pharmacologychapter顏光美藥理學(xué)鈣通道阻滯藥

1、細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度 的調(diào)節(jié),Ca2+ 參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。,第一節(jié)  鈣、鈣通道與鈣通道阻滯藥分類,,一、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義,(一) 細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié),,（二）鈣離子的病理生理意義,鈣離子 在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。 鈣超載 (calcium overload) 在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過(guò)

2、程中具有重要意義。,二、鈣通道的類型及分子結(jié)構(gòu),1. 電壓依賴性鈣通道（VDC）L型鈣通道（long-lasting calcium channel） 最具藥理學(xué)意義 T型鈣通道（transient calcium channel）N型鈣通道（neuronal calcium channel）,L型鈣通道,?1（175 kDa）?2（143 kDa）? （

3、 54 kDa）? （ 30 kDa） ? （ 27 kDa）,,,主要功能單位,協(xié)同或調(diào)控?1亞單位功能,,I 亞區(qū) II 亞區(qū) III 亞區(qū) IV 亞區(qū),2. 受體調(diào)控性鈣通道（ROC）,ROC與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后可使ROC直接開(kāi)放。 ROC廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺(jué)傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對(duì)

4、ROC的阻滯作用較弱。,,,,三、鈣通道阻滯藥分類 WHO分類(1987年),1. 選擇性鈣通道阻滯藥 I 類苯烷胺類(phenylalkylamines, PAAs) 如： 維拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 類 二氫吡啶類(

5、dihydropyridines, DHPs) 如：硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine)    III 類 地爾硫類(benzo

6、thiazepines, BTZs) 如： 地爾硫 (diltiazem) 克侖硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine),2. 非選擇性鈣拮抗藥 IV 類 氟桂利嗪類 如：氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟

7、嗪(lidoflazine) V 類 普尼拉明類 如：普尼拉明(prenylamine) VI 類 其他類 如：哌克昔林(perhexiline),第二節(jié)  藥理作用及臨床應(yīng)用,一、作用機(jī)制 (一) 與鈣通道的結(jié)合方式,電壓依賴性鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)： 開(kāi)放態(tài) (O)

8、 失活態(tài) (I ) 靜息態(tài) (R),,鈣通道阻滯藥與開(kāi)放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道開(kāi)放的頻率，延長(zhǎng)通道處于失活態(tài)的時(shí)間。L 型鈣通道?1亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn) 。,（二）鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn),1. 電壓依賴性 膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。 2. 頻率依賴性 苯烷胺類和地爾硫類藥物作用于開(kāi)放態(tài)的鈣通道

9、，鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開(kāi)放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對(duì)通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。,二、藥理作用 (一) 對(duì)心肌的作用,1. 負(fù)性肌力作用(negative inotropic action) 2. 負(fù)性頻率(negative chronotropic action) 負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative dromotropic action)3. 保護(hù)缺血心肌作用 阻止C

10、a2+內(nèi)流，防止鈣超載，保護(hù)線粒體功能，減少ATP消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。4. 抗心肌肥厚作用 抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長(zhǎng)作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。其負(fù)性肌力作用可改善心室充盈，增加冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備，減少室性心律失常的發(fā)生率，維持左室泵功能。,(二) 對(duì)平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明顯舒張動(dòng)脈血管，增加冠狀動(dòng)脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改 善心絞痛的癥狀。對(duì)靜脈

11、血管、前負(fù)荷無(wú)明顯影響。 2. 其他平滑肌 對(duì)支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時(shí)也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。,(三) 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用 減輕Ca2+超載引起的動(dòng)脈壁損害，抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。,The relative effects are from no effect (?) to most promi

12、nent (+++).,Tab 21-1. Effects of common calcium antagonists on cardiovascular system.,(四) 對(duì)紅細(xì)胞和血小板的作用 1. 對(duì)紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用 抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。 2. 對(duì)血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+內(nèi)流，

13、阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。,(五) 對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 通過(guò)阻滯Ca2+內(nèi)流而減少胞內(nèi)Ca2+含量，抑制腺細(xì)胞的興奮-分泌偶聯(lián)過(guò)程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌。,(六) 對(duì)腎臟的作用 擴(kuò)張腎入球、出球小動(dòng)脈，有效降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。 抑制腎臟肥厚特別是腎小球系

14、膜增生，改善腎微循環(huán)。,三、臨床應(yīng)用,(一) 心血管系統(tǒng)疾病 1. 防治心絞痛 變異型心絞痛(variant angina) 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈流量，改善心絞痛癥狀。 勞累型心絞痛(exertional angina)或穩(wěn)定型心絞痛 與增加冠狀動(dòng)脈流量及降低心肌氧耗有關(guān)。 不穩(wěn)定型心絞痛(unstable

