甲狀腺自身抗體與甲減

1、1.甲狀腺自身抗體與甲減2.甲狀腺結節(jié)診斷與治療,,一、甲減病因：,（一）甲狀腺性（原發(fā)性）>90％自身免疫性?慢性自身免疫性甲狀腺炎 Hashimoto甲狀腺炎：伴甲狀腺腫大 萎縮性甲狀腺炎：甲狀腺無腫大反而縮小?無痛性(silent or painless)甲狀腺炎：一過性淋巴細胞性－無疼痛或壓痛性甲狀腺腫－伴甲亢或甲減或二者交替?產后甲狀腺炎,（一）甲狀腺性（原發(fā)性）>90％,TH合成障礙

2、缺碘或過多（>6mg/d）其它：手術、131I治療，藥物等（二）下丘腦和垂體性（三）甲狀腺激素抵抗綜合癥,二、慢性自身免疫性甲狀腺炎的診斷依據：,目前尚無國際上統(tǒng)一的診斷和分類標準：一般認為：1、甲狀腺穿刺活檢：彌漫性淋巴細胞浸潤偶伴 生發(fā)中心，濾泡縮小，纖維化。2、血清有高滴度的抗甲狀腺自身抗體 TmAb>1:6400(N僅1％)或TpoAb>200IU/ml 強烈提示慢性自身甲狀腺炎

3、或GD3、TSH?,三、慢性自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率：,美、英：按局灶性甲狀腺炎（1－10病灶/cm2）計男：40－45％女：20％ 按>40病灶/cm2計 男：5－15％ 女：1－5％,四、慢性自身免疫性甲狀腺炎的致甲減機理：,?病毒或細菌感染 ?甲狀腺上皮細胞內存在對Th細胞特分子模擬 異的激活蛋白表達(MHC二型蛋白，免疫交叉反應

4、 如 HLA-DR，HLA-DP和HLA-DQ) (＋) 激活CD4＋T細胞(Th)?分泌IF－γ激活B細胞 *激活細胞毒性 ? (CD8+)T細胞Auto-A

5、b ? (直接) 甲減,,,,,,,,,,,,,,,APC,Th,B,Tc,Tγδ,K,IFNγ,Suppressive MechanismAutoimmune ReactionActivate Ts orInactivate Th,致病機理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Thyroid cells,,,MHC Class II

6、Antigen,,五、自身抗體致甲減的可能機理：,TPOAb(-)? 細胞毒Ab 自身抗體 TRAb (TBAb) in ViVo(?) ? ? ?TPO活性? 固定補體 抗體依賴的 阻斷TSH的 ? 細胞介導的 作用 終末補體結 細胞毒作用 合復合物

7、 ? ? NK細胞參與 使甲狀腺 細胞溶解甲減,,,,,,,六、甲狀腺自身抗體檢測的臨床意義,TRAb-TBAb: 甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺炎 (Hashimoto甲狀腺炎) 約10％ 萎縮性自身免疫性甲狀腺炎 約20％ 約5－10％的慢性自身免疫性甲狀腺炎由TBAb導致甲減,

8、TgAb喬本氏甲狀腺炎伴原發(fā)性甲減、甲腫或兩者 約60％ TmAb或TPOAb喬本氏甲狀腺炎伴或不伴甲減 95％萎縮性滴度更高TPOAb靈敏度略優(yōu)于TmAb,七、影響甲狀腺自身抗體檢測的因素,1、年齡：隨年齡?而?自身免疫性甲狀腺炎伴甲減、甲腫或兩者：女：男＝5～7:1 有甲腫女性發(fā)病率更高甲減發(fā)病率：( Whickhan, Baltinore, Detrorat, Birminghan, UK

9、 )普查：5 mU/L, T4正常 ) 3－7％ 臨床甲減 ( TSH>10 mU/L, T4? )但總的臨床甲減發(fā)生率 ( Whickhan ) 僅1.4％（F）和3％（老年女性）( Framingham ),慢性自身免疫性甲狀腺炎 發(fā)病率F：M=7：1白人：黑人＝2：1兒童（<5歲）罕見青春期甲腫40％ 自身抗體發(fā)生

