血液病學(xué)教學(xué)

1、貧血概述,血液科　賈瑞萍,貧血的定義 是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少,低于正常范圍下限的一種常見的臨床癥狀。 貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn) 　貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)（海平面地區(qū)）： 在我國(guó) WHO 　成年男性Hb＜120g/L　 男性Hb＜130g/L 　成年女性Hb＜110g/L 女性Hb＜120g

2、/L 　 孕婦Hb＜100g/L 孕婦Hb＜110 g/L 　 6歲—14歲＜120 g/L 　 6M-- 6歲＜110 g/L,,,,,,分類 一.按貧血的速度

3、 急性貧血 慢性貧血 二. 按紅細(xì)胞(erythrocyte)形態(tài) 類型 MCV MCHC 疾病類型 大細(xì)胞性貧血 ＞100 32--35 見于巨幼貧 MDS 正常細(xì)胞性貧血 80--100 32--35 再生障礙性貧血（AA）

4、 小細(xì)胞低色素性貧血 ＜80 ＜32 缺鐵性貧血（IDA） 單純小細(xì)胞性貧血 ＜80 32--35 見于慢性炎癥,,,,圖1巨幼細(xì)胞性貧血,圖2缺鐵性貧血,圖3再生障礙性貧血,三. 按血紅蛋白(hemoglobin)濃度 輕度 >90g/L 中度 60 ~90g/L 重度 30~60g/L

5、 極重度 ＜30g/L,四.按骨髓增生的情況 1. 增生不良性貧血 2. 增生性貧血 除AA以外的貧血 五.按發(fā)病機(jī)制或病因　 （一） 紅細(xì)胞生成減少性貧血　　?。ǘ?紅細(xì)胞破壞過(guò)多性貧血　　　（三） 失血性貧血,,（一）紅細(xì)胞生成減少性貧血１.造血干祖細(xì)胞異常所致２.造血調(diào)節(jié)異常所致貧血３.造血原料不足或利用障礙所致　　　貧血,１.造血干祖細(xì)

6、胞異常所致貧血 （1）. 再生障礙性貧血 AA的發(fā)病與原發(fā)和繼發(fā) (aplastic anemia , AA) 的造血干祖細(xì)胞缺陷有 關(guān)，是一種骨髓造血功 能衰竭癥。 臨床主要表

7、 現(xiàn)為全血細(xì)胞減少及其 相關(guān)的貧血、出血、感 染綜合癥。Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　抗骨髓細(xì)胞的自身抗體．,,（2）. 純紅細(xì)胞再生障

8、 是指骨髓紅系造血干祖細(xì)胞 礙性貧血(Pure red 受到不同的病理因子影響發(fā) cell anemia ,PRCA ) 生改變。引起單純紅細(xì)胞 減少性貧血。

9、 PRCA ：先天性 后天性 原發(fā)性 繼發(fā)性,,,,（3）. 先天性紅細(xì)胞 是一

10、類遺傳性紅系干祖細(xì)胞良性生成異常性貧血 克隆異常所致的、以紅系無(wú)效造 血和形態(tài)異常為特征的難治性貧 血。（4）. 造血系統(tǒng)惡性 骨髓增生異常綜合癥克隆性疾病 各種造血系統(tǒng)腫瘤性疾病,２.造血調(diào)節(jié)異

11、常所致貧血,（1）骨髓基質(zhì) 細(xì)胞受壞死 損所致貧血 骨髓纖維化 骨髓硬化癥　損傷骨髓基質(zhì)細(xì)胞, 　　　　　　　　　　　　　　骨髓轉(zhuǎn)移癌 造血微循環(huán)異常 感染和非感 染性骨髓炎

12、（,,(2.2) 淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)所致的貧血：T細(xì)胞功能亢進(jìn)可通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接殺傷，或（和）T細(xì)胞因子介導(dǎo)造血細(xì)胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B細(xì)胞功能亢進(jìn)可產(chǎn)生抗骨髓細(xì)胞自身，進(jìn)而破壞或抑制造血細(xì)胞導(dǎo)致造血功能衰竭（免疫相關(guān)的全血細(xì)胞減少）。,（2.3）. 造血調(diào)節(jié)因子 水平異常所致貧血 腎功能不全

13、 垂體功能低下 EPO產(chǎn)生不足 甲狀腺功能低下 肝病 腫瘤性疾病 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生較多

