2015慢性肺曲菌病

1、2015年慢性肺曲霉菌病診斷和治療臨床指南解讀,李譞,慢性肺曲霉菌?。–PA）,是一種罕見的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超過3個月，常繼發(fā)于其他呼吸系統(tǒng)疾病。CPA包括：1、單發(fā)肺曲霉菌球 2、慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌 病CCPA 3、慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA 4、曲霉菌結(jié)節(jié),曲霉菌球,由真菌菌絲和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。是疾病晚期的表現(xiàn)，是沿空洞表

2、面生長的真菌突入空洞腔內(nèi)而形成，幾乎可見于所有形式的CPA。主要見于免疫功能低下的患者。,單發(fā)肺曲霉菌球,在單個肺空洞中含有一個單發(fā)真菌球，血清或微生物學(xué)證據(jù)提示曲霉菌感染，在非免疫功能低下的患者癥狀輕微或沒有癥狀，隨訪至少3個月影像學(xué)沒有任何進(jìn)展。,慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌CCPA,通常表現(xiàn)為一個或多個肺空洞，可為薄壁或厚壁，可包含一個或多個曲霉菌球或空洞內(nèi)含有不規(guī)則物質(zhì)。血清學(xué)或微生物證據(jù)提示曲霉菌感染。隨訪3個月影

3、像學(xué)進(jìn)展明顯，可出現(xiàn)新的空洞、空洞周邊病變浸潤范圍擴大或肺纖維化增多,慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA,CFPA往 往 是CCPA未經(jīng)治療逐漸發(fā)展而來的，廣泛的肺纖維化累及至少兩個肺葉伴有CCPA導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重受損。,曲霉菌結(jié)節(jié),表現(xiàn)為1個或多個結(jié)節(jié)（<3cm），通常不出現(xiàn)空洞。,亞急性侵襲性肺曲霉菌病SAIA,既往稱慢性壞死性或半侵襲性肺曲霉菌病。發(fā)生在輕微免疫功能低下或非常虛弱的患者。SAIA與CCPA具有相似的臨床和影像學(xué)

4、特征，但進(jìn)展相對更快，病程通常在1個-3月。SAIA的影像學(xué)特點包括空洞、結(jié)節(jié)、進(jìn)展性實變伴有膿腫形成。組織學(xué)活檢可見菌絲侵及肺組織。微生物學(xué)證實為侵襲性曲霉菌感染，血或呼吸道分泌物中曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）實驗陽性。,實驗室檢查,一、涂片與培養(yǎng)痰中檢出煙曲霉菌不是診斷曲霉菌感染的依據(jù)經(jīng)支氣管鏡獲得的樣本檢出煙曲霉感染的概率高于定植。痰或支氣管鏡標(biāo)本顯微鏡下發(fā)現(xiàn)真菌菌絲強烈提示曲霉菌感染在抗真菌治療期間培養(yǎng)陽性提示唑

5、類藥物耐藥。,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)PCR,分子生物學(xué)方法檢 測 呼 吸 道 分 泌 物 內(nèi) 真 菌 比 培 養(yǎng) 更 為 敏 感PCR信號強度越強，越提示感染并提示真菌負(fù)荷量較高抗真菌治療過程中檢測到強PCR信號提示抗真菌藥物耐藥,GM實驗,支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌GM實驗 診斷CPA的敏感度和特異度分別為77.2%和77%，血清中分別為66.7%和63.5%，因此應(yīng)采用肺泡灌洗液而不是血清GM診斷CPA。,抗曲霉菌抗體,抗曲霉抗體可幫助鑒

6、別感染和定植，對感染的陽性預(yù)測值為100%。所有懷疑CPA或SAIA者均應(yīng)檢測曲霉菌IgG抗體或沉淀素如臨床高度懷疑，特別是哮喘、ABPA和囊性纖維化患者，應(yīng)檢測曲霉菌IgE，也可檢測IgG?？贵w滴度與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)系不大，抗體滴度緩慢下降提示治療成功$但很少下降到不可檢測到的范圍?？贵w滴度急劇上升常常是治療失敗或復(fù)發(fā)的征象。,病理組織學(xué)檢查,肺活檢能夠幫助明確區(qū)分SAIA和CCPA。CCPA在切除的空洞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有隔膜的菌絲，