10、率：隨年齡?而?，如TmAb在?70歲女性中陽性率達33％,2、碘,高碘地區(qū)：慢性自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率也高，如美、日本 缺碘地區(qū)：補充碘，使甲狀腺淋巴細胞浸潤率增加三倍。使甲狀腺自身抗體陽性病例數，在0.5－5年間達到>40％ 非缺碘地區(qū)：若進一步加碘，可引起可逆性的甲減，（碘主要影響TH的合成和釋放而不是增加甲狀腺自身免疫性）若TSH?往往被認為是存在慢性自身免疫性甲狀腺炎。據普查TSH >5 mU/L有&

11、gt;50%的人 存在甲狀腺 TSH >10 mU/L有80％的人 自身抗體,,3、鋰 ( Li ),1/3用鋰治療的病人可致甲減，而且甲狀腺自身抗體的陽性率?( 24％ VS 12％對照 ),4、其它疾病,癌腫、骨髓增生性疾病，用α－干擾素治療的慢性病毒性肝炎中可發(fā)生甲狀腺自身抗體 ( + )，甲減，或較少見的GD，或暫時性甲亢。在用α－干擾素（或IL-2、顆粒細胞、巨噬細胞集落刺激因子

12、）治療的患者中，甲狀腺自身抗體陽性達20％，導致臨床甲減約5％。但通常是可逆的。但應用γ－干擾素不會引起慢性自身免疫性甲狀腺炎。,甲狀腺結節(jié)診斷和治療,引 言,自身免疫性甲狀腺?。ˋutoimmune thyroid Diseases， AITD）患病率 （Prevalance）有明顯增高的趨勢；隨著體檢的經?；?，高靈敏度超聲顯像檢查（B超、多普勒彩超、CT、MRI等）在臨床廣泛使用，甲狀腺結節(jié)和腫瘤的檢出率明顯增高；,一、

13、甲狀腺結節(jié)鑒別診斷的臨床重要性：,1. 定義： 結節(jié)性甲狀腺?。∟odular thyroid disease）：通過觸診或非觸診手段（B超、同位素掃描、CT和MRI等）證實，甲狀腺內存在單個和多個結節(jié)。,2.流行病學資料（USA）：,患病率（Prevalence rates）：5％～50％（按研究人群和檢測技術的不同） 人群

14、 患 病 率成人，單個結節(jié) 4%～7%(成人>青年)青年（無頭頸部外放射線照射史） 0.2%～1.5%女性（30～59歲） 6.4% (女性>男性)男性（30～59歲） 1.5%,,,,1.3%的人產生新結節(jié)/1

15、5年發(fā)病率：10/萬/年，按0.1%/年計：25萬/年，美總人口約2.5億；尸解資料：生前無臨床甲狀腺病者中，50%：1～多個結節(jié)；其中：35%，結節(jié)直徑>2cm；B超：女：20%～45%，男：17%～25%；USA：約有1億人（40%）有亞臨床的甲狀腺結節(jié)；,二、 甲狀腺結節(jié)的臨床特點：,1.臨床表現：有無放射性同位素接觸史，尤其在青少年期有無頭頸部外照射史；惡性率與年齡有關，更可能發(fā)生于60歲，男性惡性率>女

16、性；有無甲狀腺癌家族史；腫大的甲狀腺有否伴有聲音嘶?。ㄗⅲ毫夹约啄[也可因聲帶麻痹而聲音嘶啞）；惡性結節(jié)的體征特點：質地堅硬，無壓痛，與周圍組織粘連，固定，鄰近淋巴結腫脹等；,2.甲狀腺結節(jié)以往實驗室常規(guī)檢查程序：,(1)甲狀腺核素顯像和掃描：123I甲功評估首選：冷結節(jié)（低或無功能）：80～85% （惡性10～15%）溫結節(jié)：10～15% （惡性<10%）熱結節(jié)：5% （惡性?） 99mTc影像、結構

17、分析,(2)核素顯像的應用：,有助于確定甲狀腺腫的大小、功能；判斷有否胸骨后等異位甲狀腺存在；當在某些情況下（如肥胖，短而粗的頸部）等觸診困難時，可檢出結節(jié)；鑒別急性甲狀腺炎；在超聲引導下作FNA定位采樣，更為準確；B超也有助于甲狀腺癌術后隨訪。相反，在下列情況下，就沒有必要使用核素掃描：鑒別冷結節(jié)的性質；橋本氏甲狀腺炎（彌漫性非毒性甲狀腺腫）的診斷；Graves'病（彌漫性毒性甲狀腺腫）的診斷；非毒性多發(fā)