14、 病毒感染 的造血負(fù)調(diào)控因 子: TNF,IFN,炎癥 因子,,,（2.3）造血調(diào)節(jié)因子水平異常所致的貧血： 近年

15、發(fā)現(xiàn)hepcidin是調(diào)節(jié)飲食中鐵吸收和巨噬細(xì)胞中鐵釋放的主要激素，貧血和低氧時(shí)其分泌減少，促進(jìn)紅細(xì)胞對(duì)鐵的利用，然而，感染和炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)hepcidin分泌，是血漿中游離鐵濃度減低，導(dǎo)致鐵利用障礙。慢性病性貧血(anemia of chronic disease , ACD)屬于此類。,（2.4）造血細(xì)胞凋亡亢進(jìn)所致貧血 PNH 有雙重發(fā)病機(jī)制： 第一、 PNH異常造血克隆擴(kuò)增，

16、 第二、T細(xì)胞介導(dǎo)的正常造血細(xì)胞凋亡。 AA的髓系造血功能衰竭主要是凋亡所致。,３. 造血原料不足或利用障礙所致貧血（1）.葉酸或維生素B12缺乏 巨幼細(xì)胞性貧血 —是臨床 和利用障礙所致貧血 上常見的貧血之一（2）.缺鐵和鐵利用障礙 缺鐵和鐵利用障礙影響 性貧血 血紅素合成，故有學(xué)者稱

17、 該類貧血為血紅素合成異 常性貧血。,,（二） 紅細(xì)胞破壞過(guò)多性貧血 溶血性貧血：,,（三）失血性貧血 （１）按失血速度分：急性失血性貧血

18、 慢性失血性貧血　　　?。ǎ玻┌词а糠郑?輕度 中度 重度 　　　　（３）按病因分：出凝血性疾病: 如ITP,嚴(yán)重

19、 肝病,血友病 非出凝血性疾病:如外傷,結(jié)核,

20、 消化性潰瘍,臨床表現(xiàn)　　　　　　貧血（anemia）的主要生理特點(diǎn)是血液的攜氧能力下降。 貧血的臨床表現(xiàn)與5個(gè)因素有關(guān)： （1）貧血的病因， （2）貧血導(dǎo)致血液攜氧能力下降的程度， （3）貧血時(shí)血容量下降的速度， （4）發(fā)生貧血的速度， （5）血液、循環(huán)、呼吸等系統(tǒng)對(duì)貧血的代償和耐受能力。,臨床表現(xiàn),1.神經(jīng)系統(tǒng)：

21、 頭痛，頭暈，耳鳴，目眩，失眠， 多夢(mèng)， 萎 靡，暈厥，眼花，嗜睡，記憶力減退， 注意力不集中——貧血常見的癥狀。2. 皮膚黏膜: （1）蒼白(pallor)-----是貧血的皮膚黏膜的主要表現(xiàn) （2）粗糙、缺少光澤甚至形成潰瘍是貧血時(shí)皮膚黏膜的另一表現(xiàn)。 （

22、3）皮膚黏膜黃染是溶血性貧血的表現(xiàn)， （4）綠色瘤，血液系統(tǒng)的惡性腫瘤,,3. 呼吸系統(tǒng) 輕度貧血 平靜時(shí)呼吸次數(shù)可能不增加活動(dòng)后引起 呼吸加深加快,重度貧血平 靜狀態(tài)也可能有氣短，端坐呼吸.4. 循環(huán)系統(tǒng) 急性失血性貧血時(shí)循環(huán)系統(tǒng)的主要表現(xiàn)是對(duì)低血容量 的反應(yīng)，如外周血管的收縮、心率的加快、主觀感覺(jué)的

23、心悸等。 非失血性貧血循環(huán)系統(tǒng)的主要表現(xiàn)心臟對(duì)組織缺氧的反應(yīng)： 輕度貧血是，安靜狀態(tài)下 可無(wú)任何表現(xiàn)，僅活動(dòng)后有心悸、心率加快, 中重度貧血時(shí)，無(wú)論何種狀態(tài)下均可出現(xiàn)心悸和心率加快，且貧血愈重，活動(dòng)量愈大，心臟的負(fù)荷越重，癥狀愈明顯。長(zhǎng)期貧血，導(dǎo)致貧血性心臟病。還可出現(xiàn)心率失常、心臟結(jié)構(gòu)異常甚至心功能不全。貧血后多次輸血會(huì)導(dǎo)致血色病，也會(huì)引起心功能不全和心率、心律的改

