血液病的激素治療

1、血液病的激素治 療,,[概述］,腎上腺皮質(zhì)激素（簡稱激素）是由腎上腺皮質(zhì)中三層細(xì)胞組織內(nèi)的膽固醇演變而來的。因其結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，故稱皮質(zhì)類固醇或甾體類激素。在許多天然的皮質(zhì)激素中，氫化可的松是主要的糖皮質(zhì)激素。人工合成的各種衍生物有強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、地塞米松等。,糖皮質(zhì)激素效能的比較,皮質(zhì)激素的臨床藥理-1,(一)皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝：　　藥物　血漿半衰期　生物半衰期　　分類　　氫考　　90分鐘　　　8~12h　　　屬短效

2、 　Pred　　60分鐘　　　18~36h　　屬中效　　Dex　　200分鐘　　　36~54h　　屬長效　　氫考通過肝代謝---從腎排出。激素一般有10%為游離部分，呈活性。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-2：,（二）藥理作用：對代謝作用抗炎作用 抗過敏和免疫抑制作用 直接作用于造血 細(xì)胞毒作用 對骨骼的作用 其他：,皮質(zhì)激素的臨床藥理-3：,1.  1  對代謝作用：(1)促進(jìn)糖元異生：可抑制

3、胰島素分泌。(2)對蛋白質(zhì)：對肌肉、淋巴分解作用--負(fù)氮平衡（總的作用為分解）；對胃腸、泌尿系統(tǒng)是合成作用。(3)對脂肪的作用：促進(jìn)分解、抑制長鏈脂肪全盛；脂肪分解須有糖皮質(zhì)激素存在（如兒茶酚胺、高血糖素、、生長激素）。(4)對鈉的影響：大劑量長程：促使Na+、K+、CL-排出，引起低氯低鉀堿中毒。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-4,1.      抗炎作用：(1)可阻止急性炎癥所致的毛細(xì)

4、血管通透性增加(直接作用于血管或通過加強(qiáng)血管平滑肌對領(lǐng)苯二酚胺的敏感性，使喚血管收縮，通透性下降，滲出減少)。(2)可抑制白細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮滲透毛細(xì)血管壁［通過減少類癥介質(zhì)的形成或釋放，使白細(xì)胞的趨化作用減弱（可使巨噬細(xì)胞對移動(dòng)因子不起反應(yīng)），進(jìn)入炎癥的細(xì)胞因此大大減少］。(3)可抑制炎癥組織釋放組胺、5-羥色胺、激肽、前列腺素等介質(zhì)。(4)可干擾巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬及吞噬后在單核巨噬系統(tǒng)被消化時(shí)釋放各種酶（穩(wěn)定細(xì)胞的溶酶體膜，抑

5、制或減少各種蛋白質(zhì)水解酶的釋出）。⑸抑制纖維母細(xì)胞增生，膠原沉積、新毛細(xì)血管和疤痕組織形成。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-5,抗過敏和免疫抑制作用：該作用與炎癥反應(yīng)間的作用有著密切聯(lián)系。它們涉及的細(xì)胞和瓜介質(zhì)是共同的，主要通過影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制免疫活性細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生，掏細(xì)胞或體液免疫。(1)可以排空單核巨噬細(xì)胞（抑制作用，24h后恢復(fù)正常）。(2)抑制單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用；(3)對淋巴細(xì)胞及淋巴系統(tǒng)作用：T細(xì)胞較B細(xì)胞敏感

6、；尤其是B系帶有ph(+)者，對激素極不敏感。小劑量：即可抑制細(xì)胞免疫，而對體液免疫作用不大?？蛇x擇性抑制Th作用；可影響補(bǔ)體產(chǎn)生。不阻止抗原抗體的相互結(jié)合，但對其結(jié)合后所產(chǎn)生的過敏有抑制作用。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-6,4.直接作用于造血：　?、僦行粤＜?xì)胞上升，　?、谘“迳仙?，　　③Hb上升（尤其是短期內(nèi)應(yīng)用）　?、苁笶OS下降；　　⑤淋巴下降。 ［可刺激紅細(xì)胞的生成和中性粒細(xì)胞從骨骼中釋放］CAA：兒童可選擇激素1

