2017年最新醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分子病

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（Medical Genetics）,分 子 病(2017年),本章主要內(nèi)容生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念血紅蛋白病的發(fā)病機(jī)制,生化遺傳病:基因突變或基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致的疾病。,1、分子病2、酶蛋白?。ㄟz傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）,分子病(molecular disease) :由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而

2、引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。,1.血紅蛋白病 (運(yùn)輸性蛋白?。?.血漿蛋白?。ㄈ缒翱鼓蜃尤狈ΠY的血友?。?.受體蛋白病（如家族性高膽固醇血癥）4.膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃?、胱氨酸尿癥）5.膠原蛋白病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等）6.免疫蛋白缺陷?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕莶。?.蛋白質(zhì)構(gòu)像病,酶蛋白?。河捎诨蛲蛔儗?dǎo)致酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。,1、氨基酸代謝（缺陷）病2、糖代謝（缺

3、陷）病3、脂代謝（缺陷）病4、核酸代謝（缺陷）病5、內(nèi)分泌代謝（缺陷）病6、溶酶體沉積病7、藥物代謝（缺陷）病8、維生素代謝（缺陷）病,一、血紅蛋白病的概念,血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).,血紅蛋白?。╤emoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。,二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化,（一）Hb的分子結(jié)構(gòu),Hb是四

4、聚體——四個(gè)亞單位（亞基） （1個(gè)亞單位=1條珠蛋白鏈+1個(gè)血紅素輔基）,構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：α、 β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ稱為α類鏈，由141個(gè)氨基酸組成；β、γ、δ和ε 稱為β類鏈或非α鏈，由146個(gè)氨基酸組成。,兩對(duì)四條珠蛋白鏈血紅素,,一對(duì)α類鏈（141個(gè)aa）一對(duì)β類鏈（146個(gè)aa）,,α鏈ζ鏈,β鏈ε γ δ鏈,,,上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。

5、正常Hb由一對(duì)相同α類鏈和一對(duì)相同非α鏈組成。,（二）Hb的基因表達(dá),珠蛋白基因組成— α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇,α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15,,1個(gè)ζ2個(gè)α (2n含4個(gè)α),,1個(gè)ε 1個(gè)δ2個(gè)γ(Gγ和 Aγ)1個(gè)β(2n含2個(gè)β),,,α珠蛋白基因簇,定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長(zhǎng)度為30kb按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ζ-α2-α1-3′

6、一條16號(hào)染色體有2個(gè)α基因(用αA表示)，正常2n細(xì)胞有4個(gè)α基因,,β珠蛋白基因簇,定位于11p15.5（OMIM#141900）總長(zhǎng)度為60kb按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號(hào)染色體有1個(gè)β基因(用βA表示)，正常2n細(xì)胞有2個(gè)β基因,每個(gè)珠蛋白基因=3個(gè)外顯子+2個(gè)內(nèi)含子,α基因,β基因,珠蛋白基因的表達(dá)：按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時(shí)空

7、 有規(guī)律地依次進(jìn)行表達(dá)。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達(dá)順序與其排列先后順序相一致 ，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達(dá)；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達(dá)）,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months,,（三）Hb的發(fā)育演化,三、珠蛋白基因的突變類型,（一）單個(gè)堿基置換（點(diǎn)突變）

8、,1、錯(cuò)義突變：?jiǎn)蝹€(gè)核苷酸（堿基）的改變導(dǎo)致肽鏈中某個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代。α、 β基因中存在大量的錯(cuò)義突變，其中大多不產(chǎn)生表型異常。鐮型細(xì)胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴(yán)重的錯(cuò)義突變。,2、無義突變：某個(gè)核苷酸（堿基）被替換后導(dǎo)致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–Mckees Rocks（Hb–MR）

9、： β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子),3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個(gè)堿基被替換后導(dǎo)致其成為一個(gè)編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長(zhǎng)，直到下一個(gè)終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。Hb–Constant Spring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺),（二）移碼突變,基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)堿基，致使后面的堿基

10、移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異?；蚝铣伤俾矢淖?。Hb Wayne：α基因的138位的TCC缺失一個(gè)C,（三）密碼子缺失或插入,基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)密碼子，導(dǎo)致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個(gè)或幾個(gè)氨基酸。Hb Catonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個(gè)谷氨酸密碼子,（四）基因缺失,珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。,（五）融合基因（fusion

11、gene）,兩個(gè)非同源基因部分片斷拼接而成的基因。RD時(shí)，同源染色體的錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)導(dǎo)致不等交換形成。β地中海貧血：Hb Lepore：α2δβ2 (正常β鏈→δβ融合鏈)Hb anti–Lepore：α2βδ2 (正常β鏈→βδ融合鏈),四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制,異常血紅蛋白病地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）,（一）異常血紅蛋白病,1、定義：是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結(jié)構(gòu)改變）導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成

12、異常血紅蛋白所致的遺傳性血液病,2、常見的異常血紅蛋白病,HbS?。ㄧ牋罴?xì)胞貧血）HbM病（高鐵血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病,遺傳方式：AR遺傳。β珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈) 。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細(xì)胞鐮變；鐮變紅細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成

13、組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。,3、鐮狀細(xì)胞貧血(sickle cell anemia，HbS病),Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain —— ?6Glu?Val,,,,,,,,,,,HbA,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbS,（二）地中海貧血（

14、珠蛋白生成障礙性貧血）,1、定義地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷(包括缺失或突變)導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低(合成數(shù)量減少），造成α鏈(α珠蛋白)與非α鏈(β珠蛋白)的數(shù)量不平衡，從而引起的溶血性貧血。,2、地中海貧血的類型,α地中海貧血β地中海貧血,3、 α地中海貧血(α地貧),⑴ α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷（突變或缺失）導(dǎo)致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。,⑵ α基

15、因的單倍型類型αA ：1條16P13上兩個(gè)α均正?！伪缎挺恋刎?(α0 )：1條16P13上兩個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型α地貧2(α+ )：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型,上述兩種異常單倍型即α地貧1和α地貧2與正常單倍型αA組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型(臨床類型),⑶ α地中海貧血的常見臨床類型及其基因型,⑷ α地中海貧血的假設(shè)婚配型分析HbH病之間的婚配。HbH病與標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。

16、標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。標(biāo)準(zhǔn)型與靜止型之間的婚配。靜止型之間的婚配。HbH病、標(biāo)準(zhǔn)型、靜止型分別與正常人之間的婚配。,αA / α地貧2,,,αA,α地貧2,,,αA,α地貧2,,,αA/αA 正常,αA / α地貧2,×,,,αA/α地貧2靜止型,αA/α地貧2靜止型,,,,,α地貧2/α地貧2標(biāo)準(zhǔn)型,親代,子代,配子,本章重點(diǎn)Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化特點(diǎn)異常血紅蛋白病和地中海貧血的發(fā)病機(jī)制,