24、變。,5.消化系統(tǒng) 　　　腹脹，食欲減低，惡心，便秘或腹瀉。缺鐵性貧血可有吞咽異物感。巨幼細(xì)胞貧血可引 起舌炎，舌萎縮，鏡面舌。長(zhǎng)期慢性溶血可　合并膽結(jié)石及脾大 6. 泌尿系統(tǒng) 腎性貧血在貧血前和貧血同時(shí)有原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。膠原病可同時(shí)影響造血系統(tǒng)和腎。 血管外溶血　高尿膽原尿　　　血管內(nèi)溶血　血紅蛋白尿和含鐵血紅素尿，重癥阻塞腎小管，少尿、無(wú)尿、急性腎衰竭。急性重度失血性貧血可

25、因血容量不足而致腎血流量減少，進(jìn)而引起少尿甚至無(wú)尿，持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可致腎功能不全。,7. 內(nèi)分泌系統(tǒng) 妊娠分娩大出血，貧血可導(dǎo)致垂體缺血壞死而發(fā)生席漢綜合征。長(zhǎng)期貧血會(huì)影響甲狀腺、性腺、腎上腺、胰腺的功能，會(huì)改變紅細(xì)胞生成素和胃腸激素的分泌。某些自身免疫系統(tǒng)疾病不僅影響造血系統(tǒng)，且可同時(shí)累及一個(gè)甚至數(shù)個(gè)內(nèi)分泌器官，導(dǎo)致激素分泌異常。8. 生殖系統(tǒng) 長(zhǎng)期貧血會(huì)使睪丸的生精細(xì)胞缺血、壞死，進(jìn)而影響睪酮的分泌，減弱男性 特征；對(duì)女

26、性，貧血除影響女性激素的分泌外，還可因合并凝血因子及血小板量或質(zhì)異常而導(dǎo)致月經(jīng)過(guò)多。9. 免疫系統(tǒng) 所有繼發(fā)于免疫系統(tǒng)疾病的貧血患者， 均有原發(fā)免疫系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)。,10. 血液系統(tǒng) 外周血 血細(xì)胞 血漿 或血清 骨髓 數(shù)量 細(xì)胞的種類 形態(tài) 比例

27、 位置 超微結(jié)構(gòu) 染色體,診斷　　1．診斷步驟　?。?）仔細(xì)詢問(wèn)病史，明確貧血有無(wú)和程度 ?。?）明確貧血的類型：大細(xì)胞、小細(xì)胞低色素性貧血　（3）找出貧血的病因。不同的病因治療的方法不一樣。 　　2．診斷的方法　　　 病史，體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)，末梢　　　血涂片，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；骨髓穿刺，骨髓活檢,診　斷,（１）血常規(guī)

28、 外周血的改變血細(xì)胞量、形態(tài)和 　　　　　　　　　　　生化成分,血漿血清成分的異常。紅　　　　　　　　　細(xì)胞減少，白細(xì)胞及血小板異常，　　　　　　　　　網(wǎng)織紅細(xì)胞增加或減少， MCV、　　　　　　　　　 MCH、 MCHC增加或減少?！　　　　　?（２）骨髓 骨髓各細(xì)胞

29、系形態(tài)、比例、位置、　　　　　　　　　超微結(jié)構(gòu)、組化反應(yīng)、抗原表達(dá)、　　　　　　　　　染色體核型、癌基因重排或過(guò)度表　　　　　　　　　達(dá)以及體外干祖細(xì)胞集落培養(yǎng)等不　　　　　　　　　同?！　　　　　。ǎ常┌l(fā)病機(jī)制檢查,治療 　 1．對(duì)癥治療　　　　　　　　輸血，　　　　止血，　　　　抗炎，　　　　支持． 　 2．對(duì)因治療 針對(duì)不同病因治療。　　　　缺鐵性貧血者給補(bǔ)鐵治療，巨幼貧補(bǔ)充葉酸及　　　 v

30、itB12，溶血性貧血給予激素治療，脾亢者切脾治 療。,缺鐵性貧血 (iron deficient anemia ,IDA),一 定義：鐵缺乏癥包括開始時(shí)體內(nèi)貯存鐵耗盡(iron depletion ID)，繼之缺鐵性紅細(xì)胞生成(iron difficient erythropoiesis)，最終引起缺鐵性貧血(iron deficient anemia ,IDA) 。 缺鐵性貧血是最常見的貧血，IDA