7、個(gè)月，對成人主張應(yīng)用，但有大出血和重度感染性休克的例外。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-7,5.細(xì)胞毒作用：　　和CTX一樣，也屬于細(xì)胞毒類藥物。大部分激素都能間接地改變內(nèi)分泌條件而影響腫瘤生長。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-8,對骨骼的作用： 使成人骨松，兒童骨骼生長減慢，影響骨骺愈合。成人長程應(yīng)用激素可使骨股頭無菌性壞死,皮質(zhì)激素的臨床藥理-9,其他：過敏性休克：促周圍血管對內(nèi)源性血管收縮的敏感性；胃潰瘍：促進(jìn)胃酸分泌；破壞胃粘

8、膜。,皮質(zhì)激素的臨床藥理-10,皮質(zhì)激素制劑：有21個(gè)碳水化合物，必須要有四個(gè)結(jié)構(gòu)：雙鏈、羥基、醛基、羧基。氫化考的松：短效—替代療法和大劑量短程療法，有水鈉潴留。強(qiáng)的松： 中效—長程療法，易引起低鉀和潰瘍病。地塞米松： 長效—短期治療，不用于長程療法及間歇治療，抑制Th，應(yīng)用10天左右可引起血糖升高。,二、血液中適應(yīng)證,免疫性疾病AIHA、ITP、藥物性免疫性紫癜 、重癥再生障礙性貧血、免疫性中性粒細(xì)胞減少癥及急性粒細(xì)胞缺

9、乏癥 、純紅再障 、過敏性紫癜 、輸血反應(yīng) 惡性血液?。?　急性白血病 、慢性白血病、淋巴瘤 、MM 、 血小板減少性紫癜 其他 PNH 、TTP 、血友病 、特發(fā)性嗜酸細(xì)胞增多癥,二、血液中適應(yīng)證-2,AIHA-1：是由于人體免疫系紊亂，產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體并附著于紅細(xì)胞膜上，致使紅細(xì)胞破壞加速的溶血性貧血。激素是治療AIHA（溫抗體型）的首選藥物，主要機(jī)制如下：⑴抑制淋巴細(xì)胞的抗體形成。⑵干擾抗原-抗體反應(yīng)，改

10、變抗體對紅細(xì)胞抗原的親和力。⑶改變單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對有抗體包裹細(xì)胞的廓清作用，尤其是可明顯抑制IgG敏感細(xì)胞的廓清。首選60mg/d，60~80%可達(dá)改善（70-90%）可消除貧血；約有20%-30%的患者可達(dá)持續(xù)緩解，約1/2的患者需要維持治療。發(fā)生作用時(shí)間：中位數(shù)7天。,二、血液中適應(yīng)證-3,AIHA-2：首選60mg/d，60~80%可達(dá)改善（70-90%）可消除貧血；約有20%-30%的患者可達(dá)持續(xù)緩解，約1/2的患者

11、需要維持治療。發(fā)生作用時(shí)間：中位數(shù)7天。若應(yīng)用3周，癥狀無明顯改善換用其他療法（如：加用VCR、CTX、6-MP或脾切）。若有效：Hb達(dá)100g/L，激素逐步減量，開始減量時(shí)，每周減10mg/d；當(dāng)減至30mg/d時(shí)，1~2周減5mg/d，qd；當(dāng)減至10mg~15mg/d，維持1~2個(gè)月。之后每半個(gè)月減2.5mg/d；當(dāng)達(dá)5~10mg/d時(shí)，維持3~6個(gè)月。若維持量≥20mg/d時(shí)，加用免疫抑制劑或脾切。對AIHA（