18、性結節(jié)性甲狀腺的診斷。,甲狀腺結節(jié)患者↓放射性同位素掃描，顯像 冷結節(jié) (85%) 溫結節(jié) (10%) 熱結節(jié) (5%) ↓ ↓ ↓B超(高分辨率7.0~10MHz) L-T4 s-TS

19、H 抑制療法 ↓囊性(19%)實質性(69%) 6周后 TSH N TSH↓(其中僅7% 或混合性(12%) 再次掃描 T4,T3 N T4,T3↑為惡性) (其中20%為惡性) ↓ ↓ ↓ ↓

20、 TSH不受抑制 隨訪 甲亢 隨訪 手術 L-T4 抑制療法 （自主性）圖1.甲狀腺結節(jié)以往的診斷程序* 按以上程序，以往大多數結節(jié)尤冷結節(jié)均以手術治療為主。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.甲狀腺結節(jié)和腫瘤目前提倡的診斷程序：,(1)甲狀腺細針穿刺活檢（FNA）臨床應

21、用已50年，現在已成為臨床普遍采用的首選檢查項目；目前認為：FNA是當前甲狀腺結節(jié)性質鑒別的最準確、簡便、可靠、安全、省錢、省時的檢驗手段；主要器械：10ml的塑料注射器；11/2英寸長，23-25號標準針頭；消毒酒精棉球和玻璃片等；,操作：帶橡皮手套，避免交叉血液污染。一手持穿刺針，一手固定結節(jié)，不用局麻，當結節(jié)比較大時，需在同一個結節(jié)的不同部位穿刺2－4點，涂布于玻片。立即放入95%乙基乙醇（ethyl alcohol）瓶內固定

22、，用改進的Papanicolaou染色。穿刺時，盡量避免出血或刺入血管內。囊性病變，抽吸液作細胞學檢查，記錄其色澤，若是抽吸液呈透明、細晶狀，提示可能是來自甲狀旁腺，應測定PTH。,效果：85％以上可獲得明確的細胞學診斷；良性：?膠質性結節(jié)，最常見，細胞學檢查：豐富的膠質，含正常的甲狀腺上皮細胞和退化的泡沫樣細胞；?囊性病變；?淋巴細胞性甲狀腺炎（Hashimoto‘s thyroiditis），特征：膠質少，大量淋巴細胞浸潤;

23、?亞急性甲狀腺炎（肉芽腫性甲狀腺炎granulomatous thyroiditis）；,惡性：乳頭狀癌（占70%～80%），細胞學特征：由不規(guī)則形態(tài)的大細胞核和濃密細胞質的細胞組成，而膠質甚少；難于明確良惡性者：?濾泡狀腫瘤（follicular neoplasma），特征：細胞排列成微小濾泡狀，膠體減少或缺乏，或細胞呈異核型；?大嗜伊紅細胞腫瘤（Hurthle cell neoplasms）；?不典型（atypia）細胞。

24、,FNA的標本要求：,FNA的診斷價值主要取決于標本采集的量和質。每群細胞至少10個/至少6群細胞/份標本；(即至少應觀察60細胞/份樣本)若取自囊腫，避免：過多液體，過少細胞，過多RBC，過于干燥，穿刺部位不適；約50%病例需重復抽檢，必要時，在B超引導下穿刺，但仍有5%～15%標本不能獲明確診斷；一般認為：持續(xù)存在囊腫結節(jié)，直徑?4cm，質硬，有惡性可疑或不斷增大者，主張手術切除；資料表明：18000次FNA中，良性：69%；

25、可疑或難于下診斷：27%；惡性：4%。,表2 甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢的評估,范圍（%）平均值（%）準確性 85～100 95特異性 72～100 92靈敏度 65～98 83假陰性率 1～11 5假陽性率 0～10 3,,,,小結：,A) 證實FNA對結節(jié)性質鑒別具有相當好的準確性和可靠性；B) 總的細胞學診斷準確率可達95%；C)

26、建議，以FNA作首選檢查，按細胞學診斷作如下處理：良性者：隨訪或L-T4治療；惡性者：甲狀腺次全切除，術后L-T4抑制療法；懷疑惡性但病理切片良性者：單側葉切除； 以FNA作首選檢查，可避免大多數良性結節(jié)的病人進行不必要的手術，又提高了惡性腫瘤的診斷和切除率,甲狀腺結節(jié)患者? FNA活檢明確診斷(85%)診斷難于明確(15%) ?惡性 (5%)可疑惡性(20%)良性(75%)再次FNA ?