31、是缺鐵引起的小細(xì)胞低色素性貧血及相關(guān)的缺鐵異常，是血紅素合成異常性貧血中的一種。,二 流行病學(xué),IDA是最常見的貧血， 　缺鐵性貧血在發(fā)展中國(guó)家及經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)、嬰幼兒、育齡婦女明顯增高。上海地區(qū)人群調(diào)查顯示 鐵缺乏癥的年發(fā)病率 IDA患病率 6個(gè)月~2歲

32、 75.0~82.5% 33.8%~45.7% 妊娠3個(gè)月以上婦女 66.2 % 19.3% 育齡婦女 43.3% 11.4% 10歲~17歲的青年 13.2%

33、 9.8% 患鐵缺乏癥主要和下列因素相關(guān):嬰幼兒輔食添加不足、青少年偏食、婦女月經(jīng)過(guò)多、多次妊娠或哺乳及某些病理因素等。,三 鐵代謝,血紅蛋白鐵 肌紅蛋白鐵人體內(nèi)鐵分兩部分 功能狀態(tài)鐵 轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵 乳蛋白

34、鐵 酶和輔因子結(jié)合鐵 鐵蛋白 貯存鐵

35、 含鐵血黃素,,,,三 鐵代謝,正常人每天造血約須20~25mg鐵，主要來(lái)自衰老破壞的紅細(xì)胞。正常人維持體內(nèi)的鐵平衡需每天從食物攝取鐵1~1.5mg，孕婦2~4mg.動(dòng)物食品鐵的吸收率高鐵吸收主要部位：十二指腸和空腸的上段 影響鐵吸收的因素 鐵的狀

36、態(tài) 胃腸功能 體內(nèi)鐵貯量 骨髓造血狀態(tài) 藥物鐵的排泄 <1mg ,糞便、 尿 、汗液、乳汁,,四 病 因,鐵攝入不足鐵吸收障礙鐵丟失過(guò)多

37、,五 發(fā)病機(jī)制,缺鐵對(duì)鐵代謝的影響　機(jī)內(nèi)貯存鐵減少到不足以補(bǔ)償功能狀態(tài)鐵的鐵時(shí)，鐵代謝指標(biāo)發(fā)生異常：儲(chǔ)鐵指標(biāo)（鐵蛋白、含鐵血黃素）減低，，血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度減低，總鐵結(jié)合力和未結(jié)合鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白升高、組織缺鐵，紅細(xì)胞內(nèi)缺鐵。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體　血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體sTfR升高.缺鐵對(duì)造血系統(tǒng)的影響　紅細(xì)胞內(nèi)缺鐵，血紅素合成障礙，大量的原撲啉不能與鐵結(jié)合成為血紅素，以游離原撲啉（FEP）的形式累及在紅細(xì)胞內(nèi)或與鋅原子結(jié)合成為鋅原撲啉（

38、ZPP）,血紅蛋白生成減少，紅細(xì)胞胞漿少，體積小，發(fā)生小細(xì)胞低色素貧血．缺鐵對(duì)組織細(xì)胞的影響　組織缺鐵，細(xì)胞中含鐵酶和鐵依賴酶的活性降低，進(jìn)而影響患者的精神、行為、體力、免疫功能及患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和智力。缺鐵可引起粘膜組織病變和外胚葉組織營(yíng)養(yǎng)障礙。,六 臨床表現(xiàn),貧血的表現(xiàn) 乏力、易疲倦、頭痛、頭暈、 眼花、耳鳴、耳聾、心悸、氣短。組織缺鐵的表現(xiàn) 精神行為的異常 、 體力、耐力下降，兒童

39、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、毛發(fā)干枯、指甲缺乏光澤脆薄易裂，嚴(yán)重者指甲變平，甚至凹下呈勺狀（匙狀甲或反甲）缺鐵原發(fā)病的表現(xiàn) 消化性潰瘍、腫瘤或痔瘡導(dǎo)致的黑便、血便或 腹部不適，婦女月經(jīng)增多，腫瘤性疾病的消瘦,七 實(shí)驗(yàn)室檢查,血象 　呈小細(xì)胞低色素性貧血 MCV＜80fl MCH ＜27pg

