n乙酰半胱氨酸

1、藥物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治療 上海南京軍區(qū)肝病研究中心,陳成偉,肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。 藥物性肝損害： 約占黃疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可達20%以上 歐美國家急性肝功衰竭30%～40%,背 景,中毒性：可預測，直接毒性，劑量依賴， 可復制特異體質性：不可預測性，非劑量依賴，

2、 不可復制 分為：過敏性(免疫特異質):可伴過敏癥狀 代謝性(代謝特異質):與藥酶遺傳多態(tài) 性相關,藥 物 性 肝 損 害 機 制,藥 物 CYP

3、 激活生物活性 CYP 無毒代謝產物 活性中間代謝體 　

4、 解毒 與細胞大分子共價結合

5、 （形成與CYP等的加合物） 表達輔助刺激因子 樹突狀細胞 細胞死亡 （MHCⅡ+） 輔助性T細胞 　　　　　 樹突狀細胞（MHCⅠ+）

6、 B細胞 表達輔助刺激因子　　 抗加合物抗體 細胞毒性T細胞 抗體或補體依賴性

7、 細胞毒性細胞損傷,,,,,,,,,肝細胞損傷,(一)免疫特異質,,,,,,,,,藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產物蓄積而發(fā)病。 特征為： （1）多數給藥時間較長出現,不伴過敏 癥狀 （2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關。,（二）代謝特異質,兩種機制均與氧應激有關 氧原子(O)氧分子（ O2）超氧化陰離子（O-2·）

8、 自由基：獨自存在，含有一個或多個不配對電子的原子或原子團。受磁場吸引、具高度活性，可捕獲相臨穩(wěn)定分子中電子，使后者成為自由基。 活性氧體系（ROS）：各種活性分子氧（氧自由基）及其他自由基總稱。 在生物氧化過程中，分子氧單電子獲得，生成自由基。,（三）氧應激,與 氧 應 激 相 關 的 肝 病,病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝 啟動因子 中毒與藥物性肝

9、病 氧應激形式AIH、PBC、PSC 中心靶位移植肝缺血再灌注 細胞對氧應激反應肝癌,,對乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不發(fā)生肝損； ＞ 5g肝損發(fā)生率很??； ＞10g引起肝功能衰竭； 常量與葡萄糖醛酸或硫酸結合 過量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-對-苯醌胺)經谷胱甘肽解毒

10、 過量NAPQI與高分子共價結合致肝細胞壞死 酒精可誘導CYP2E1產生NAPQI增加，嗜酒者低劑量可引 起肝損。,藥 物 性 肝 病 舉 例,藥 物 性 肝 病 臨 床 分 類,立即停用有關藥物和可疑藥物 輕度可短期康復 重癥者和肝功衰竭者按肝功衰竭處理 非特異性解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸、易善復、利加隆、維生素E 肝內膽汁淤積可用優(yōu)思弗，慎用糖皮質激素,藥 物 性 肝 病

11、 的 治 療,（一）內在毒性 迅速促進藥物排泄和代謝, 保護肝機能。 大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏（免疫）特異性 多見，以抗生素為多 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞＞6% 黃疸患者可用UDCA 癥狀重者慎用皮質激素,藥 物 性 肝 病 的 治 療,(三）代謝特異性 治療困難,多數2月以上,甚至超過1年 除肝炎、淤膽外尚可

12、致癌(口服避孕藥)、脂肪肝和肝竇阻塞綜合征（前稱靜脈閉塞性疾病，常由中草藥和抗癌藥等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。,藥 物 性 肝 病 的 治 療,（四）肝功衰竭治療去除毒性物質支持療法人工肝支持肝細胞移植肝移植和活體部分肝移植,藥 物 性 肝 病 的 治 療,化學式 C5H9NO3S分子量 163.2吸收迅速，半衰期5-6小時生物活性歸因于結構中的巰基(-SH)，而乙?；鶆t使其免受

13、氧化和代謝細胞保護作用主要與其在細胞內轉化為代謝產物GSH有關。,,,,用于藥物性肝衰竭被英國藥典1993和1998版收錄，療效和安全性得到肯定 是美國FDA唯一批準治療AAP中毒的藥物,N-乙酰半胱氨酸（NAC）的應用,NAC 的 藥 理 作 用 (A),1、直接的抗氧化：還原性巰基，直接捕獲未成對電子，阻 止O2-。的生成2、補充細胞內源性GSH，增強細胞解毒功能3、改善線粒體三羧酸循環(huán)，改善肝細胞的功

14、能4、NO(A)效應： NAC在體內能與NO生成亞硝基硫醇（SNT），后者作為NO載體促進收縮的微循環(huán)血管擴張 NAC通過抑制iNOS的過度表達（mRNA）抑制NO產生，減少NO的產生,5、抑制NF-kB（B）的激活，減少NO損傷 抑制NF-kB 介導的ICAM-l、VCAM-1、誘生性NO合酶(iNOS)病理情況下的過度表達，保護細胞免受損傷。 6、保護DNA （1）直接與烷化劑結合 （