27、 ????甲狀腺次全濾泡性腫瘤隨訪觀察或仍難明確診斷手術切除等L-T4抑制療法TSH＋核素掃描直接FNA或B超引導下FNA ? TSH?TSH正常仍無法明確診斷熱結節(jié)冷結節(jié)??囊腫4cm隨訪觀察或手術切除? L-T4抑制療法隨訪觀察手術切除圖3，目前推薦的甲狀腺結節(jié)和腫瘤的臨床診斷步驟,三、各種甲狀腺結節(jié)的處理：,1.單個良性結節(jié)的處理：每6～12個月作常規(guī)FNA隨訪檢查

28、；常規(guī)給予L-T4抑制療法；或單獨隨訪，不作任何處理；結節(jié)持續(xù)增大，或新生囊腫，或可疑惡性變者：復查FNA；L-T4劑量與療程必須能有效地使TSH?和結節(jié)縮??；但有資料表明：良性膠質性結節(jié)，50%～60%可在6個月內不經任何治療，可自發(fā)性縮小或消失；另一資料表明：134例良性結節(jié)，隨訪9～11年，其中43%結節(jié)消失或縮小，23%增大而33%大小不變；,有人認為：僅20%良性結節(jié)對L-T4有縮小反應。故建議，僅給6～12個月，

29、如縮小或未改變可繼續(xù)L-T4治療或停止給藥繼續(xù)觀察；如繼續(xù)增大者手術切除；1995年Cooper提議：對男性或絕經后婦女，用L-T4一年，使s-TSH保持在0.1(or 0.1~0.3~0.5) mIU/L之下；若結節(jié)未縮小或消失，L-T4應停用，重作B超；增大者，FNA或手術切除；若縮小或消失，繼續(xù)給予L-T4（期限？）?？傊?，L-T4確切療效尚難肯定。（可能與結節(jié)性質？大?。縇-T4用量？療程？自身免疫性(Ab)活性？等有關）

30、長期L-T4抑制療法的可能副作用：可致亞臨床甲亢，骨質丟失（骨質疏松，尤對老年男性和絕經期后女性）和心功能改變（房顫）。,2.多發(fā)性結節(jié)的處理：,高靈敏度B超的廣泛應用，多發(fā)性、無癥狀性（亞臨床性）甲狀腺結節(jié)的發(fā)現率明顯增多，直徑往往<1.5cm。傳統(tǒng)認為：多發(fā)性結節(jié)的惡性可能性要小于單個結節(jié)，但最近資料表明，兩者相仿。(1)亞臨床多結節(jié)甲狀腺（Subclinical Multinodular Glands，MNG）的診斷應包

31、括：排除惡性腫瘤；甲狀腺功能狀態(tài)，s-TSH，吸131I率；甲狀腺體大小：123I，99mTC掃描，CT或MRI；,(2)MNG治療方案的選擇：依據FNA,惡性或可疑惡性—手術切除；良性甲狀腺腫，每年隨訪：觸診、B超、s-TSH；伴甲亢或局部壓迫癥狀者—手術；無癥狀、小的非毒性MNG—L-T4治療（不應用于治療前TSH<1.0mIU/L患者）；TSH水平正常或下降的大MNG—131I或手術；毒性結節(jié)性甲狀腺腫（P

32、lummer's disease）—大劑量131I或手術（依據病況，吸131I率、手術水平作選擇）；老年MNG患者—不主張使用L-T4抑制療法，因易導致心律失常和加重骨質疏松；,多發(fā)性結節(jié)（MNG） ? TSH?FNA TSH-正常

33、 TSH? FNA FNA 良性 惡性 惡性 良性 ? 隨訪 手術切除 吸131I率? 吸131I率正常

34、 ? ? 131I治療 手術切除圖4：多發(fā)性結節(jié)的診治程序,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.單個毒性甲狀腺結節(jié)的處理：,占5%，核素顯像呈：單個，“熱結節(jié)”，“自主功能性”腺瘤。s-TSH<N，大多數無臨床甲亢表現（尤年青，結節(jié)直徑<2.5cm者），但25%實為甲亢