40、 MCHC ＜32%　WBC或PLT正常或減少　血片中可見紅細(xì)胞體積小、　中央淡染區(qū)擴(kuò)大　網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)多正常或輕度增高,七 實(shí)驗(yàn)室檢查,骨 髓 象 增生活躍或明顯活躍，以紅細(xì)胞增生為主，粒系、巨核系無(wú)明顯異常；紅系中以中晚幼紅細(xì)胞為主，體積小，核致密，胞漿少，邊緣不整齊，Hb形成不良的表現(xiàn)，所謂“核老漿幼”現(xiàn)象。,七 實(shí)驗(yàn)室檢查,鐵代謝檢查血清鐵低于8.95μmol/L總鐵結(jié)合力升高，大于66

41、.44mmol/L血清鐵蛋白低于12μg/L轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度減低＜15%可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體>８mg/L在骨髓小粒中無(wú)深藍(lán)色的含鐵血黃素顆粒；幼紅細(xì)胞內(nèi)鐵小粒減少或消失，鐵粒幼紅細(xì)胞少于15%。,七 實(shí)驗(yàn)室檢查,紅細(xì)胞內(nèi)撲啉代謝FEP＞0.9μmol/LZPP＞0.96 μmol/LFEP/Hb ＞4.5 μg / gHb,八 診斷與鑒別診斷,一 診斷（一）ID 1.血清鐵蛋白＜12μg/

42、L 2.骨髓鐵染色顯示小?？扇捐F消失，鐵粒幼細(xì)胞小于15% 3.血紅蛋白及血清鐵等指標(biāo)正常,,（二）IDE 1. 符合ID診斷依據(jù)1+2 2. 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜15% 3. FEP/Hb ＞4.5 μg / gHb 4. Hb尚正常（三）IDA 1. 符合 IDE的1+2+3 2. 小細(xì)胞低色素性貧血,二 鑒別診斷鐵粒幼細(xì)胞性貧血　血清鐵蛋白濃度增高　

43、骨髓小粒含鐵血黃素顆粒增多　鐵粒幼細(xì)胞增多　并出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞．血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，總鐵結(jié)合力不低海洋性貧血　有家族史及有溶血的表現(xiàn)慢性病貧血　慢性炎癥，感染或腫瘤等引起的鐵代謝異常性貧血，小細(xì)胞性貧血，貯鐵增加，血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和總鐵結(jié)合力減少轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥　系常染色體隱性遺傳所致或嚴(yán)重肝病，腫瘤繼發(fā)。血清鐵、總鐵結(jié)合力、血清鐵蛋白及骨髓含鐵血黃素均明顯減低。先天性者幼兒時(shí)發(fā)病，伴發(fā)育不良和多臟器功能受累。獲得性

44、者有原發(fā)病的表現(xiàn),九、 治 療,IDA的治療原則是， 　　根除病因，補(bǔ)足貯鐵　　　　一、病因治療　二、補(bǔ)鐵治療　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。?　口服補(bǔ)鐵　　　２.　靜脈補(bǔ)鐵,重點(diǎn)掌握內(nèi)容: 貧血的基本概念 貧血的臨床表現(xiàn) 貧血的病因診斷 缺鐵性貧血的病因 缺鐵性貧血發(fā)病機(jī)

45、制,巨幼細(xì)胞貧血(Megalobastic anemia MA),一 定義 葉酸、維生素B12缺乏或某些影響核苷酸代謝的藥物導(dǎo)致細(xì)胞核脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙所致的貧血稱巨幼細(xì)胞貧血。,二 流行病學(xué)在我國(guó)，葉酸缺乏在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，進(jìn)食新鮮蔬菜、肉類較少的人群，偏食或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間烹煮食品。在歐美，VitB12缺乏或有內(nèi)因子抗體多見,三 病因及發(fā)病機(jī)制（一）葉酸代謝，生理作用及缺乏的原因 1. 葉酸代謝和

46、生理作用葉酸屬維生素B族， 蝶啶、葉酸 對(duì)氨基苯甲酸 L-谷氨酸葉酸富含于新鮮水果、蔬菜、肉類食品中。食物中的葉酸經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間烹煮，可損失50%~90%。葉酸主要在十二指腸及近端空?qǐng)鑫?。每日需從食物中攝取葉酸200μg。,,葉酸代謝,多聚谷氨酸型葉酸,,解聚酶,,單谷氨酸葉酸或雙谷氨酸葉酸,,二氫葉酸和四氫葉酸,N5-甲基四氫葉酸 N5-FH4,,,,肝,,,,,,,,,小腸,

