正常及異常生長發(fā)

1、正常及異常生長發(fā)育,溫州醫(yī)學院附屬育英兒童醫(yī)院兒童保健科留佩寧,家 長 關 注 的 問 題,我國生長發(fā)育研究史,我國兒童生長發(fā)育的研究始于本世紀20年代，最早的報告見于1910年，Merrins報道的武昌200余名11~23歲學生身高和體重等指標的生長狀況，發(fā)表于中華醫(yī)學雜志英文版1975年衛(wèi)生部組織中國醫(yī)學科學院兒科研究所進行了九省兒童生長發(fā)育的調查，以后每隔10年一次，年齡為7歲以下。1985年國家體委、教育部組織了“中國學生

2、體質和健康研究”，對象為7~25歲學生，調查指標包括6項形體指標、3項功能指標和9項素質指標。,我國生長發(fā)育研究史,1975年~2019年三十年的變化：每10年體重增加1.19kg、身高增加1.8cm；10年前的P10約等于現在的P3，男女基本一致，郊區(qū)增幅大于城區(qū)，城郊差距縮?。?0年來的變化小年齡組不明顯，2歲以上組增加明顯。,生長發(fā)育,生長：是指細胞繁殖和細胞間質增加，所導致的器官、系統(tǒng)和身體形體的變化，是量的增加。發(fā)育：是指細胞

3、、組織、器官功能的演進與成熟，是質的改變。生長和發(fā)育有著不同的概念和內涵，然而在人體生長發(fā)育過程中兩者相互依存、常常無法明確的區(qū)分,生長發(fā)育的調控 及其相關激素,生物學因素：遺傳、內分泌、宮內外疾病、致畸因子及有害物質接觸和營養(yǎng)心理因素：氣質、行為、情緒等影響進食行為和神經內分泌調節(jié)社會因素：食物品種、進食習俗等,,,,,,,相關激素的調節(jié),下丘腦 SRIH (-) (+

4、)GHRH GnRH甲狀腺 垂體 性腺T4 T3 LH、 FSH T E2 GH GHBP (-)

5、 肝 IGF1 IGFBP 軟骨生長 板骨形成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,生長發(fā)育的評估,,,均值標準差法和百分位數法離差法（Z分法）：Z=（X- X）/ S

6、 Z>2為上等，1~2為中上等，±1為中等， -1~-2為中下等，<-2為下等體型的指標：1、身高別體重 2、BMI 指數： 體重（kg）/身高2(m2),,,,生長發(fā)育的評估,父母身高：靶身高男孩靶身高=（父+母）÷2 + 6.5cm女孩靶身高=（父+母）÷2 - 6.5cm生長速度預測身高發(fā)育的評價：身

7、高年齡（HA）、生 活年齡（CA）和骨齡（BA）,生長發(fā)育異常,身高：矮小癥和高身材體重：低體重、消瘦和肥胖性發(fā)育：性早熟、性延遲、兩性畸形和 生殖器異常,矮小癥,矮小定義,指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低于正常人群平均身高2個標準差（-2 SD）或小于P3身高線性生長損害，身高增長速率<P25：2歲以下，每年生長速率< 7 cm；4.5 歲至青春期開始，每年生

8、長速率< 5 cm；青春期，每年生長速率< 6 cm,矮小癥的病因,新生兒生長發(fā)育障礙 1．多胎妊娠 2．宮內發(fā)育遲緩 3．先天性內分泌和代謝性疾?。ㄏ忍煨约谞钕俟?能減退、先天性垂體功能低下和代謝遺傳病） 4．染色體畸變綜合癥（21-三體綜合癥、Tunner 綜合癥和貓叫綜合癥等）