35、或亞臨床甲亢。1)“熱結節(jié)”伴甲亢臨床和/或生化表現者—131I或手術切除或“乙醇注射療法”：資料表明：131I，有效，約52%結節(jié)可消退，甲減 發(fā)生率約35%； 手術切除，有效，甲減發(fā)生率約20%；,2) 結節(jié)局部乙醇注射法：,指征：毒性或非毒性正常甲功的熱結節(jié)；方法：在B超引導下，用20～22號針頭，在2～12周內注射2～3次，1～8ml/次（平均4ml）?？偭浚?～50ml（視結節(jié)大小平

36、均16ml）；結果：429例，毒性結節(jié)242（56%）非毒性或正常甲功，熱結節(jié)187（44%）注射12個月后，74%甲功生化正常，治愈率90%。尤對結節(jié)容積<15ml者，無一例甲亢復發(fā)或發(fā)生甲減；主要副作用：暫時性局部注射處疼痛、血腫、高熱、聲帶麻痹，但無永久性副作用；結論：結節(jié)容量<15ml者，應首選乙醇注射療法。,4.青少年期有頭頸部外照射史的甲狀腺結節(jié)的處理：,甲狀腺癌發(fā)生率較高！惡性率：無照射史者

37、5%～10%有照射史者30%～45%（NIH）（早至5年后，晚至30年）>90%，屬乳頭狀或乳頭濾泡狀混合癌。,青少年期有頭頸部外照射史患者 ? 甲狀腺觸診 無結節(jié) 有結節(jié) ?隨訪觀察 單一結節(jié) MNG 彌漫性非毒性甲

38、狀腺腫 ? ? ? FNA 核素掃描 L-T4抑制療法 或/和B超 ? 良性

39、 惡性? 隨訪觀察（6月-年） ? 或可疑惡性隨訪觀察或L-T4抑制療法甲狀腺次全切除 ? 術后L-T4圖5。青少年期有頭頸部外照射史的甲狀腺結節(jié)患者的診

40、治程序,,,,,,,,,,,,,,,5. 非觸診性小結節(jié)（“thyroid incidentalomas”）的處理：,直徑往往1.5cm，或有外照射史或惡性可能者，應作B超引導下的FNA，明確診斷，分別酌情處理；,甲狀腺非觸診發(fā)現的結節(jié)（thyroid incidentadoma）?青少年頭頸部外照射史或甲狀腺癌（髓樣癌）家族史有 否?

41、 ? B超引導下作FNA B超發(fā)現結節(jié) ? 細胞學檢查 直徑>1.5cm 直徑<1.5cm 或可疑惡性

42、 良性 惡性 良性 ? ? ? 隨訪 手術切除 隨訪圖6. 經B超、CT或MRI等發(fā)現的甲狀腺結節(jié)的診治程序,,,,,

43、,,,,,小 結,1.甲狀腺結節(jié)或腫瘤為常見性疾病，通常多數為良性；2. L-T4抑制療法應根據結節(jié)性質、病情，選擇性使用，應避免劑量過大、療程過長造成的副作用。,3. FNA的應用價值：,是甲狀腺結節(jié)鑒別診斷的有效、價廉的首選手段，可獲得明確的細胞學診斷，可降低醫(yī)療費用約25%左右；常規(guī)首選FNA，可減少手術率25%左右；常規(guī)首選FNA，可增加甲狀腺癌的診斷率35%至50%?？偟恼f，FNA具安全、可靠、省時、價廉、便利、

44、診斷較明確等優(yōu)點 因此以FNA作為首選的甲狀腺結節(jié)臨床診治程序已作為最近發(fā)表的甲狀腺結節(jié)臨床處理的標準化指南（standardized guidelines）。,4.展望：結節(jié)性質的鑒定、發(fā)展趨勢的預測，目前尚未完全解決，看來也許不能光靠FNA的細胞學檢查，而有可能依據甲狀腺腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制的進一步揭示，采用綜合性檢驗指標（如癌基因、抑癌基因、甲狀腺癌相關抗原的表達、核增殖抗原活性、某些生長和細胞因子活性等）來進行判斷。