2015慢性肺曲菌病

1、2015年慢性肺曲霉菌病診斷和治療臨床指南解讀,李譞,慢性肺曲霉菌?。–PA）,是一種罕見的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超過3個月，常繼發(fā)于其他呼吸系統(tǒng)疾病。CPA包括：1、單發(fā)肺曲霉菌球 2、慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌 病CCPA 3、慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA 4、曲霉菌結節(jié),曲霉菌球,由真菌菌絲和細胞外基質構成。是疾病晚期的表現(xiàn)，是沿空洞表

2、面生長的真菌突入空洞腔內而形成，幾乎可見于所有形式的CPA。主要見于免疫功能低下的患者。,單發(fā)肺曲霉菌球,在單個肺空洞中含有一個單發(fā)真菌球，血清或微生物學證據(jù)提示曲霉菌感染，在非免疫功能低下的患者癥狀輕微或沒有癥狀，隨訪至少3個月影像學沒有任何進展。,慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌CCPA,通常表現(xiàn)為一個或多個肺空洞，可為薄壁或厚壁，可包含一個或多個曲霉菌球或空洞內含有不規(guī)則物質。血清學或微生物證據(jù)提示曲霉菌感染。隨訪3個月影

3、像學進展明顯，可出現(xiàn)新的空洞、空洞周邊病變浸潤范圍擴大或肺纖維化增多,慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA,CFPA往 往 是CCPA未經(jīng)治療逐漸發(fā)展而來的，廣泛的肺纖維化累及至少兩個肺葉伴有CCPA導致肺功能嚴重受損。,曲霉菌結節(jié),表現(xiàn)為1個或多個結節(jié)（<3cm），通常不出現(xiàn)空洞。,亞急性侵襲性肺曲霉菌病SAIA,既往稱慢性壞死性或半侵襲性肺曲霉菌病。發(fā)生在輕微免疫功能低下或非常虛弱的患者。SAIA與CCPA具有相似的臨床和影像學

4、特征，但進展相對更快，病程通常在1個-3月。SAIA的影像學特點包括空洞、結節(jié)、進展性實變伴有膿腫形成。組織學活檢可見菌絲侵及肺組織。微生物學證實為侵襲性曲霉菌感染，血或呼吸道分泌物中曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）實驗陽性。,實驗室檢查,一、涂片與培養(yǎng)痰中檢出煙曲霉菌不是診斷曲霉菌感染的依據(jù)經(jīng)支氣管鏡獲得的樣本檢出煙曲霉感染的概率高于定植。痰或支氣管鏡標本顯微鏡下發(fā)現(xiàn)真菌菌絲強烈提示曲霉菌感染在抗真菌治療期間培養(yǎng)陽性提示唑

5、類藥物耐藥。,聚合酶鏈式反應PCR,分子生物學方法檢 測 呼 吸 道 分 泌 物 內 真 菌 比 培 養(yǎng) 更 為 敏 感PCR信號強度越強，越提示感染并提示真菌負荷量較高抗真菌治療過程中檢測到強PCR信號提示抗真菌藥物耐藥,GM實驗,支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌GM實驗 診斷CPA的敏感度和特異度分別為77.2%和77%，血清中分別為66.7%和63.5%，因此應采用肺泡灌洗液而不是血清GM診斷CPA。,抗曲霉菌抗體,抗曲霉抗體可幫助鑒

6、別感染和定植，對感染的陽性預測值為100%。所有懷疑CPA或SAIA者均應檢測曲霉菌IgG抗體或沉淀素如臨床高度懷疑，特別是哮喘、ABPA和囊性纖維化患者，應檢測曲霉菌IgE，也可檢測IgG?？贵w滴度與疾病的嚴重程度關系不大，抗體滴度緩慢下降提示治療成功$但很少下降到不可檢測到的范圍?？贵w滴度急劇上升常常是治療失敗或復發(fā)的征象。,病理組織學檢查,肺活檢能夠幫助明確區(qū)分SAIA和CCPA。CCPA在切除的空洞內可發(fā)現(xiàn)有隔膜的菌絲，