15、2）抑制環(huán)氧合酶 （3）抑制脂質過氧化反應,NAC 的 藥 理 作 用 (B),A、NOS: 結構型（ CNOS神經內皮型）存在于組織 誘導型 ( iNOS) 受刺激表達，主要在炎細胞 B、NF-kB：多向轉錄調節(jié)蛋白， 在細胞因子和炎癥介質相關發(fā)病中起重要做用；,NAC 與 還 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 較,N-乙酰半胱氨酸（

16、NAC)臨床應用的三個階段,上世紀60年代——祛痰治療（巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解，粘痰溶解） 70年代——對乙酰氨基酚（撲熱息痛） 過量中毒所致急性肝衰竭的解毒 90年代——其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經缺氧修復、艾滋?。ㄑ鯌敝翪D+凋亡）,NAC治療AAP肝損—臨床研究（1） A,PPA中毒：AST、ALT＞1000U/L，PT延長 腎功損害和嚴重酸中毒100例對乙酰氨基酚

17、中毒患者靜脈給予NAC治療，與57例僅給予支持治療患者進行比較。（1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min內滴完 （2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于靜滴4h （3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml靜滴，共24小時,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,結果2：肝損高危患者（服用對乙酰氨基酚后4h血藥濃度≥

18、300?g/ml，15h血藥濃度≥45?g/ml）：給予支持治療89%出現嚴重肝損害，而10h內給予NAC治療33例中只有1例出現嚴重肝損害。,,,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治療AAP肝損—臨床研究（1） B,結果3： 中毒10h內靜脈給予NAC還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時間比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。,,Prescott L

19、F. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治療AAP肝損—臨床研究（1） C,2540例過量服用AAP患者 16h內使用NAC無一例死亡， 8h內使用不論AAP最初濃度如何均有保護作用,,,Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566,NAC治療AAP肝損—臨床研究（2）,對中毒后15h患者NAC解毒治療的前瞻性研究：,,,Keays R,et

20、 al. BMJ 1991;303:1026-9,NAC治療AAP肝損—臨床研究（3）,1、中毒早期，價值最大2、10-80h給藥，仍安全有效,,,結論：,NAC治療AAP肝損—臨床研究,NAC對其它中毒性肝腎損害治療———臨床研究（A）,,*肝損害：ALT超過正常上限5倍,Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9,四氯化碳中毒（中毒后15h治療前瞻性研究）,NAC對于抗結核藥等藥物性肝損害及酒精性肝炎

21、有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝腎損傷，改善肝功能。 NAC對于金、銀、銅、汞、鉛和砷引起的重金屬中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干擾素也有效果,NAC對其它中毒性肝腎損害治療———臨床研究（B）,NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究（1）,15例急、慢性肝衰竭者 治療組：NAC 150mg/kg（250ml 5%GS， 15min VD ） 隨后50mg/kg（250

22、ml 5%GS，45min VD） 對照組：前列環(huán)素5ng/kg/min，60min VD結果：NAC組15例中有13例患者(87%)的ICG明顯提高，對照組無 明顯變化。,,,Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242,慢性重型病毒性肝炎88例，對照組前列腺素E1。 NAC： 7.5g/250ml靜滴1小時，1次/d， 前列腺素E1：0.1

23、～0.2mg/500ml靜滴8～12小時，1次/d， 療程均為約一個月。結果：NAC顯效率為63.6%，對照組為45.4%，P<0.05；治療后血清膽紅素顯著下降，NAC也優(yōu)于對照組(P<0.05)，不良反應較輕。,,,何健軍，黃肪。中國現代應用藥學雜志 2000；17（4）：327-329,NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究（3）,NAC對慢乙肝重度多中心——臨床研究,144例隨即、

24、雙盲、平行對照研究試驗組： NAC 8g/d VD + 支持治療 45d安慰劑組：安慰劑 VD + 支持治療 45d說明：1、安慰劑外包裝用法用量同NAC 2、治療過程中不得使用降低膽紅素類 藥物，如PGE1、思美泰、熊去氧 膽酸、激素等 3、支持治療處方： V-k1 促肝細胞生長素 血漿或白蛋白

25、 雷尼替?。?14例共有 11例加抗毒治療組5例，安慰劑組6例）,治療結果,主要療效指標觀察結果 對總膽紅素(TBil)的影響 對凝血酶原活動度（PTa)的影響,NAC對慢乙肝重度多中心——臨床研究,P值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110）,總膽紅素實測值(umol/L),TBIL值下降的時間過程,,,凝血酶原活性提升率（%）,PTA提升率的時間過程,,結

26、 論,NAC聯合綜合支持治療慢性乙型肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期）患者: 明顯降低血清膽紅素 提升凝血酶原活動度作用顯著　明顯縮短療程 乙酰半胱氨酸不良反應率較低、安全性好,原發(fā)性移植肝無功能： NAC可顯著減輕肝細胞缺血/再灌注損傷，明顯改善移植肝的功能，同時血清轉氨酶較低，微循環(huán)狀況較好，增強肝細胞合成作用，減低原發(fā)性無功能肝的發(fā)生，表明NAC臨床上可改善肝移植成功率,,NAC在肝病的其它應用——臨床研