12、冷抗體型）的療效不佳。,二、血液中適應(yīng)證-4,2. 免疫性血小板減少性紫癜-1ITP為一種免疫性血小板減少。由于機(jī)體對血小板相關(guān)抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗血小板抗體，該抗體使血小板致敏，以致血小板在單核-巨噬系統(tǒng)被過早破壞。血小板相關(guān)抗原是血小板膜糖蛋白，抗血小板抗體多數(shù)是IgG，也可是IgM或IgA。機(jī)制：⑴阻遏被血小板包被的血小板阻留在脾內(nèi)，并阻止這種血小板粘附于巨噬細(xì)胞而被其吞噬。⑵抑制單核巨噬細(xì)胞的FC及C3受體以及它們的

13、趨化功能。⑶可使血小板相關(guān)抗體（PAIgG）很快減少，一般在2周內(nèi)發(fā)生，可能是使抗體對抗原的親和力減低或減少抗體的產(chǎn)生有關(guān)。⑷抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)，增強(qiáng)毛細(xì)血管的致密性。⑸抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板物質(zhì)-前列環(huán)素。,二、血液中適應(yīng)證-5,ITP-2用法用量：首選激素①對AITP的意見尚不一致，因?yàn)锳ITP有自限性，自然病程4-6周，激素的使用并不能縮短病程，但對嚴(yán)重出血者，主張使用。（實(shí)際上：急性ITP療效可達(dá)70%，大劑量可提升

14、血小板）。②對CITP為短期行為，易反復(fù)。對慢性ITP：成人主張30~40mg/d，分次口服（標(biāo)準(zhǔn)：強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d，有效者，在激素治療后3-7天內(nèi)出血即可停止，少數(shù)患者PLT并不上升，但紫癜減少，當(dāng)出血癥狀、血小板數(shù)改善后應(yīng)逐漸減量，總療程應(yīng)達(dá)6個(gè)月甚至12個(gè)月。）兒童主張1~2mg/kg.d(因兒童多急性，有上感)。當(dāng)成人有危象時(shí)1.5~3mg/kg.d激素應(yīng)用至少3個(gè)月，但劑量不能>15mg/d?；?/p>

15、ITP妊娠晚期：在預(yù)產(chǎn)期前1周，應(yīng)用激素1周（30mg/d）非激素免疫抑制劑：VCR 4~6W(每周1次，持續(xù)8h靜滴)，一般WBC控制在3千左右。VCR一般起效1~1.5個(gè)月。CTX一般起效在2個(gè)月。,二、血液中適應(yīng)證-6,藥物性免疫性紫癜：一般不需要特殊治療，若出血癥狀重，血小板下降明顯，短期應(yīng)用強(qiáng)的松。,二、血液中適應(yīng)證-7,4.免疫性中性粒細(xì)胞減少癥及急性粒細(xì)胞缺乏癥：①免疫性中性粒細(xì)胞減少癥用皮質(zhì)激素不一定很好。試驗(yàn)

16、：腎上腺素試驗(yàn)、白細(xì)胞凝集試驗(yàn)；也可試驗(yàn)性治療，若白細(xì)胞上升，說明存在白細(xì)胞抗體。②急性粒細(xì)胞缺乏癥：當(dāng)外周血中性粒細(xì)胞絕對值少于0.5×109/L，即為本病。臨床起病急，常伴有嚴(yán)重感染，骨髓中粒細(xì)胞顯著減少甚或如，紅系、巨核系可正常。該病系機(jī)體對變態(tài)反應(yīng)原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所致。該病的治療主要去除病因，控制感染。用激素可減輕毒血癥癥狀，使粒細(xì)胞恢復(fù)增殖和釋放。,二、血液中適應(yīng)證-8,1.   &#

17、160;  純紅再障：PRCA是在某些誘因的作用下，致RBC再生障礙，但并不影響粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞，可能與免疫有關(guān)的疾病。急性自限性PRCA的部分患者血中EPO的水平很高，但患者的RBC系列對其并不發(fā)生增殖反應(yīng)。這些患者的血漿中存在免疫球蛋白抑制物，這種抑制物對幼紅細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，可以抑制RBC的增殖和分化。慢性獲得性PRCA中30-50%繼發(fā)于胸腺瘤。由于胸腺是中樞性免疫器官，又是淋巴細(xì)胞分化的評分場所。胸腺對于維持