7、有時將空洞填充或使其閉塞，同時伴有慢性炎癥反應(yīng)，偶爾可見肉芽腫，周圍可伴有纖維化或混有炎細(xì)胞浸潤。SAIA組織學(xué)表現(xiàn)為菌絲侵入肺實質(zhì)，伴有急性炎癥反應(yīng)或壞死。,影像學(xué)診斷,CPA本身的影像學(xué)特征主要包括單發(fā)或多發(fā)肺曲霉菌球,新的和(或)不斷進(jìn)展的洞壁薄厚不一的空洞樣病變,常伴有空洞周邊肺實質(zhì)破壞和(或)纖維化,以及明顯的胸膜增厚,也可見曲霉菌膿胸。在形成曲霉菌球之前，一團真菌常沿空洞內(nèi)表面生長，使空洞內(nèi)壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨特

8、的外觀。,,曲霉菌球是CPA的晚期表現(xiàn)，典型的位于上葉，為實性、圓形或橢圓形的腔內(nèi)團塊，部分圍繞著新月形的空氣，稱之為空氣新月征，可隨體位變換而移動，也可表現(xiàn)為固定的、不規(guī)則的海綿樣物質(zhì)填充于含有空氣的空洞內(nèi)。在形成曲霉菌球之前，一團真菌常沿空洞內(nèi)表面生長，使空洞內(nèi)壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨特的外觀。,,CCPA的典型表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)實變與多發(fā)進(jìn)展厚壁空洞，可含有一個或多個曲霉菌球，伴有不同程度的胸膜增厚。隨著時間推移的影像學(xué)演

9、變通常較SAIA緩慢，可能歷經(jīng)數(shù)年也沒有明顯的進(jìn)展，如不經(jīng)治療，空洞將逐漸增大并融合，曲霉菌球可能消失或再次出現(xiàn)。,,CFPA是CCPA終末期進(jìn)展為纖維化的結(jié)果，纖維化可局限于一個或兩個上肺葉，也可累及整個半側(cè)胸腔。,,SAIA病變進(jìn)展較快，既往肺部可沒有空洞樣病變，起病最初常常表現(xiàn)為上葉單發(fā)實變，經(jīng)數(shù)天或數(shù)周逐漸進(jìn)展為空洞，典型的為薄壁空洞，經(jīng)1-3個月逐漸擴大。同時可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、氣胸和胸腔積液。可見空氣新月征，可能是發(fā)展

10、為壞死的征象，因此常提示疾病的惡化。,CPA的診斷,同時滿足以下條件（1）胸部影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，（2）曲霉菌感染的直接證據(jù)或針對曲霉菌的免疫反應(yīng)陽性，（3）除外其他疾病，此外病程至少3個月。如觀察到曲霉菌球，只需曲霉菌IgG或沉淀素陽性，>90%的患者即可確診曲霉菌感染。如患者影像學(xué)顯示1個或多個空洞，且排除其他疾病，則符合以下任何一條可確診本?。?）呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素陽性、曲霉菌抗原強陽性或DNA陽性，（2

11、）經(jīng)皮或切除活檢在空洞內(nèi)發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或培養(yǎng)出曲霉菌。,SAIA的診斷,免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵襲性肺曲霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，較急性侵襲性曲霉菌感染的進(jìn)展更為緩慢，病程為1-3個月，血清中曲霉菌抗原和抗體常為陽性，組織學(xué)證實真菌菌絲侵入肺實質(zhì)。,治療一、口服三唑類藥物,是否采用口服唑類藥物治療CPA取決于患者所患疾病的種類、臨床表型和有無外科手術(shù)的適應(yīng)癥?？诜燎颠蚩深A(yù)防或治療危及生命的大咯血。對臨床和影像學(xué)穩(wěn)定的CCPA患者

12、,口服伊曲康唑優(yōu)于保守治療,治療風(fēng)險較低,耐受性較好。目前認(rèn)為口服唑類藥物是治療CCPA的標(biāo)準(zhǔn)治療。口服伏立康唑作為初始治療，或用于伊曲康唑治療 失 敗 或 不 耐 受 的CCPA也有 效 且 耐 受 性 好。CFPA：伊曲康唑長期治療可能穩(wěn)定患者的一般情況，對呼吸困難的改善有限。SAIA的 治 療 等 同 于 急 性 侵 襲 性 肺 曲 霉 病的治療，伏立康唑治療SAIA的療效明顯優(yōu)于其治療CCPA的療效。,常用藥物,伊曲康唑2