9、5．骨骼發(fā)育不良（骨軟骨發(fā)育不良、先天性成骨 不全和磷酸酶減少癥） 6．其他,矮小癥的病因,嬰兒和兒童期正常變異：家族性矮小和體質性生長發(fā)育延遲生長障礙性疾病：內分泌和代謝性疾病染色體異常骨骼代謝缺陷性發(fā)育不良先天性畸形綜合癥宮內生長遲緩全身性疾病營養(yǎng)性障礙醫(yī)源性疾病,,,,,,,生長遲緩的診斷步驟,矮小 妊娠史、慢性病史 正常

10、 異常 生長曲線 特殊病因 正常 低于P3 X小體（女孩） 正常變異 骨齡

11、 正常 異常 正常 延遲 染色體核型 遺傳性矮小 血清T4 TSH 正常 異常 T4↓TSH↑ T4↓TSH↓

12、T4、TSH正常 性腺發(fā)育不良 TRH激發(fā)試驗 顱X線檢查 原發(fā)性甲低 異常 正常 檢查垂體功能 GH篩查（運動試驗）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,GH篩查 藥物激發(fā)（GH≤5） >5 ≤ 5 >5 IGF1 GH缺乏 低 正常 IGF1對外源GH反應 正常變異

14、 Ⅳ型Laron侏儒 有反應 無反應 GH突變失活性 Ⅱ型Laron侏儒GHI Ⅰ型Laron型侏儒,,,,,,,,,,,,,,,,IGF-I生成試驗指征： 疑存在GH抵抗，測定GH受體功能方法：GH劑量：0.025～0.05 mg/kg/天×7天，

15、 每天皮下注射1次GH劑量：0.1 mg/kg/天×4天， 每天皮下注射1次,GH-IGF-I軸功能測定,IGF-I生成試驗血標本采集：注射前、注射后第5和8天取血，共3次?；蜃⑸淝昂妥⑸涞?次GH后8～16小時，取血。測定血清IGF-I，或加測IGFBP-3。正常值： 正常GH注射前后IGF-I值應較基值增加3倍以上，或增加至相應年齡、性別的正常值高限。,GH-IGF-I軸功能測定,

16、,,,矮小癥的診治進展,生長激素缺乏癥 GHD 特發(fā)性矮小 ISS 宮內發(fā)育遲緩 SGA,,,,,,GHD主要病因,,獲得性中樞神經系統(tǒng)腫瘤顱咽管瘤生殖細胞瘤膠質瘤組織細胞增多癥顱腦放射治療后顱腦外傷中樞神經系統(tǒng)炎性病變或肉芽腫暫時性精神心理剝奪青春期前甲狀腺功能減退特發(fā)性,遺傳性GH-1突變GHRH受體突變pit-1、prop-1突變先天性GHRH缺乏結構缺陷視-隔發(fā)育不良胼骶

17、體發(fā)育不良單-中切牙前腦無裂畸形宮內感染,GHD治療,GH劑量兒童25～50 μg/kg/d，青少年25～100 μg/kg/d，進入青春期或骨骺接近融合及常規(guī)GH治療劑量效果不明顯時宜用較大劑量。用法 每晚臨睡前30分鐘皮下注射。劑型 水針劑和粉針劑兩種,GHD治療,開始治療年齡 治療年齡宜早，一般4歲后可以進 行治療。療程： 宜長，一般至少1～2年； 亦可根

18、據療效和家庭經濟狀況而定。,局部反應：目前少見 抗體產生：水劑發(fā)生率低 低甲狀腺素血癥 ：補充甲狀腺素予以糾正 暫時性糖代謝異常 股骨頭壞死、滑脫 ： 可暫時停用GH并補充VitD和鈣片治療。,GHD治療的副反應,特發(fā)性良性顱內壓升高：暫停GH治療嚴重者可用脫水劑降低顱內壓 誘發(fā)腫瘤的可能性：無明確證據 有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向和畸形綜合征、 長期超生理劑量GH應用者需謹慎。治療過程中應密切監(jiān)測隨