18、免疫穩(wěn)定性，免疫監(jiān)視起重要作用。所以提示該病的發(fā)病機(jī)理與免疫穩(wěn)定性的缺陷有關(guān)。該患者中50%的有抗幼紅細(xì)胞的調(diào)休（IgG），此抗體形成可能與T-淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)。激素對這些貧血的糾正常常有效，但較大劑量副作用也隨之增加。療程至少半年，治療4-6周不佳時(shí)，可加用免疫抑制劑。,二、血液中適應(yīng)證-9,PRCA-2：①可對抗抑制；②可控制紅細(xì)胞的抑制物。應(yīng)用：①Pred+CTX+丙睪[Pred30~40mg/d CTX50mg

19、 Bid or tid(WBC≥3.0×109/L) 丙酸睪丸酮 0.1 im qd]一般1個(gè)月有效，有效后，先減激素。②單用Pred: 60mg/d~100mg/d，只能用4~6周?？梢奟et上升。③CSA:,二、血液中適應(yīng)證-10,過敏性紫癜： 本病發(fā)生是由于機(jī)體對某些物質(zhì)發(fā)生過敏反應(yīng)?；颊哐錓gA水平↑，有IgA免疫復(fù)合體存在于循環(huán)中并沉積于組織，提示本病為免疫復(fù)合體病。激素，可改善通透性，抑制抗原-抗結(jié)合

20、過敏反應(yīng)；如控制腹痛、減弱胃腸道出血，關(guān)節(jié)疼痛。能減輕腸道水腫及出血，所以可預(yù)防腸套疊的發(fā)生。激素使用后，24小時(shí)內(nèi)軟組織腫脹消退，72小時(shí)內(nèi)解除痙攣性腹痛。,二、血液中適應(yīng)證-5,過敏性紫癜：但不能根治，不能減輕腎臟損害，也不能預(yù)防其復(fù)發(fā)，關(guān)鍵在于尋找過敏源。一般應(yīng)用Pred一周即停，劑量不應(yīng)大，除非為腎病綜合征，但劑量不應(yīng)大。Pred 20~30mg/d,分次口服，癥狀減輕時(shí)停。本病有的甚至出現(xiàn)壞死性出血性腸炎為首發(fā)癥狀,

21、二、血液中適應(yīng)證-11,7．  輸血反應(yīng)：發(fā)熱反應(yīng)：常規(guī)加用氫考，甚至200mL血+2mg DEX。過敏反應(yīng)：抗組織胺藥；糖皮質(zhì)激素；緊急時(shí)DEX靜推。,二、血液中適應(yīng)證-12,（二）惡性血液?。褐饕康模喝芙饬馨图?xì)胞；改善病人癥狀，如退熱、改善出血，緩解高鈣血癥等。,二、血液中適應(yīng)證-13,1.      白血?。?ALL:單用激素，初診病人只有45%左右。最佳為DO

22、LP方案（Pred 40~60mg/m2/d）；最好看免疫分型：若應(yīng)用2個(gè)月無效，最好減Pred，尤其是B細(xì)胞性。長期應(yīng)用2周查血糖。ANLL：逐步不用，只有在增生低下的白血病及以下情況下應(yīng)用聯(lián)合：①出血癥狀重；②改善一般癥狀如促進(jìn)食欲，與胃復(fù)安有協(xié)同作用；③對BM有保護(hù)作用。,二、血液中適應(yīng)證-14,慢性白血病：慢淋：Pred 15~60mg/d(最多在30mg/d)，不作為首選，除非到第三期?，F(xiàn)主張CB1348+干擾素（300萬