13、00mg，每日2次伏立康唑150-200mg，每日兩次。建議年齡>70歲者減量,低體質(zhì)量、嚴(yán)重肝病和東北亞血統(tǒng)的人藥物代謝減慢。泊沙康唑400mg（口服懸液劑），每日兩次。300mg（片劑）每日1次。,口服三唑類療程,CCPA對抗真菌治療的反應(yīng)通常較為緩慢，多數(shù)患者到治療6個月時才會有療效反應(yīng)，因此，最初建議口服唑類藥物治療至少4-6個月，本指南建議CPA抗真菌治療療程6個月。對治療反應(yīng)輕微者應(yīng)將療程延長至9個月。SAIA治

14、療的目的為治愈，推薦的療程為6個月，對持續(xù)性免疫抑制的患者需要延長治療時間。,二、靜脈注射藥物,靜脈注射抗真菌藥物治療CPA可用于疾病進(jìn)展和治療失敗，對唑類藥物不耐受或耐藥的患者。一些研究提出了誘導(dǎo)期靜脈注射繼之給予口服維持治療的抗真菌治療策略。兩性霉素B或棘白菌素僅有靜脈注射劑型，可用于唑類藥物的替代治療。CPA患者短期（2-4）周靜脈注射米卡芬凈與靜脈注 射 伏 立 康 唑 等 效，安全性明顯提高。靜脈注射兩性霉素B對CPA

15、患者的療效有限甚至無效。,三、CPA空洞的局部治療,如果不能選擇手術(shù)切除控制反復(fù)發(fā)生的咯血，對沒有出血傾向的患者可考慮空洞內(nèi)灌注抗真菌藥物治療曲霉菌。灌注可通過氣管內(nèi)插管在纖維支氣管鏡的引導(dǎo)下，或通過經(jīng)皮經(jīng)胸壁穿刺或?qū)Ч苤萌牒咕虻目斩磧?nèi)來實現(xiàn)。用于灌注的藥物包括兩性霉素B、唑類藥物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化鈉和制霉菌素。治療成功標(biāo)準(zhǔn)：患者咯血停止，疼痛緩解，痰培養(yǎng)曲霉菌轉(zhuǎn)陰，曲霉菌抗體滴度下降，偶爾曲霉菌球縮小甚至消失。,四

16、、糖皮質(zhì)激素治療和CPA,患者如 果 有 基 礎(chǔ) 疾 病 如 結(jié) 節(jié) 病、類 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎、COPD、ABPA或哮喘，可能依賴于包括糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療，在給予充分的抗真菌治療的前提下，根據(jù)病情需要，可考慮應(yīng)用強的松5-30mg/d。,五、γ-干擾素免疫治療,CPA通常存在許多微妙的免疫缺陷，小樣本研究顯示γ-干擾素治療后病情穩(wěn)定或改善。但本指南未對γ-干擾素免疫治療CPA提出建議。,六、CPA咯血的治療,輕度和中度咯血通常

17、氨甲環(huán)酸治療有效。對中重度咯血的患者，無論是作為外科手術(shù)前的臨時性措施，還是作為治療手段，均有必要行栓塞術(shù)。,七、外科手術(shù)治療,外科手術(shù)切除曲霉菌球是對肺功能足夠好的患者的最終治療選擇。當(dāng)病灶不能被完全手術(shù)切除時，抗真菌治療可用于防止曲霉膿胸或避免疾病復(fù)。手術(shù)切除單發(fā)曲霉菌球無真菌菌體物質(zhì)滲漏的無需輔助性抗真菌治療。如果因為外科手術(shù)操作復(fù)雜而可能存在真菌菌體物質(zhì)滲漏，在手術(shù)前數(shù)周可給予抗真菌藥物。術(shù)后抗真菌治療可以遵循以下原則

18、：術(shù)前或術(shù)后真菌培養(yǎng)是否陽性；或在切除的肺實質(zhì)內(nèi)是否可見真菌菌絲；圍手術(shù)期病變清除困難，具有病變波及臨近肺段和（或）胸 膜 的 風(fēng) 險；次 優(yōu) 手 術(shù)，遺有殘留病。,隨訪,開始抗真菌治療后每3-6個月進(jìn)行一次隨訪。CPA改善的征象為胸膜增厚減少，空洞內(nèi)物質(zhì)減少，空腔內(nèi)壁變的更為光滑，結(jié)節(jié)變小，或空洞周邊實變組織變小。如果單發(fā)結(jié)節(jié)沒有被完全切除，需密切隨訪病變的演變，每間隔3個月監(jiān)測定量曲霉菌IgG、炎癥指標(biāo)和影像學(xué)的動態(tài)變化，以決定