47、組織細(xì)胞,FH4 N5-FH4,,,,多聚谷氨酸葉酸FH4,-FH2- -FH3,,N5,N10-FH4,,,,多聚谷氨酸葉酸,2. 葉酸缺乏的原因（1）攝入減少 食物加工不當(dāng)，如烹調(diào)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或溫度過(guò)高，偏食，缺少含葉酸的蔬菜、蛋禽類食物。（2）需要量增加 嬰幼兒、青少年、妊娠和哺乳婦女需要量增加而未及時(shí)補(bǔ)充， 甲亢、慢性感染、腫瘤等消耗性疾病患者，葉酸需要量也增加。（3）吸收障礙 腹瀉、小腸炎癥、腫瘤和

48、手術(shù)及某些藥物（抗癲癇藥物、柳氮磺吡啶）、乙醇等影響葉酸的吸收。（4）利用障礙 抗核糖酸合成的藥物如甲氨蝶呤、甲氨芐啶、氨苯碟啶和乙胺嘧啶等均可干擾葉酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉(zhuǎn)移酶、N5，N10-甲烯基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶）可影響葉酸的利用。（5）葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出,（二 ）維生素B12代謝，生理作用及缺乏的原因1. 維生素B12代謝，生理作用 VitB12在人體內(nèi)以

49、甲基鈷胺素形式存在于血漿， 以5—脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝及其他組織。 日需量VitB12 1μg， 主要來(lái)源與動(dòng)物的肝、腎、肉、魚、蛋及乳類食品,,,胃酸 胃蛋白酶,,食物 維生素B12 蛋白,維生素B12 R蛋白,,,R-維生素B12 (維生素B12 R蛋白復(fù)合物),,,胃,進(jìn)入小腸 胰蛋白酶,,R蛋白,維生素B12,內(nèi)因子,,,,,維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物,,小腸上皮細(xì)胞,,

50、肝,,甲鈷胺傳遞蛋白Ⅱ維生素B12復(fù)合物,,,甲基鈷胺素5-脫氧腺苷鈷胺素,高半胱氨酸,,,N5-FH4 FH3,,,甲硫氨酸 S—腺苷甲硫氨酸,,細(xì)胞內(nèi)重要甲基供體之一,L-甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶,,L-甲基丙二酰CoA,,,琥珀酰--CoA,三羧酸循環(huán),,,,,甲硫氨酸合成酶的輔酶,2. 維生素B12缺乏的原因（1）攝入減少 完全素食者（2）吸收障礙：最常見的原因，可見于：

51、 ①內(nèi)因子缺乏：惡性貧血、胃切除、胃黏膜萎縮： ② 胃酸和胃蛋白酶缺乏; ③ 胰蛋白酶缺乏； ④ 腸道疾??； ⑤ 先天性內(nèi)因子缺乏或VitB12吸收障礙； ⑥ 藥物影響；⑦腸道寄生蟲（3）利用障礙 先天性TCⅡ缺乏引起VitB12輸送障礙；麻醉藥氧化亞氮可將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。,四 發(fā)病機(jī)制 葉酸的活化形式：N5-FH4和N5，N10-甲烯基FH4作為輔酶位DNA合成提供一碳基

52、團(tuán)。 胸苷酸合成催化酶dUMP 甲基化 dTMP dTTP. 葉酸缺乏 dTTP DNA合成 巨幼樣變,,,,,,,,,VitB12缺乏 高半胱氨酸 甲硫氨酸 FH4N5-FH4

53、 N5，N10-甲烯基FH4 dUMP dTTP L-甲基丙二酰CoA變位酶催化反應(yīng)發(fā)生障礙 神經(jīng)髓鞘合成障礙甲硫氨酸合成酶催化反應(yīng)發(fā)生障礙 神經(jīng)細(xì)胞甲基化反應(yīng)受損,,,,,,,,,,,,,,五 臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)表現(xiàn) 面色蒼白，乏力、耐力下降，頭昏、心悸，嚴(yán)重全血細(xì)胞下降，反復(fù)感染和出血，少數(shù)輕度黃疸消化系統(tǒng)表現(xiàn)

54、口腔粘膜、舌乳頭萎縮，舌面呈鏡面舌或牛肉樣舌，可有舌痛，胃腸道粘膜萎縮可引起食欲不振，惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉和便秘。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和精神癥狀 因脊髓側(cè)索和后索亞急性聯(lián)合變性，可出現(xiàn)對(duì)稱性遠(yuǎn)端肢體和深感覺(jué)障礙如振動(dòng)感和運(yùn)動(dòng)感消失，共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)不穩(wěn)；椎體束征陽(yáng)性、肌張力增加、腱反射亢進(jìn)?；颊呶队X(jué)、嗅覺(jué)降低、視力下降、黑蒙征；重者可有大小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、妄想甚至精