19、訪,GHD治療的副反應,ISS定義,指暫無可認知原因引起的嚴重矮小，可伴有體質性發(fā)育延遲?？赡芘c家族遺傳因素、GH/IGF軸異常 （GH分泌作用和終末器官抵抗）以及生長 板異常有關。,出生時常不伴有難產或缺氧史，嬰兒期無低血糖史身體上下部量比例正常無慢性器質性疾病無心理疾病或嚴重情感紊亂飲食正常身高低于正常均值-2 SD,ISS診斷要點,生長速率正?；蚱?，缺乏青春發(fā)育期加速生長激素刺激試驗，GH峰值>10

20、ng/mL血IGF-I正?；蚱停赡芘cGH受體缺陷有關）或升高（IGF-I受體缺陷或終末器官缺陷）骨齡正?；蛏月浜笕旧w檢查正常,ISS診斷要點,同GHD治療 GH劑量為0.37 mg/kg/wk 身高增長率與GH劑量有關 治療意義提高患兒自尊和健康相關的生活質量，增加自信心。提高社會適應能力，有利于今后尋找工作、受教育和與異性接觸。,ISS治療,,宮內發(fā)育遲緩（SGA）,定義 BW和/或BL小于正常適

21、于胎齡標準的 -2SD。約相當于BW<2.7kg BL<47CM,,,,,SGA病因,母源因素營養(yǎng)不良疾病毒素胎盤因素血流屏障異常胎盤功能缺陷梗塞胎盤早剝胎盤畸形,染色體及基因異常多肽妊娠染色體異常先天畸形生長因子突變遺傳因素父母身高孕婦年齡,孕母因素如初產婦，孕母年齡35歲；以往有生產低體重兒史；孕母有慢性疾病史，服藥史。出生體重和/或身長低于同胎齡、同性別平均值-2 SD

22、出生最初3天內常有低血糖發(fā)作史可有宮內缺氧引起的癥狀，如羊水污染、黃疸、呼吸困難和抽搐等,SGA主要臨床特點,有酸中毒癥狀可有宮內感染癥狀，如肝脾腫大、黃疸期延長和視網膜脈絡膜炎年長兒表現身材矮小代謝異常體內脂肪增加血脂變化，膽固醇增加血壓輕度升高認知能力損害,SGA主要臨床特點,SGA主要臨床特點,胰島素抵抗腎上腺功能早現：出生體重越低越易出現腎上腺機能早現性腺男孩 生殖低功能：精液分析缺陷女孩 第二性征早現

23、，初潮年齡提前卵巢排卵率相對較低代謝綜合癥發(fā)病率增加,影響腦發(fā)育導致認知和智力發(fā)育障礙學習成績較適齡兒童低成年后有發(fā)生冠心病腦卒中2型糖尿病和X綜合征的危險,SGA矮小癥潛在風險,嬰兒期喂養(yǎng)適度，不要過度，以免今后發(fā)生肥胖GH應用前應測定血糖和血HbA1c，評價糖尿病危險因素GH治療開始治療年齡應在3～4歲以后劑量：50～70 μg/kg/d可能存在輕度GH抵抗,SGA治療,SGA患兒出生后生長,85-90%生

24、后出現生長追趕10-15%生后無生長追趕3-4歲末實現追趕FHt〈 -2SD占成人矮小癥的20%,,,治療效果的相關因素,治療前GH水平治療前IGF1/BP3的水平治療開始年齡治療劑量,性早熟,定 義,性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲或9歲半前呈現第二性征的病變。女孩10歲前月經初潮。,Tanner分期（5期標準）,男孩 外生殖器發(fā)育分期（G） 陰毛發(fā)育分期（PH）女孩 乳房發(fā)育分期（B） 陰毛

