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文檔簡介
1、抗惡性腫瘤藥物,概述,惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康,是城市人口的第一死因。治療手段:手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療新治療手段:免疫治療、血管生成抑制劑治療、基因治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療等抗腫瘤藥:地位及局限性 輔助:控制播散和轉(zhuǎn)移,抑制復(fù)發(fā) 可治愈:睪丸癌、絨癌、淋巴瘤、白血病等,一、抗腫瘤藥的分類,按作用方式:細(xì)胞毒類 (傳統(tǒng)化療藥)非細(xì)胞毒類,細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥分類,㈠ 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類烷化劑抗代
2、謝藥(結(jié)構(gòu)類似物)抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥其他,㈡ 根據(jù)作用機(jī)制分類1 . 干擾核酸生物合成的藥物2 . 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物3 . 干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物4 . 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物㈢ 根據(jù)藥物作用的細(xì)胞增殖周期分類1 . 細(xì)胞周期非特異性藥物2 . 細(xì)胞周期特異性藥物,非細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥分類,㈠ 根據(jù)作用機(jī)制分類調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥單克隆抗體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)
3、胞凋亡誘導(dǎo)劑新生血管生成抑制劑抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥其他,二、抗腫瘤藥的藥理作用機(jī)制,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制,腫瘤細(xì)胞生物學(xué)共性:分化不良、增殖過度誘導(dǎo)分化、抑制增殖或?qū)е滤劳?,腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué),⑴增殖細(xì)胞群 指標(biāo)—生長比率(growthfraction,GF)細(xì)胞周期: G1期、S期、G2期、M期;控制點(diǎn): G1 /S期、 S/G2期
4、和G2/M期特點(diǎn):呈指數(shù)方式生長,生化代謝活躍,對(duì)藥物敏感。⑵非增殖細(xì)胞群①靜止(G0)期細(xì)胞 暫不增殖的后備細(xì)胞, 腫瘤復(fù)發(fā)的根源,對(duì)藥物不敏感②無增殖力或已分化細(xì)胞 腫瘤中比例很少③死亡細(xì)胞,細(xì)胞增殖周期及藥物作用,抗腫瘤藥物按細(xì)胞增殖周期分類:,⑴細(xì)胞周期非特異性藥物 可殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞的藥物,如烷化劑和抗癌抗生素。⑵細(xì)胞周期特異性藥物 僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感而對(duì)G0期
5、細(xì)胞敏感的藥物,如作用于S期的抗代謝藥和作用于M期的長春堿類等。,各類抗腫瘤藥殺滅小鼠細(xì)胞的量效曲線—— :骨髓干細(xì)胞,- - - :淋巴瘤細(xì)胞,氮芥,非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制,改變激素失衡狀態(tài)抑制增殖相關(guān)受體活性抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子誘導(dǎo)分化誘導(dǎo)凋亡抑制新生血管生成抑制轉(zhuǎn)移逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性其他,第二節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥,一、影響核酸生物合成的藥物 (抗代謝藥) 核酸合成前體的結(jié)構(gòu)類似
6、物 主要作用于S期 周期特異性藥物,核酸堿基結(jié)構(gòu)示意圖,腺嘌呤,鳥嘌呤,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,一碳單位與四氫葉酸,,5,10-甲酰四氫葉酸,脫氧胸苷酸(dTMP),嘌呤核苷酸的合成1.從頭合成5-R-P IMP
7、 2.補(bǔ)救合成 腺嘌呤 AMP PRPP + 次黃嘌呤 IMP + PPi 鳥嘌呤 GMP 腺嘌呤核苷,④C8 N5,N10=CH-FH4 ⑩C2
8、N10_CHO_FH4,APRT HGPRTHGPRT,腺苷激酶,AMP,,,,,,,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,(5-磷酸核糖-α-焦磷酸),次黃嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸的合成1.從頭合成 }→···→UMP → UDP2.補(bǔ)救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷 UMP 胞嘧啶