7、有時將空洞填充或使其閉塞，同時伴有慢性炎癥反應，偶爾可見肉芽腫，周圍可伴有纖維化或混有炎細胞浸潤。SAIA組織學表現(xiàn)為菌絲侵入肺實質，伴有急性炎癥反應或壞死。,影像學診斷,CPA本身的影像學特征主要包括單發(fā)或多發(fā)肺曲霉菌球,新的和(或)不斷進展的洞壁薄厚不一的空洞樣病變,常伴有空洞周邊肺實質破壞和(或)纖維化,以及明顯的胸膜增厚,也可見曲霉菌膿胸。在形成曲霉菌球之前，一團真菌常沿空洞內表面生長，使空洞內壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨特

8、的外觀。,,曲霉菌球是CPA的晚期表現(xiàn)，典型的位于上葉，為實性、圓形或橢圓形的腔內團塊，部分圍繞著新月形的空氣，稱之為空氣新月征，可隨體位變換而移動，也可表現(xiàn)為固定的、不規(guī)則的海綿樣物質填充于含有空氣的空洞內。在形成曲霉菌球之前，一團真菌常沿空洞內表面生長，使空洞內壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨特的外觀。,,CCPA的典型表現(xiàn)為單側或雙側實變與多發(fā)進展厚壁空洞，可含有一個或多個曲霉菌球，伴有不同程度的胸膜增厚。隨著時間推移的影像學演

9、變通常較SAIA緩慢，可能歷經(jīng)數(shù)年也沒有明顯的進展，如不經(jīng)治療，空洞將逐漸增大并融合，曲霉菌球可能消失或再次出現(xiàn)。,,CFPA是CCPA終末期進展為纖維化的結果，纖維化可局限于一個或兩個上肺葉，也可累及整個半側胸腔。,,SAIA病變進展較快，既往肺部可沒有空洞樣病變，起病最初常常表現(xiàn)為上葉單發(fā)實變，經(jīng)數(shù)天或數(shù)周逐漸進展為空洞，典型的為薄壁空洞，經(jīng)1-3個月逐漸擴大。同時可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、氣胸和胸腔積液?？梢娍諝庑略抡?，可能是發(fā)展

10、為壞死的征象，因此常提示疾病的惡化。,CPA的診斷,同時滿足以下條件（1）胸部影像學的特征性表現(xiàn)，（2）曲霉菌感染的直接證據(jù)或針對曲霉菌的免疫反應陽性，（3）除外其他疾病，此外病程至少3個月。如觀察到曲霉菌球，只需曲霉菌IgG或沉淀素陽性，>90%的患者即可確診曲霉菌感染。如患者影像學顯示1個或多個空洞，且排除其他疾病，則符合以下任何一條可確診本病（1）呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素陽性、曲霉菌抗原強陽性或DNA陽性，（2

11、）經(jīng)皮或切除活檢在空洞內發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或培養(yǎng)出曲霉菌。,SAIA的診斷,免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵襲性肺曲霉菌病診斷標準，較急性侵襲性曲霉菌感染的進展更為緩慢，病程為1-3個月，血清中曲霉菌抗原和抗體常為陽性，組織學證實真菌菌絲侵入肺實質。,治療一、口服三唑類藥物,是否采用口服唑類藥物治療CPA取決于患者所患疾病的種類、臨床表型和有無外科手術的適應癥?？诜燎颠蚩深A防或治療危及生命的大咯血。對臨床和影像學穩(wěn)定的CCPA患者

12、,口服伊曲康唑優(yōu)于保守治療,治療風險較低,耐受性較好。目前認為口服唑類藥物是治療CCPA的標準治療?？诜⒖颠蜃鳛槌跏贾委煟蛴糜谝燎颠蛑委?失 敗 或 不 耐 受 的CCPA也有 效 且 耐 受 性 好。CFPA：伊曲康唑長期治療可能穩(wěn)定患者的一般情況，對呼吸困難的改善有限。SAIA的 治 療 等 同 于 急 性 侵 襲 性 肺 曲 霉 病的治療，伏立康唑治療SAIA的療效明顯優(yōu)于其治療CCPA的療效。,常用藥物,伊曲康唑2