23、U 皮下 qd≥3個(gè)月）效果最好。但在CLL伴發(fā)溶貧時(shí)或伴發(fā)BM衰竭時(shí)選用，Pred 60mg/d，溶血控制后減量（短期處理）。,二、血液中適應(yīng)證-15,淋巴瘤：免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)?。喊l(fā)熱+淋巴結(jié)大+皮疹+漿膜腔積液。病理：淋巴結(jié)構(gòu)消失，血管樹狀增生，免疫母細(xì)胞組織上升。治療：激素效果好。HD: MOPP COPPNHL: CHOP Pred 40mg/m2/d×14天 或 100mg/m2/d×

24、5天淋巴瘤伴AIHA時(shí)，應(yīng)用Pred (首發(fā)表現(xiàn)時(shí)),二、血液中適應(yīng)證-16,MM現(xiàn)認(rèn)為Pred激素單用也可達(dá)到抗腫瘤作用，改善高粘滯血癥引起出血。VAD(DEX 40mg/d)對復(fù)治者；合并腎功能不全。初治者M(jìn)P or CMP (Pred 20mg Bid~tid) M2方案中Pred 2mg/kg/d。,二、血液中適應(yīng)證-17,血小板減少性紫癜：破壞性增加；合成下降，包括浸潤性下降，如腫瘤、白血病、藥物、放射、PNH、先

25、天性。選用皮質(zhì)激素往往靜脈應(yīng)用,二、血液中適應(yīng)證-18,PNH：是獲得性血管內(nèi)溶血性疾病，其特點(diǎn)是紅細(xì)胞對活化后的補(bǔ)體敏感性增高，此與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)或細(xì)胞膜系列化方面的缺陷有關(guān)，但這結(jié)缺陷的性質(zhì)還不十分清楚。腎上腺皮質(zhì)激素可以緩解急性溶血，其機(jī)理尚不清楚，可能是減少了補(bǔ)體的激活，若有誘因溶血嚴(yán)重時(shí)應(yīng)用，可控制血紅蛋白尿；單用激素作用不大，不作為長期應(yīng)用。術(shù)前應(yīng)用，防止血紅蛋白尿發(fā)作。一般不主張作為預(yù)防急性溶血用。,二、血液中適應(yīng)

26、證-19,TTP：為一少見的獲得性，多系統(tǒng)的微血管血栓-出血綜合征，主要臨床特征為消耗性血小板減少，微血管病性溶血性貧血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常(通稱為“三聯(lián)征”)，大多數(shù)患者尚有發(fā)熱、腎功能受損(“五聯(lián)征”)。發(fā)病率為每年1／100萬。［溶血+PLT下降（出血）+一過性精神癥狀+發(fā)熱+腎功能不全］發(fā)生機(jī)理可能：①　內(nèi)皮細(xì)胞受損或受刺激釋放出異常大分子VWF多聚體(ULVWF)：它與血小板糖蛋白GPIb、Ⅱb-Ⅲa復(fù)合物的結(jié)合更強(qiáng)，使

27、血小板易于聚集。②    t-PA降低；③    PGI2降低；④    促血小板聚集物質(zhì)增加；⑤  其他：a)干擾血小板聚集的IgG分子缺乏；b)循環(huán)內(nèi)切力增強(qiáng)，可裂解VWF多聚體產(chǎn)生更具血小板聚集活性的成分；c)血小板分泌的β-TG可抑制PGI2­的合成。,二、血液中適應(yīng)證-20,TTP栓塞癥狀可用肝素靜

28、滴+潘生?。?00~400mg/d）.血漿置換+大劑量激素+輸血漿+解聚藥。脾切效果不好。Pred 60mg~100mg/d甲強(qiáng)龍 500mg~1000mg/d 一周后減量；氫考：500~1000mg/d 一周后減量。忌輸血小板。,二、血液中適應(yīng)證-21,血友?。貉巡∈且唤M遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，由于血漿凝血因子缺乏所致，分別稱之為血友病甲、乙、丙。其中以血友病甲最常見。本病治療主要以替代治療為主。在其他治療措施

