shù)據(jù)庫 參考文獻(xiàn)的追溯 注意 未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”（grey literature）——這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果 會議專題論文 未發(fā)表的學(xué)位論文,二、收集資料,專著內(nèi)的章節(jié),制藥工業(yè)的報告,臨床試驗(yàn)注冊登記系

18、統(tǒng),手工檢索,檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析,三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究,,方法學(xué)質(zhì)量　研究設(shè)計和實(shí)施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機(jī)誤差的程度） 一般用可信限的寬度來表示外部真實(shí)性　研究結(jié)果外推的程度,四、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估,隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察: 受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn)組間基線是否可比研究

19、過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何,按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有 x 和S；計數(shù)資料要使用相同的率來表示雙重錄入,五、提取信息，填寫過錄

20、表，建立數(shù)據(jù)庫,,通常兩組間比較時 連續(xù)變量 平均差值 率差（rate difference） 二分變量 比值比（OR） 相對危險度（RR）,六、分析資料,,可以用直觀的圖示方法表示,七、總結(jié)報告,研究結(jié)果(線寬表示其95%CI),研究結(jié)果點(diǎn)估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重,無效應(yīng)線,各個研究合并后的效應(yīng)估計

21、,),),,,,,第四節(jié) Meta分析的統(tǒng)計過程,1.計算每個研究的效應(yīng)量及方差 2.計算每個研究效應(yīng)量的權(quán)重 3.異質(zhì)性檢驗(yàn) 4.計算合并效應(yīng)量 5.合并效應(yīng)量的可信區(qū)間 6.合并效應(yīng)量的檢驗(yàn),1.單個研究的統(tǒng)計量,(1)分類變量可選擇的統(tǒng)計量 比值比，相對危險度，率差。 (2)數(shù)值變量可選擇加權(quán)均數(shù)差（WMD） 或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為統(tǒng)計量。,2. 計算每個研究

22、的權(quán)重,將較多的權(quán)重分配給能使我們獲得較多信息的研究，這些研究具有：較多的研究對象較多的臨床事件較低的變異權(quán)重與變異呈反變關(guān)系,重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)，按統(tǒng)計原理，只有同質(zhì)的資料才能進(jìn)行合并或比較等統(tǒng)計分析，反之則不能。 因此，Meta分析過程需要對多個研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 研究設(shè)計不同 試驗(yàn)條件不同 試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同

23、 協(xié)變量的存在注 意 資料的“可合并性”,3、異質(zhì)性檢驗(yàn),I2及計算,在Revman4.2及以后的軟件中，出現(xiàn)了新的異質(zhì)性指標(biāo)，即I2。其計算公式如下：,,式中的Q為異質(zhì)性檢驗(yàn)的卡方值 ，K為納入Meta分析的研究個數(shù)。,,I2的意義,在Revman中，I2可用于衡量多個研究結(jié)果間異質(zhì)性程度大小的指標(biāo)。這個指標(biāo)用于描述由各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質(zhì)性）占總變異的百分比。

24、 在Cochrane系統(tǒng)評價中，只要I2不大于50％，其異質(zhì)性可以接受。,4.多個實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的合并,將多個獨(dú)立研究的結(jié)果合并成某個單一的效應(yīng)量,即用某個指標(biāo)的合并統(tǒng)計量，以反映多個獨(dú)立研究的綜合效應(yīng)。,合并統(tǒng)計量的兩種統(tǒng)計模型,固定效應(yīng)模型（fixed effect model）:若多個研究具有同質(zhì)性（無異質(zhì)性）時，可使用固定效應(yīng)模型。 隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）：若多個研究不具有同質(zhì)

25、性時，先對異質(zhì)性原因進(jìn)行處理，若異質(zhì)性分析與處理后仍無法解決異質(zhì)性時，可使用隨機(jī)效應(yīng)模型。,5.合并效應(yīng)量的檢驗(yàn),用假設(shè)檢驗(yàn)（hypothesis test）的方法檢驗(yàn)多個獨(dú)立研究的總效應(yīng)量（效應(yīng)尺度）是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，其原理與常規(guī)的假設(shè)檢驗(yàn)完全相同。 兩種方法： ①u檢驗(yàn)（Z檢驗(yàn)） ②卡方檢驗(yàn)（Chi-square test）,根據(jù)Z或（u）值或卡方值得到該統(tǒng)計量下概率（P）值。 若P≤0.

26、05, 多個研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義； 若P＞0.05，多個研究的合并效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)意義。,6.合并效應(yīng)量的可信區(qū)間,可信區(qū)間（confidence interval, CI）是按一定的概率估計總體參數(shù)所在的范圍（區(qū)間）。 在Meta分析中，常用可信區(qū)間進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，95％的可信區(qū)間與為0.05的假設(shè)檢驗(yàn)等價。 此外，森林圖即是根據(jù)各個獨(dú)立研究的95％可信區(qū)間及合并效應(yīng)量的95％可信區(qū)間繪制的。,OR與RR

27、的可信區(qū)間,若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計量時，其95％的可信區(qū)間與假設(shè)檢驗(yàn)的關(guān)系如下： 若其95％CI包含了1，等價于P＞0.05,即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義。 若其95％CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P＜0.05,即合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義。,WMD和SMD的可信區(qū)間,若選擇WMD和SMD為合并統(tǒng)計量時，其95％CI與假設(shè)檢驗(yàn)的關(guān)系如下： 若其95％CI包含了0，等價于P＞0.05，

28、即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義。 若其95％CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P＜0.05，即合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義。,分類變量的實(shí)例分析,實(shí)例一 抗高血壓藥物對老年心血管疾病的治療性研究,,,,數(shù)值變量的實(shí)例分析,實(shí)例二 飲食對痛風(fēng)的影響研究,,,,,,1.單個效應(yīng)量及方差計算,目前，數(shù)值資料的單個研究，主要使用加權(quán)均數(shù)差WMD和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD來描述其效應(yīng)量。 WMD和SMD的意義和可信區(qū)間

29、如同前述。,,Meta分析的局限性,目前，Meta分析的統(tǒng)計學(xué)方法尚不夠完善，還不能滿足不同資料類型和不同臨床設(shè)計方案的需要，如多個均數(shù)比較、等級資料比較時，仍無成熟的Meta分析方法。,第五節(jié) 偏倚及其檢查,偏倚的種類 偏倚的檢查,發(fā)表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（citation bias） 多次發(fā)表偏倚（multiplepublication bias）

30、有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biased inclusion criteria）,一、偏倚的種類,定義 具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效,（一）發(fā)表偏倚,解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先

31、行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響,定 義 在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻(xiàn)定位中的偏倚。產(chǎn)生原因 英語偏倚（English language bias） 文獻(xiàn)庫偏倚（Database b

32、ias）,（二）定位偏倚,產(chǎn)生原因支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響,（三）引用偏倚,產(chǎn)生原因陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效,（四）多次發(fā)表偏倚,產(chǎn)生原因通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識的影響對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)

33、致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除,（五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn),Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑 先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnel plots）計算失效安全數(shù)（fail-safe number，Nfs）,二、偏倚的檢查,漏斗圖 相對于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點(diǎn)圖漏斗圖分析

34、 1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無 2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這一事實(shí),（一）漏斗圖分析,圖8-3 針灸治療中風(fēng)的49個試驗(yàn)的漏斗圖分析 （Tang TL, 1999）,,,如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖),,樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi),樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi),定義