9、核苷 CMP 脫氧胸苷 dTMP,CO2 谷氨酰胺,嘧啶磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶,胞苷激酶,,→UTP CTP →···→dCTP,,CTP 合成酶,,,尿苷激酶,,磷酸戊糖途徑的氧化反應(yīng) 葡萄糖——→→
10、6 磷酸葡萄糖+2NADP++H2O G-6-PD 5 磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+
11、 脫氧(核糖)核苷酸的生成 NDP dNDP,,核糖核苷酸還原酶,,,己糖激酶,,,抗腫瘤藥阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié),,,,,,甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤),1.二氫葉酸還原酶抑制劑,藥理作用對(duì)二氫葉酸還原酶有強(qiáng)而久的抑制作用 ①使dTMP合成受阻 ②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。 臨床應(yīng)用 急性白血病
12、(兒童);絨癌等。亞葉酸鈣作為救援劑可減輕骨髓毒性(大劑量MTX經(jīng)一定時(shí)間后用救援劑,提高對(duì)實(shí)體瘤的效果),,氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),2.胸苷酸合成酶抑制劑,藥理作用5-FU在胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?F-dUMP (5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止dUMP甲基化為dTMP,阻止DNA合成,影響S期(5F-UMP)摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成,對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用臨床應(yīng)用 對(duì)多種腫瘤有
13、效,消化道腫瘤及乳腺癌療效好,6-巰嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP),次黃嘌呤,巰嘌呤,3.嘌呤核苷酸互變抑制劑,藥理作用6-MP轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸(TIMP)阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP,干擾嘌呤代謝,阻礙核酸合成,影響S期(對(duì)G1期也有延緩作用)臨床應(yīng)用 急性淋巴細(xì)胞白血病(兒童)慢;絨癌(大劑量),4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea
14、,HU),藥理作用 抑制核苷酸還原酶,抑制核苷酸轉(zhuǎn)變成脫氧核苷酸,抑制DNA的合成;選擇性地作用于S期細(xì)胞。臨床應(yīng)用 慢粒;暫時(shí)緩解轉(zhuǎn)移性黑色素瘤腫瘤細(xì)胞部分同步化,集中于G1期,5.DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C),,,,藥理作用Ara-C轉(zhuǎn)化為Ara-CMP (磷酸胞苷);經(jīng)磷酸激酶作用轉(zhuǎn)化為Ara-CDP和Ara-CTP, 抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;也可摻入DNA中干擾
15、其復(fù)制, 使細(xì)胞死亡。臨床應(yīng)用 用于急粒、急單等,干擾核酸合成藥的主要特點(diǎn),不良反應(yīng)消化道反應(yīng)、骨髓抑制: 均可出現(xiàn),5-FU、MTX顯著脫發(fā)、腎損(大劑量):5-FU、MTX肝臟損害,二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物 周期非特異性藥物 多可直接與DNA共價(jià)鍵結(jié)合,從而破壞 DNA。包括以下藥物: 1. 烷化劑 2. 鉑類 3. 某些抗癌抗生素
16、4. 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,1.烷化劑,具有活潑的烷化基團(tuán):氯乙胺基,乙撐亞胺基,磺酸酯基主要與DNA兩條互補(bǔ)鏈上的鳥嘌呤N7或其他堿基基團(tuán)結(jié)合,導(dǎo)致:①交叉聯(lián)結(jié),阻礙DNA復(fù)制; ②脫嘌呤,DNA鏈斷裂;③季銨N致電子密度和分布變化,復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼,CH2CH2Cl NR—N CH2CH2Cl(雙)氯乙胺基 乙撐亞胺基,,,,
17、,,CH2OSO2·CH3 CH2OSO2·CH3 磺酸酯基,,烷化劑的烷化作用示意圖,環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),藥理作用 抗腫瘤,免疫抑制 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥
18、 丙烯醛 臨床應(yīng)用 廣譜,對(duì)惡性淋巴瘤療效較顯著,多發(fā)性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反應(yīng) 消化道反應(yīng),骨髓抑制,出血性膀胱炎,脫發(fā),白消安(busulfan,又名馬利蘭myleran)窄譜,慢粒療效顯著(緩解率80~90%),亞硝脲類 (nitrosoureas) p494→脂溶性高,易透BBB,用于腦瘤、黑色素瘤及胃腸道腫瘤等,烷化劑的主
19、要特點(diǎn),順鉑(cisplatin,DDP)與DNA單鏈內(nèi)或雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)廣譜,對(duì)多種實(shí)體瘤有效,與BLM、VLB聯(lián)合化療可根治睪丸腫瘤不良反應(yīng) 消化道反應(yīng),腎臟毒性,骨髓抑制,聽力減退等卡鉑 作用同順鉑,腎毒性等小但骨髓抑制↑奧沙利鉑 第三代鉑類,2.鉑類,3.破壞DNA的抗生素類絲裂霉素(mitomycin C,MMC)周期非特異性藥物。與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié);廣譜,常用于消化道腫瘤;毒性較大。,,,氨
20、甲酰酯基,,絲裂霉素的生物還原活化及對(duì)DNA鏈內(nèi)交聯(lián)的作用,,與DNA的A-T結(jié)合,導(dǎo)致DNA單鏈或雙鏈斷裂,阻止DNA復(fù)制以皮膚、肺分布較多且不易滅活,鱗狀上皮癌首選,也用于淋巴瘤、睪丸癌(與DDP及VLB合用可部分根治)無免疫抑制,骨髓抑制輕,可致肺纖維化,博來霉素(BLM),博來霉素的結(jié)構(gòu),不同組分R不相同,博來霉素與DNA相互作用,形成 BLM-DNA-Fe2+-O2復(fù)合物,4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制
21、劑,喜樹堿類 干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ,破壞DNA結(jié)構(gòu),抑制DNA合成,主要作用于S期。喜樹堿 用于胃癌、腸癌、絨癌、粒系白血病。不良反應(yīng)較大:胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、血尿、脫發(fā)等。羥基喜樹堿 用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌、白血病。不良反應(yīng)較輕。,鬼臼毒素類,鬼臼毒素與微管蛋白結(jié)合,破壞紡錘絲形成依托泊苷干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,使DNA雙鏈斷裂,常與順鉑、博來霉素聯(lián)用于治療肺癌及睪丸腫瘤替尼泊苷用于兒童白血?。▼雰簡魏思?xì)胞性白血
22、?。┎涣挤磻?yīng):骨髓抑制,消化道反應(yīng),大劑量肝毒性,三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物周期非特異性藥物影響轉(zhuǎn)錄過程嵌入DNA,干擾模板功能如放線菌素D和蒽環(huán)類抗生素(柔紅霉素、阿霉素等),放線菌素D(dactinomycin, DACT),嵌入DNA雙螺旋鏈中相鄰的G-C堿基對(duì)之間,與DNA結(jié)合成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成周期非特異性藥物,對(duì)G1期作用較強(qiáng),抑制G1期轉(zhuǎn)變成S期。窄譜,用于腎母細(xì)胞瘤、橫
23、紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等,放線菌素D 嵌入DNA的模式圖,蒽環(huán)類,嵌入DNA堿基對(duì)之間,抑制DNA的模板功能阻止轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制.不良反應(yīng)為骨髓抑制和心臟毒性多柔比星(doxorubicin,阿霉素 ADM) 廣譜,可用于急性白血病、惡性淋巴瘤及實(shí)體瘤等多種聯(lián)合化療方案柔紅霉素(daunorubicin, DNR) 用于急淋,急粒,四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)。①
24、干擾氨基酸供應(yīng)的藥物(如門冬酰胺酶); ②影響微管蛋白的藥物(如長春堿類、鬼臼毒素類和紫杉醇) ; ③干擾核蛋白體功能的藥物(如三尖杉酯堿),1.微管蛋白活性抑制劑,長春堿類 能與微管蛋白特異性結(jié)合;抑制微管蛋白聚合,阻止微管形成,抑制有絲分裂。周期特異性藥物。長春堿(vinblastin,VLB) 急性白血病,何杰金氏病,絨癌,睪丸腫瘤主要引起骨髓抑制,偶見外周神經(jīng)炎長春新堿(vincristin,VCR)急淋(
25、童),淋巴瘤,其他腫瘤的聯(lián)合化療主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性,骨髓抑制不明顯,紫杉醇(paclitaxel),選擇性促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制解聚,影響紡錘絲功能,抑制有絲分裂。 對(duì)轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌效果較好不良反應(yīng):骨髓抑制,周圍神經(jīng)病變等,Ⅱ影響核蛋白體功能 阻止蛋白質(zhì)合成的藥物三尖杉酯堿類抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,并使核蛋白體分解,釋放新生肽鏈,但不阻止mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合。用于急粒、急單,Ⅲ影
