新藥臨床研究資料常見問題

1、2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,1,提 綱,新藥臨床研究相關(guān)的法規(guī)與規(guī)定申報(bào)資料中的常見問題總結(jié),2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,2,《藥品注冊管理辦法》指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 ——臨床試驗(yàn)資料綜述,新藥臨床研究相關(guān)的法規(guī)與規(guī)定,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,3,指導(dǎo)原

2、則（續(xù)）化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則,新藥臨床研究相關(guān)的法規(guī)與規(guī)定,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,4,指導(dǎo)原則（正在起草或轉(zhuǎn)化）近20個(gè)指導(dǎo)原則審核中近20個(gè)指導(dǎo)原則擬轉(zhuǎn)化中指導(dǎo)原則（國外參考指導(dǎo)原則）CDE網(wǎng)站,新藥臨床研究相關(guān)的法規(guī)與規(guī)定,2011年7月17日,高晨燕

3、CDE SFDA,5,,http://www.cde.org.cn,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,6,提 綱,新藥臨床研究相關(guān)的法規(guī)與規(guī)定申報(bào)資料中的常見問題總結(jié),2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,7,格式相關(guān)指導(dǎo)原則的要求內(nèi)容,申報(bào)資料中的常見問題,設(shè)計(jì),執(zhí)行,總結(jié),,,,,,臨床研究資料,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,8,“仿制藥”臨床試驗(yàn)的思維

4、模式申報(bào)生產(chǎn)與申報(bào)臨床時(shí)臨床方案的差異公式化的I,II,III期臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)缺乏目標(biāo)，旨在完成法規(guī)要求重結(jié)果,輕過程,輕設(shè)計(jì),臨床研究的現(xiàn)狀,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,9,什么是臨床試驗(yàn)？有計(jì)劃的通過降低隨機(jī)誤差和偏倚來正確評(píng)價(jià)治療效果的人體試驗(yàn)什么是好的臨床試驗(yàn)？選擇一個(gè)重要可行的問題來回答設(shè)計(jì)和分析上的概念簡單化提供高質(zhì)量的證據(jù)來回答問題臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是結(jié)論推斷的關(guān)鍵,2011年

5、7月17日,高晨燕 CDE SFDA,10,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,11,臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵問題,試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)計(jì)實(shí)際操作結(jié)果分析試驗(yàn)報(bào)告,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,12,為什么開展試驗(yàn)回答一個(gè)問題：選擇一個(gè)重要可行的問題來回答不要試圖在一個(gè)試驗(yàn)中回答多個(gè)問題增加試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性,申報(bào)資料中的常見問題,試驗(yàn)?zāi)康模呵逦?、明確,2011年7月17日,高晨燕

6、 CDE SFDA,13,申報(bào)資料中的常見問題,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：與試驗(yàn)?zāi)康牡年P(guān)系隨機(jī)、雙盲、對(duì)照平行、交叉、析因優(yōu)效、等效、非劣效,,臨床研究方案,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,14,臨床試驗(yàn)方案：預(yù)先設(shè)定、方案優(yōu)化目標(biāo)人群對(duì)照組樣本量終點(diǎn)指標(biāo)控制偏倚,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,15,對(duì)照,目的：區(qū)分受試藥物的作用與其他影響因素對(duì)照藥的選擇取決于

7、試驗(yàn)?zāi)康?安慰劑對(duì)照活性藥物對(duì)照（陽性藥物對(duì)照）劑量組間對(duì)照無治療對(duì)照歷史對(duì)照對(duì)照的公平性：劑量、受試者人群、療效指標(biāo),申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,16,藥物D：某降壓藥 等效性界值：5mmHg,問題：可否選擇安慰劑對(duì)照 ？？,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,17,需首先回答的問題：對(duì)于創(chuàng)新藥試驗(yàn)藥一定有效嗎？試驗(yàn)藥安全嗎