25、發(fā)育分期（PH）,性早熟分類中樞性(真性、GnRH依賴性)外周性(假性、非GnRH依賴性)不完全性(部分性),GnRH依賴性（中樞性）-CPP,由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），激活了性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以至性腺發(fā)育，從而導致的內、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現。,CPP特征,下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動過程呈進行性，直到生殖系統(tǒng)成熟；第二性征的發(fā)育過程與一般正常發(fā)育一致；女孩多于男孩（女：男=5：1）,C

26、PP病因,特發(fā)性（ICPP）中樞神經系統(tǒng)器質性病變 獲得性（腦膿腫、化療、放射、外傷等） 先天性（腦積水、鞍上囊腫等） 腫瘤（分泌LH的腺瘤、星形細胞瘤等） 可逆性病變（各種原因導致顱壓升高） 女孩ICPP90%以上，男孩80%以上為器質性,非GnRH依賴性（外周性）,McCune-Albright綜合癥卵巢囊腫、卵巢腫瘤腎上腺皮質腫瘤先天性腎上腺皮質增生癥 睪丸間質細胞瘤性腺外的生殖細胞腫瘤家族

27、性高睪酮血癥外源性激素攝入（避孕藥、外用藥）,,,,,,,不完全性（部分性）,單純性乳房早發(fā)育單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮,輔助檢查,骨齡（BA）性腺軸激素檢測 基礎 LHRH激發(fā)盆腔B超(子宮、卵巢、卵泡)\睪丸B超頭顱CT、MRI\腎上腺CT、MRIHCG其他---IGF-1、DHEA、Leptin,CPP診斷標準,1、第二性征提前出現2、LHRH激發(fā)試驗：LH女>12 男> 25 IU

28、/L LH/FSH >0.6 ～0.73、性腺增大 卵巢容積>1ml并有多個較大卵泡，男孩睪丸容積>4ml4、線性生長加速5、骨齡提前>1年6、血性激素水平提高,治 療,部分性性早熟加強隨訪外周性性早熟針對病因治療有器質性病變的CPP應針對病因治療中樞病變無手術指征者按ICPP治療,治 療,ICPP治療目的 （1）改善最終成年身高（FAH） （2）控制和減緩第二性征成熟 （3）預防初

29、潮早現 （4）恢復實際年齡應有的心理行為,ICPP治療,GnRHa緩釋劑---抑那通、達菲林 GnRHa持續(xù)作用于受體產生受體降調節(jié)，使垂體分泌LH的細胞對GnRH去敏感而致LH分泌受抑，從而使性激素水平顯著下降。停藥后HPG軸功能恢復正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患兒的骨齡增長，使治療后BA/CA較治療前下降，改善終身高。,GnRHa治療有關問題,劑量 60-100?g/kg(最大3.75

30、mg)，首劑可偏大，每4周一次。治療中應監(jiān)測HPG軸抑制指標。治療3個月復查LHRH激發(fā)試驗，隨訪身高、BA，如生長速度減慢，宜減少GnRHa劑量。不良反應 無嚴重不良反應，有報道：少數過敏反應、長期應用BMI增加、長期應用可能影響青春期骨密度峰值。遠期影響需要進一步觀察。,討 論,病人就診太晚（單用GnRHa治療不能達到遺傳靶身高，聯合GnRHa+rhGH治療費用大,家長堅決要求治療最好簽字）對就診時骨齡較大\生長潛力嚴重受

31、損的ICPP,聯合用藥組改善成年身高程度明顯好于單用組;可接近遺傳靶身高。,討 論,聯合用藥組的生長速率明顯快于單用組，但兩組的骨齡均呈現出明顯抑制狀態(tài)，提示GH的合理加用可改善患兒的生長速率而不加快骨齡成熟，從而實現生長/成熟正平衡，達到改善成年身高的目的。,性早熟各種治療方法的比較,GnRHa 甲孕酮 達那唑 中草藥單純乳房早發(fā)育

32、 有效真性性早熟抑制乳房發(fā)育 好 一般 好 較差 副作用 少 水鈉潴留 肝功能損害 小 發(fā)胖 長毛男性化 最終身高