55、神錯(cuò)亂、人格變態(tài)等。,六 實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血象 呈大細(xì)胞性貧血 MCV、MCH均增高，MCHC正常。網(wǎng)紅可正常。重者全血細(xì)胞減少，血片中可見紅細(xì)胞大小不一等、中央淡染區(qū)消失，有大橢圓形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞等；中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)度，巨型桿狀核粒細(xì)胞 。（二）骨髓象 增生活躍或明顯活躍，骨髓鐵染色常增多。造血細(xì)胞出現(xiàn)巨幼變，紅系增生顯著，粒系也有巨幼樣變，成熟粒細(xì)胞多分葉，巨核細(xì)胞體積增大，分葉過(guò)多，（三

56、）血清維生素B12、葉酸及紅細(xì)胞葉酸含量測(cè)定 血清VitB12低于74pmol/L（100ng/ml），血清葉酸低于6.8nmol/L(3ng/ml)，紅細(xì)胞葉酸低于227nmol/L(100ng/ml)。（四）其他 ①胃酸降低，惡性貧血時(shí)內(nèi)因子抗體及Schilling試驗(yàn)陽(yáng)性，② VitB12缺乏時(shí)伴尿高半胱氨酸24小時(shí)排泄量增加；③血清間接膽紅素可稍高。,七 診斷 根據(jù)營(yíng)養(yǎng)史

57、及特殊用藥史，臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查可以診斷 診斷性治療 無(wú)條件測(cè)血清維生素B12、葉酸水平,八 鑒別診斷 1. 造血系統(tǒng)腫瘤性疾病 急性非淋巴細(xì)胞白血病M6， 紅血病、MDS 2. 有紅細(xì)胞自身抗體的疾病 3. 合并高粘滯血癥的貧血 如MM 因M蛋白成分粘附紅細(xì)胞而使之呈緡錢狀，血細(xì)胞自動(dòng)計(jì)數(shù)儀測(cè)出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異性表現(xiàn)是MA所沒(méi)有的。,九 治療原發(fā)病的治療

58、補(bǔ)充缺乏的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（1）葉酸缺乏 5mg~10mg,tid,or ,bid , 如果同時(shí)有VitB12 缺乏，則需同時(shí)注射VitB12 ， 否則可加重神經(jīng)系統(tǒng)損害。 （2） 維生素B12缺乏 肌注VitB12 ，500μg, 2 次/ 周，或VitB12 口服500μg , Qd。如有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，治療維持半年到一年，惡性貧血患者治療維持終身。,十 預(yù)防 糾正偏食 及不良烹調(diào)習(xí)慣。高危人群可適當(dāng)干預(yù)，如嬰

59、幼兒及時(shí)添加輔食，青少年和妊娠婦女多補(bǔ)充新鮮蔬菜，亦可口服小劑量葉酸或VitB12預(yù)防。,再生障礙性貧血,Aplatic anemia AA,一. 概述,（一）定義　　　再生障礙性貧血(AA)是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下，全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征，免疫抑制治療有效。 　　　　根據(jù)臨床特點(diǎn)（病情、血象、骨髓象及預(yù)后）分：　　重型再障　　　或　　急性再障 　　非重型再障　　

60、　　　慢性再障（二）流行病學(xué)　　　我國(guó)的發(fā)病率為7.4/100萬(wàn)人口, 各年齡段均可發(fā)病, 老年人較高, 男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。,,,二 病因及發(fā)病機(jī)制,（一）病因１.　病毒感染２.　化學(xué)因素３.　物理因素（二）發(fā)病機(jī)制１.造血干細(xì)胞缺陷（種子學(xué)說(shuō)）２.造血微循環(huán)（土壤學(xué)說(shuō)）３.免疫異常（蟲子學(xué)說(shuō)）,三.　臨床表現(xiàn),（一）重型再生障礙性貧血（SAA）１.貧血 (anemia) 面色蒼白、乏力、頭暈、

61、心悸、氣短２.感染（infection）和發(fā)熱 (fever)　多數(shù)患者發(fā)熱 ， 全　　　　　　　　 身各個(gè)部位都可以發(fā)生感染，以呼吸　　　　　　　　 道感染多見３.出血 （bleeding)　皮膚、黏膜為主，嚴(yán)重者可有口腔 黏膜血泡，　甚至臟器出血：嘔血，　　　　　　　 咯血，陰道出血，腦出血，重型再障常