26、響原料供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶(L-asparaginase)◆水解門冬酰胺,使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺,生長受抑制。正常細(xì)胞影響小?!糁饕糜诩毙粤馨图?xì)胞性白血病◆骨髓抑制作用罕見,第三節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則,一、毒性反應(yīng)近期毒性 共有:骨髓、消化道、毛囊 特有:心、腎、肺、神經(jīng)、膀胱遠(yuǎn)期毒性 第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸,脊髓抑制較輕博來霉素,多柔比星,順鉑,博來
27、霉素,長春新堿,環(huán)磷酰胺,二、耐藥性,天然耐藥性獲得性耐藥性 △原藥耐藥性(primary drug resistance, PDR) △多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR) 主要機(jī)制:P-糖蛋白(P-gp )主動(dòng)外排克服耐藥:用藥方案 、新藥 逆轉(zhuǎn)抗藥性 、基因治療 、抗P-gp抗體,三、應(yīng)用原則,㈠從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 ⒈招募作用 增長慢者先用周期非特
28、異性;增長快者如白血病,先用周期特異性藥物 ⒉同步化作用 ㈡從作用機(jī)制考慮 不同機(jī)制合用㈢從藥物毒性考慮⒈減少重疊⒉降低毒性㈣從藥物的抗瘤譜考慮 消化道腺瘤(氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂霉素);鱗癌(博來霉素,甲氨喋呤);肉瘤(環(huán)磷酰胺,順鉑,阿霉素)㈤給藥方法 大劑量間歇療法,一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,第四節(jié) 非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥,,二、單克隆抗體曲妥珠單抗 人表皮生長因子受體蛋白2利妥昔單抗 CD20三、信
29、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑伊馬替尼 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 慢粒吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制劑,四、 分化誘導(dǎo)劑 全反式維A酸 緩解急性髓白;13-順式維A酸預(yù)防頭頸部鱗癌。五、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑 As2O3治療早幼粒 六、新生血管生成抑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑素,,Thank you!,干擾核酸合成,影響分裂,影響DNA,影響蛋白合成,嵌入DNA,抗惡性腫瘤藥對(duì)生物大分子的影響,,,,5-R
30、-P IMP,④C8 N5,N10=CH-FH4 ⑩C2 N10_CHO_FH4,,dUMP dTMP,,N5,N10–CH–FH4,dTMP 合成酶,,5FU抑制脫氧胸苷合成酶示意圖,dUMP,dTMP,,巰嘌呤作用機(jī)制示意
31、圖,,HGPRT,,AMP,,GMP,,HGPRT,次黃嘌呤,6-巰嘌呤,IMP,TIMP,,,羥基脲作用機(jī)制示意圖,,阿糖胞苷機(jī)制示意圖,Ara-C,Ara-CDP,,Ara-CTP,,,㈡抗腫瘤作用的生化機(jī)制⒈ 干擾核酸(DNA、RNA)生物合成①二氫葉酸還原酶抑制藥 ②胸苷酸合成酶抑制藥 ③嘌呤核苷酸互變抑制藥 ④核苷酸還原酶抑制藥 ⑤ DNA多聚酶抑制藥⒉直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能①破壞DNA結(jié)構(gòu):交聯(lián)、斷裂、堿基錯(cuò)誤配對(duì)
32、②抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性⒊干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 嵌入DNA⒋干擾蛋白質(zhì)合成與功能 ①影響微管蛋白活性 ②干擾核蛋白體功能藥 ③影響氨基酸供應(yīng)藥⒌影響激素平衡①直接或反饋?zhàn)饔?②阻斷性激素受體作用,抗代謝藥,影響分裂,影響DNA,影響蛋白合成,嵌入DNA,抗惡性腫瘤藥對(duì)生物大分子的影響,腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療,細(xì)胞周期 細(xì)胞凋亡 端粒酶與細(xì)胞增殖失控 細(xì)胞分化 侵襲和轉(zhuǎn)移 腫瘤抑制基因失活
33、 原癌基因激活,誘導(dǎo)分化抑制增殖促進(jìn)凋亡,三、腫瘤細(xì)胞耐藥性,天然耐藥性獲得性耐藥性 △原藥耐藥性(primary drug resistance, PDR) △多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR) 主要機(jī)制:P-糖蛋白(P-gp )將藥物排 出細(xì)胞外 克服耐藥:用藥方案 、新藥 其他:逆轉(zhuǎn)抗藥性 、
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