15、angina),2. 治療心律失常 對(duì)室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良效。,3. 抗高血壓 舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氫吡啶類藥nifedipine、nicardipine、nimodipine等擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓。 Verapamil 和 diltiazem可用于輕、中度高血壓。 擴(kuò)血管作用強(qiáng)度依次為nifedipine

16、> verapamil >diltiazem,4. 治療心肌梗死 對(duì)于心電圖顯示的無(wú)Q波的心肌梗死，且?受體阻斷藥禁用時(shí)，早期使用diltiazem 和verapamil，可顯著減少再次心肌梗死及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生率。,5. 治療充血性心力衰竭 當(dāng)充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時(shí)，可應(yīng)用鈣通道阻滯藥。對(duì)心室舒張功能障礙型心力衰竭的療效尤佳。,6. 治療肥厚型心肌病 可減輕高血

17、壓引起的左室肥厚，非二氫吡啶類作用較優(yōu)。 Verapamil可改善運(yùn)動(dòng)耐量及舒張功能，減輕心肌缺血，減輕左室流出道狹窄。但因其輕度減輕心臟后負(fù)荷，可使左室腔與流出道間壓力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治療。,7. 抗動(dòng)脈粥樣硬化 防止新的血管損傷形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。,,(二) 其他系統(tǒng)疾病,1. 腦血管疾病 預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣 治療短暫性腦缺血發(fā)作

18、、腦血栓形成及腦栓塞等 防治偏頭痛,2. 周?chē)苄约膊?雷諾病(Raynaud’s disease),,3. 呼吸系統(tǒng)疾病 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、低氧血癥 支氣管哮喘尤運(yùn)動(dòng)性哮喘,4. 其他 防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等,,第三節(jié)  體內(nèi)過(guò)程及不良反應(yīng),,本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸收，但因首關(guān)消除明顯，其生物利用度不高

19、。血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在肝代謝，t1/2相差較大(1.3~64 h)。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。,一、體內(nèi)過(guò)程,,Tab. 21-3. Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,Tab 21-3. Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,,二、不良反

20、應(yīng),常見(jiàn)有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫吡啶類藥物中更為多見(jiàn)。胃腸道反應(yīng)有惡心、食管反流、嘔吐。Verapamil還可引起便秘，長(zhǎng)期治療偶牙齦增生。,嚴(yán)重的不良反應(yīng)如低血壓。在左室收縮功能降低患者，可加重心力衰竭；在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病患者，會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩或心臟停搏。多發(fā)生在服用verapamil和diltiazem的患者。,,基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用。順行性旁路傳導(dǎo)（如Wolff-Par

21、kinson-White綜合征）、逆行性折返型心律失常、心房纖顫、室性心動(dòng)過(guò)速和復(fù)合性心動(dòng)過(guò)速患者禁用。二氫吡啶類藥物禁用于嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化患者。,第四節(jié)   常用的鈣通道阻滯藥,,維拉帕米（verapamil，異搏定，isoptin）,,【藥理作用】 1. 對(duì)心臟的作用 降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，對(duì)心臟的負(fù)性肌力作用強(qiáng)。對(duì)心臟的抑制作用較diltiazem和nifedipine明

22、顯。 2. 對(duì)血管的作用 舒張冠狀動(dòng)脈，增加缺血心臟冠狀動(dòng)脈流量和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。,,【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收完全，但生物利用度低(10%~20%)。 口服后2 h 發(fā)揮作用，5 h 達(dá)高峰。靜脈注射后，降壓作用在 5 min 達(dá)高峰，而負(fù)性傳導(dǎo)作用10 ~ 20 min達(dá)高峰。 主要經(jīng)肝代謝生

23、成去甲維拉帕米，后者擴(kuò)血管作用為verapamil的20%。代謝物70%以上經(jīng)腎臟排出，15%經(jīng)腸道排出，僅3% ~ 4%以原形從腎臟排出。嚴(yán)重腎衰竭情況下應(yīng)減量使用。,【臨床應(yīng)用】 (1) 室上性心動(dòng)過(guò)速（首選藥） (2) 心房撲動(dòng)及心房顫動(dòng) (3) 勞累型心絞痛及變異型心絞痛 (4) 輕、中、重度高血壓 (5) 肥厚型心肌病,【不良反應(yīng)】 常見(jiàn)便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見(jiàn)。 靜脈