62、 死于腦出血。,(二)非重型再生障礙性貧血 起病和進(jìn)展較緩慢，貧血、感染和出血的程度較重型輕，也較易控制。久治無(wú)效者可發(fā)生顱內(nèi)出血。,四. 實(shí)驗(yàn)室檢查,（一）血象 1. 重型再障（SAA）呈重度全血細(xì)胞減少： 2. 重度正細(xì)胞正色素性貧血， ３. 網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)在0.005以下，絕對(duì)值＜15 ×109/L 　?。?

63、白細(xì)胞小于2×109/L 中性粒細(xì)胞＜0.5 ×109/L ５.血小板＜20 ×109/L ６. 淋巴細(xì)胞明顯增高 非重型再障全血細(xì)胞減少較SAA程度輕,（二）骨髓象 　?。?　SAA多部位骨髓增生重度減低，見圖 　 淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞比例明顯增高， 　　 髓粒減少， 　2. NSAA多部位

64、骨髓增生減低，見脂肪滴 　 　淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞及漿細(xì)胞比例增　　　　 高，骨髓小?？仗?， 　3　骨髓活檢造血組織均勻減少,圖１　急性再生障礙性貧血,圖２　慢性再生障礙性貧血,（三）發(fā)病機(jī)制檢查,１.　CD4+ 細(xì)胞： CD8+ 細(xì)胞比值減少?。?　Th1:Th2型細(xì)胞比值增高?。?　CD8+T抑制細(xì)胞,CD25+Ｔ細(xì)胞和γδTCR+Ｔ細(xì)胞比例增高,　４.　血清IL-2，INF-γ，TNF水平增高　 5.

65、 　骨髓鐵染色貯鐵增高,急慢性再障的主要區(qū)別,五.診斷及鑒別診斷,（一）診斷　１.AA診斷標(biāo)準(zhǔn)?。ǎ保?全血細(xì)胞減少,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)<0.01,淋巴細(xì)胞比例增高?。ǎ玻?一般肝脾無(wú)腫大?。ǎ常?骨髓多部位增生減低,造血細(xì)胞減少,非造血細(xì)胞比例增加　（４）. 除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病 （５）. 一般抗貧血無(wú)效,２.　AA的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)（１）.　SAA--Ⅰ（AAA） 血象具備下述三項(xiàng)中兩

66、項(xiàng)： （１） 網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109/L， （２） 中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L，　　 （３）血小板＜20×109/L，　　　　骨髓增生廣泛重度減低（２）.　NSAA 　指達(dá)不到SAA --Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)的AA。 　 如果病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)SAA --Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稱 SAA--Ⅱ型,（二）鑒別診斷,1.與

67、其他類型的再障鑒別（1）.遺傳性 Fanconi貧血（2）.繼發(fā)性再障 2.與其他全血細(xì)胞減少的疾病鑒別陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）骨髓異常增生綜合癥自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少急性造血功能停滯急性白血病惡性組織細(xì)胞病,六.　治 療,（一）支持治療１.保護(hù)措施 　預(yù)防感染 避免出血２.對(duì)癥治療 （１） 糾正貧血 （２） 控制出血 止血藥應(yīng)用 血小板輸注（３）控制感染 使用抗生素 （４） 保

68、肝治療,（二）針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療 １. 免疫抑制治療(IST) （１）. ALG/ATG 用于SAA （２） 環(huán)飽素用于全部AA （３） 其他 甲強(qiáng)龍 丙種球蛋白 ２.　促造血治療 （１）. 雄激素（Adr） 常用司坦唑醇（康力龍） 2mg tid，十一酸睪酮　　達(dá)那唑 （2）. 造血生長(zhǎng)因子 　使用于全部AA，特別SAA （3）. 造血干細(xì)胞移植

69、 對(duì)40歲以下，無(wú)感染及其他并發(fā)癥、有合適供體　的SAA患者，可考慮造血干細(xì)胞移植。,SAA病人在選擇治療方案時(shí)一般遵循以下程序 年齡＜20~25 歲 25~45歲 ＞45歲 同胞或家族供者 yes no

70、yes no 第一治療 BMT IST BMT IST IST IST 第二治療 造血生 Adr 無(wú)相關(guān)供 BMT 造血生 Adr 長(zhǎng)因子 者BMT