8、？試驗(yàn)藥一定優(yōu)于安慰劑嗎？安慰劑對(duì)照一定存在倫理問題嗎？可以選擇安慰劑對(duì)照嗎？,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,18,樣本量,法規(guī)的要求：最低要求研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)影響樣本量的估算樣本大小的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：治療作用的預(yù)期量值、數(shù)據(jù)的變異度、指定的錯(cuò)誤發(fā)生概率和對(duì)信息、人群子集或次要終點(diǎn)的期望。在一些條件下，確定藥物的安全性需要較大的數(shù)據(jù)量,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕

9、 CDE SFDA,19,指標(biāo)應(yīng)預(yù)先設(shè)定，并確定測定方法、時(shí)間研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)生物標(biāo)志,終點(diǎn)指標(biāo),不同研究階段與終點(diǎn)指標(biāo)的選擇,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,20,藥物F：血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 主要療效終點(diǎn)為聯(lián)合終點(diǎn)事件：心源性死亡、新的心肌梗死、再次PCI、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。樣本量：100對(duì)結(jié)果：兩組的聯(lián)合終點(diǎn)事件均為零發(fā)生問題

10、：樣本量？替代指標(biāo)？,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,21,藥物G ：臨床上用于兒童、青少年注意缺陷障礙的治療。本品試驗(yàn)分為雙盲對(duì)照（安慰劑）2周、開放治療（均用試驗(yàn)藥）4周。本試驗(yàn)篩查期（3～7天）、雙盲治療期（2周）和開放治療期（4周）。經(jīng)檢索，http://clinicaltrials.gov/有多項(xiàng)治療ADHD的相關(guān)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，其雙盲治療周期多為8～12周。結(jié)果：主

11、要療效指標(biāo)不能證明試驗(yàn)藥療效優(yōu)于安慰劑。,研究時(shí)間,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,22,藥物H：IBS治療藥補(bǔ)充資料通知內(nèi)容：現(xiàn)有研究資料提示IBS在一些臨床試驗(yàn)中的安慰劑效應(yīng)高達(dá)70%，因此很難評(píng)價(jià)藥物治療IBS的有效性。調(diào)研國外IBS治療藥物III期臨床試驗(yàn)藥物治療期至少為12周，而本品4周治療期的臨床試驗(yàn)中安慰劑的療效也逐周增加，本品作為國內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新性藥物，請申請人闡明本品

12、III期臨床試驗(yàn)治療期（4周）的確定依據(jù)。,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,23,控制偏倚,隨機(jī)確保受試組間可比性減小選擇偏差可能性盲法減弱或減小研究結(jié)果偏差的一個(gè)重要手段 重復(fù)減少犯錯(cuò)誤的幾率,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,24,臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵問題,試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)計(jì)實(shí)際操作結(jié)果分析試驗(yàn)報(bào)告,2011年7月17日,高晨燕

13、 CDE SFDA,25,實(shí)際操作：GCP,臨床試驗(yàn)操作應(yīng)嚴(yán)格、規(guī)范，使數(shù)據(jù)真實(shí)可靠嚴(yán)格遵守方案臨床研究方案的修訂不良事件報(bào)告,申報(bào)資料中的常見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,26,結(jié)果分析：與試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)設(shè)計(jì)相適應(yīng),預(yù)先設(shè)定分析方案分組方法終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)方法被檢驗(yàn)的特定假設(shè)早期研究中斷和違背計(jì)劃等一般問題在內(nèi)的分析步驟使用的統(tǒng)計(jì)方法（包括計(jì)劃內(nèi)的中期分析的時(shí)間選擇 ）,申報(bào)資料中的常

14、見問題,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,27,試驗(yàn)報(bào)告：全面、規(guī)范、準(zhǔn)確,,新藥臨床研究的關(guān)鍵問題,《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)結(jié)論,2011年7月17日,高晨燕 CDE SFDA,28,臨床研究報(bào)告中反映出的問題多數(shù)源于試驗(yàn)設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：服從于臨床研發(fā)的整體方向清晰明確的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗(yàn)方案有好的設(shè)計(jì)，才可能有好的臨