13、00mg，每日2次伏立康唑150-200mg，每日兩次。建議年齡>70歲者減量,低體質量、嚴重肝病和東北亞血統(tǒng)的人藥物代謝減慢。泊沙康唑400mg（口服懸液劑），每日兩次。300mg（片劑）每日1次。,口服三唑類療程,CCPA對抗真菌治療的反應通常較為緩慢，多數(shù)患者到治療6個月時才會有療效反應，因此，最初建議口服唑類藥物治療至少4-6個月，本指南建議CPA抗真菌治療療程6個月。對治療反應輕微者應將療程延長至9個月。SAIA治

14、療的目的為治愈，推薦的療程為6個月，對持續(xù)性免疫抑制的患者需要延長治療時間。,二、靜脈注射藥物,靜脈注射抗真菌藥物治療CPA可用于疾病進展和治療失敗，對唑類藥物不耐受或耐藥的患者。一些研究提出了誘導期靜脈注射繼之給予口服維持治療的抗真菌治療策略。兩性霉素B或棘白菌素僅有靜脈注射劑型，可用于唑類藥物的替代治療。CPA患者短期（2-4）周靜脈注射米卡芬凈與靜脈注 射 伏 立 康 唑 等 效，安全性明顯提高。靜脈注射兩性霉素B對CPA

15、患者的療效有限甚至無效。,三、CPA空洞的局部治療,如果不能選擇手術切除控制反復發(fā)生的咯血，對沒有出血傾向的患者可考慮空洞內灌注抗真菌藥物治療曲霉菌。灌注可通過氣管內插管在纖維支氣管鏡的引導下，或通過經(jīng)皮經(jīng)胸壁穿刺或導管置入含曲霉菌球的空洞內來實現(xiàn)。用于灌注的藥物包括兩性霉素B、唑類藥物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化鈉和制霉菌素。治療成功標準：患者咯血停止，疼痛緩解，痰培養(yǎng)曲霉菌轉陰，曲霉菌抗體滴度下降，偶爾曲霉菌球縮小甚至消失。,四

16、、糖皮質激素治療和CPA,患者如 果 有 基 礎 疾 病 如 結 節(jié) 病、類 風 濕 關 節(jié) 炎、COPD、ABPA或哮喘，可能依賴于包括糖皮質激素的免疫抑制治療，在給予充分的抗真菌治療的前提下，根據(jù)病情需要，可考慮應用強的松5-30mg/d。,五、γ-干擾素免疫治療,CPA通常存在許多微妙的免疫缺陷，小樣本研究顯示γ-干擾素治療后病情穩(wěn)定或改善。但本指南未對γ-干擾素免疫治療CPA提出建議。,六、CPA咯血的治療,輕度和中度咯血通常

17、氨甲環(huán)酸治療有效。對中重度咯血的患者，無論是作為外科手術前的臨時性措施，還是作為治療手段，均有必要行栓塞術。,七、外科手術治療,外科手術切除曲霉菌球是對肺功能足夠好的患者的最終治療選擇。當病灶不能被完全手術切除時，抗真菌治療可用于防止曲霉膿胸或避免疾病復。手術切除單發(fā)曲霉菌球無真菌菌體物質滲漏的無需輔助性抗真菌治療。如果因為外科手術操作復雜而可能存在真菌菌體物質滲漏，在手術前數(shù)周可給予抗真菌藥物。術后抗真菌治療可以遵循以下原則

18、：術前或術后真菌培養(yǎng)是否陽性；或在切除的肺實質內是否可見真菌菌絲；圍手術期病變清除困難，具有病變波及臨近肺段和（或）胸 膜 的 風 險；次 優(yōu) 手 術，遺有殘留病。,隨訪,開始抗真菌治療后每3-6個月進行一次隨訪。CPA改善的征象為胸膜增厚減少，空洞內物質減少，空腔內壁變的更為光滑，結節(jié)變小，或空洞周邊實變組織變小。如果單發(fā)結節(jié)沒有被完全切除，需密切隨訪病變的演變，每間隔3個月監(jiān)測定量曲霉菌IgG、炎癥指標和影像學的動態(tài)變化，以決定