24、注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴(yán)重者可致室性停搏。 病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動(dòng)過(guò)緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用。,【藥物相互作用】 與β受體阻斷藥合用時(shí)，易致心動(dòng)過(guò)緩甚至室性停博。 可減少digoxin、quinidine和cyclosporine清除率，增加后者毒性。 Phenobarbital 能加速verapamil 代謝，降低其療效。

25、,,硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、心痛定 ）,,【藥理作用】 1. 對(duì)血管的作用 擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)10倍。 選擇性擴(kuò)張阻力血管，對(duì)高血壓患者血壓降低更顯著。 明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流量。,2. 對(duì)心臟的作用 對(duì)離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對(duì)房室結(jié)抑制較弱。 全身給藥時(shí)，由于擴(kuò)血管作用引起

26、心率加快，心收縮力加強(qiáng)，從而抵消其對(duì)心臟的直接抑制作用。,,【體內(nèi)過(guò)程】 舌下給藥吸收 > 90%，口服吸收率40%~70%。 血漿蛋白結(jié)合率>90%。舌下含服3 min或口服20 min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù) 8 ~ 12 h。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄。,【臨床應(yīng)用】 (1) 抗高血壓 不同程度高血壓 (2) 抗心絞痛 變異型心絞痛首選 (3) 抗心

27、力衰竭 心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭 (4) 治療雷諾綜合征 (5) 其他 肺動(dòng)脈高壓,【藥物相互作用】 與血漿蛋白結(jié)合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使藥物作用和毒性增加。 Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血漿水平，cimetidine則抑制其肝代謝，合用時(shí)均可使ni

28、fedipine擴(kuò)血管作用增強(qiáng)，毒性增加。,【不良反應(yīng)】 頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等。 低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴(yán)重動(dòng)脈縮窄者禁用。 心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。,,地爾硫?。╠iltiazem，硫氮酮）,,【藥理作用】 與verapamil類似，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)并延長(zhǎng)其不應(yīng)期，其直接減慢心率的作用較強(qiáng)，對(duì)病竇綜合征心率有明顯抑制作用。 負(fù)性肌力作用弱于verap

29、amil。 舒張大冠狀動(dòng)脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量。 舒張外周血管，降低血壓。,,【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收迅速且完全，吸收率45%，給藥后30min血藥濃達(dá)高峰。在肝臟主要經(jīng)去乙酰化、N-去甲基及O-去甲基代謝，代謝產(chǎn)物去乙酰地爾硫有一定活性。,【臨床應(yīng)用】 (1) 抗高血壓：輕、中度高血壓 (2) 抗心絞痛：勞累型、變異型心絞痛 對(duì)S-T間期改變的心絞痛患者有保護(hù)作用。對(duì)

30、心電圖無(wú)Q波的心肌梗死，能明顯減少心臟事件的發(fā)生。 (3) 抗心律失常：室上性心動(dòng)過(guò)速、房顫和房撲 (4) 治療肥厚型心肌病,【藥物相互作用】 可升高digitoxin血漿濃度，增加其毒性，合用時(shí)digitoxin劑量應(yīng)適當(dāng)減少。 與atenolol、amiodarone合用可致竇性停搏。 Cimetidine增加diltiazem血漿濃度，藥理作用和毒性均增加。,【不良反應(yīng)】 少見(jiàn)

31、。主要為藥疹、便秘、頭痛、面紅、眩暈、踝部水腫等，多在較高劑量時(shí)出現(xiàn)。靜脈注射時(shí)，可能出現(xiàn)對(duì)房室結(jié)及心肌的抑制作用。禁忌證同verapamil。,哌嗪衍生物，脂溶性高，能通過(guò)血腦屏障，對(duì)腦血管選擇性舒張作用，可解除其痙攣，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄積，保護(hù)大腦功能。 用于偏頭痛、眩暈、癲、間歇性跛行、腦動(dòng)脈硬化、腦卒中、老年性癡呆癥治療。 不良反應(yīng)較少。有嗜睡、頭痛、胃痛、口干等。高劑量

32、有負(fù)性頻率及負(fù)性肌力作用。較嚴(yán)重為抑郁癥及錐體外系癥狀，停藥后可恢復(fù)。,氟桂利嗪 （flunarizine）,對(duì)心臟的選擇性作用明顯高于周?chē)芷交　Ｗ铚も}通道同時(shí)，亦可阻滯細(xì)胞膜鈉通道，具有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)功能的作用。負(fù)性肌力作用較弱。 主要用于心絞痛、心肌梗死、室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速等。 不良反應(yīng)有食欲不振、乏力、皮疹等。,普尼拉明 （prenylamine，心可定