29、中，可用激素作為輔助治療。主要機(jī)理是：⑴具有非特異性消炎、改善毛細(xì)血管通透性作用；⑵免疫抑制作用，減少因子Ⅷ抗體形成；⑶有人認(rèn)為，皮質(zhì)激素還可以提高因子Ⅷ活性及延長其半衰期的能力；⑷抗纖維蛋白溶解。,二、血液中適應(yīng)證-22,血友病主要用于：①伴發(fā)血尿時(shí)（在無替代治療時(shí)）可選用5~7天，但不能解決關(guān)節(jié)腔出血；②關(guān)節(jié)腔積血及深部肌肉出血；關(guān)節(jié)有畸形。③ 后腹膜有血腫；④ 使用因子Ⅷ產(chǎn)生抗因子Ⅷ抗體者。短期應(yīng)用

30、可改善兒童 1~2mg/kg/d 7~10天即可。,二、血液中適應(yīng)證-23,重癥再生障礙性貧血：大劑量甲基強(qiáng)的松龍對T淋巴細(xì)胞抑制造血的病人，可產(chǎn)生CFU-GM集落形成增加的作用，具有與ATG相類似的緩解率約50-78%。,二、血液中適應(yīng)證-24,特發(fā)性嗜酸細(xì)胞增多癥：是一種原因不明、血象中EC增多，伴有內(nèi)臟浸潤及功能不良的綜合征。嗜酸細(xì)胞的生長和釋放，可能受組胺控制。當(dāng)細(xì)胞膜上IgE與變應(yīng)原相結(jié)合，細(xì)胞脫顆粒引起組胺釋放。當(dāng)血

31、中組胺升高以后，可引起組胺釋放增加。激素是此病的特異性治療手段。當(dāng)EC增高及內(nèi)臟器官進(jìn)行性波及時(shí)，即予強(qiáng)的松治療。治療時(shí)血象中EC的下降與器官功能的好轉(zhuǎn)不一定平行，因此，不應(yīng)只根據(jù)血象中EC的增加或減少來調(diào)整激素的用量，還需器官功能的改變。,三、皮質(zhì)激素的用法：,（一）短程大劑量：緊急情況用如過敏性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)，用48~72h，癥情控制后每天減50%，三天內(nèi)可停藥。（二）長程大劑量：溫抗體AIHA ITP HD NHL當(dāng)

32、Pred>15mg/d2W時(shí)，不可突然停藥，逐步停用。否則可出現(xiàn)疲乏、關(guān)節(jié)痛。減至控制病情的最小劑量<15mg/d。（三）間日療法：維持治療，為減少負(fù)氮平衡，一般選中效。（四）減量及中止療法：減量取決于是否從激素抑制作用解除。,四、并發(fā)癥：,(一)肌?。杭∪馕s等。(二)骨質(zhì)疏松：尤其是兒童及絕經(jīng)期婦女，最好發(fā)部位為胸椎、骨盆、股骨頭壞死，壓縮性骨折。補(bǔ)充維生素D及鈣。(三)代謝紊亂并發(fā)癥：如隱性糖尿病有加重作用

33、，一旦激素并發(fā)糖尿病，減量激素；高脂血癥、肝內(nèi)脂肪浸潤(肝大)、胰腺炎。(四) 電解質(zhì)紊亂：水鈉潴留，限鹽及利尿，補(bǔ)充鉀。(五)胃腸道副作用：應(yīng)激性潰瘍。預(yù)防：硫糖鋁或雷尼替丁等。,四、并發(fā)癥,(六)抑制生長及胎兒畸形：小劑量無副作用；大劑量>2個(gè)月可抑制生長。早孕時(shí)激素易致畸形(尤其是妊娠4個(gè)月前)(七)精神紊亂：欣快感、激動(dòng)、誘發(fā)癲癇，甚至精神分裂。(八)眼副作用：眼內(nèi)壓升高，嚴(yán)重者可致青光眼，長期應(yīng)用可致后囊下內(nèi)障