藥理學(xué)利尿藥解析

1、24 利尿藥,河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室,學(xué)習(xí)要點(diǎn),重點(diǎn)：袢利尿藥、噻嗪類利尿藥的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)；難點(diǎn)：各類藥物利尿機(jī)制；熟悉：常用藥物種類、代表藥；了解：利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)；,2024/3/19,2,2024/3/19,3,概述,利尿藥（diuretics）是作用于腎臟，通過影響腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和分泌等功能，增加電解質(zhì)及水的排出，產(chǎn)生利尿作用的一類藥物。臨床用于治療各種水腫，以及某些非水腫性疾病。,常

2、用藥物分類,2024/3/19,4,,,,,2024/3/19,5,第一節(jié) 利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ),2024/3/19,6,腎 臟 解 剖,腎單位,腎小球,Glomerulus,2024/3/19,7,2024/3/19,8,腎小管Renal Tubules,尿液的生成,2024/3/19,9,2024/3/19,10,1、腎小球?yàn)V過,原尿(crude urine)的成分（與血漿相比不含大分子）：水、電解質(zhì)、氨基酸、葡萄糖等 C

3、RE、UA、BUN等藥物及代謝產(chǎn)物原尿量取決于GFR,成年人約125ml/min。,25mmHg,45mmHg,10mmHg,濾過率,2024/3/19,11,原尿180L,1% 終尿（1-2L）,,,99%重吸收,2024/3/19,12,影響原尿量的藥物因素,原尿量↑ ≠ 終尿量↑,2024/3/19,13,控制終尿量的球-管平衡機(jī)制,近曲小管對(duì)溶質(zhì)和水的吸收量不固定，隨著GFR的變化而改變，GFR增加時(shí)，對(duì)Na、水重吸收

4、增多,反之減少始終占GFR的 65%-70%左右。意義：使尿中排出的溶質(zhì)和水不會(huì)因GFR的增減出現(xiàn)大幅波動(dòng)。結(jié)論：作用于腎小球的藥物利尿作用有限。,2024/3/19,14,近曲小管,遠(yuǎn)曲小管,集合管,髓襻,2、腎小管的重吸收,近曲小管proximal convoluted tubule,2024/3/19,15,2024/3/19,16,近曲小管,【生理作用】NaHCO3及NaCL的重吸收方式：Na+吸收和H+分泌： Na

5、+/H+交換HCO3-： Na+/H+交換及碳酸酐酶參與 CL-：管腔側(cè)pH下降驅(qū)動(dòng)CL-/堿交換,,吸收能力強(qiáng)：對(duì)水高度通透：主動(dòng)分泌：,2024/3/19,17,,,,ATP,CA,CA,,管腔側(cè),組織間液,,2024/3/19,18,【藥物作用】乙酰唑胺（低效能利尿藥）碳酸酐酶抑制劑抑制Na+/H+交換抑制HCO3-重吸收利尿作用弱 代償性增加了其他部位（主要是遠(yuǎn)曲小管和集合管）對(duì)水、鈉的重吸收，抵消了此處

6、的效應(yīng)不影響濃縮稀釋功能,近曲小管,髓袢降支Descending Limb of Helen’s Loop,2024/3/19,19,具有水孔蛋白AQP，借助滲透壓被動(dòng)吸收水,2024/3/19,20,2003年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者，美國科學(xué)家彼得·阿格雷，1991年克隆了首個(gè)水通道分子。,【圖片及表格來自維基百科】,髓襻升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部Cortical and Medulla Part of the Thick

7、Ascending Limb of Helen’s Loop (AL),2024/3/19,21,,2024/3/19,22,髓襻升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部,【生理作用】Na+: 35%重吸收方式: Na+-K+-2Cl- cotransporter驅(qū)動(dòng)Ca2+、Mg2+等重吸收,對(duì)水不通透，具有：尿液稀釋功能（直接）尿液濃縮功能（間接）,,2024/3/19,23,,,,ATP,,,,,,,2024/3/19,24,【藥

8、物作用】呋塞米（袢利尿藥）作用方式：抑制Na+-K+-2Cl-cotransporter增加Na+、K+ 、Cl-、Ca2+、Mg2+的排出影響尿濃縮、稀釋功能利尿作用強(qiáng)大（高效）,髓襻升支粗段皮、髓質(zhì)部,遠(yuǎn)曲小管和集合管distal convoluted tubule and collecting duct,2024/3/19,25,2024/3/19,26,遠(yuǎn)曲小管近端,【作用及機(jī)制】10%Na+Na-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)

9、子Na/Ca交換促進(jìn)鈣吸收藥物作用噻嗪類、類噻嗪類抑制Na-Cl 共轉(zhuǎn)運(yùn)子對(duì)水不通透, 影響尿液稀釋,中等利尿作用加速鈉鈣交換，促進(jìn)鈣吸收弱碳酸酐酶抑制,,,ATP,2024/3/19,27,遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管,Na/K交換：( 主細(xì)胞保鈉排鉀）由鈉泵驅(qū)動(dòng)，Na、K經(jīng)各自通道轉(zhuǎn)運(yùn)上游排Na多，則促K分泌（呋塞米，排鉀利尿藥）受醛固酮調(diào)節(jié)Na/H交換：(A型中間細(xì)胞保鈉排氫）質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)Cl-：主要經(jīng)CL通道，部

10、分經(jīng)細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，管腔負(fù)電位差驅(qū)動(dòng)。水的吸收：ADH調(diào)節(jié)、水孔蛋白介導(dǎo),,,,,CL,主細(xì)胞,主細(xì)胞,主細(xì)胞,A型中間細(xì)胞,ADH,穿梭機(jī)制：ADH（vasopressin)不存在的條件下，集合管不通透水；ADH可激動(dòng)集合管上皮細(xì)胞的V2受體,使cAMP水平升高,以胞吐作用促使含AQP2通道蛋白的囊泡移動(dòng)并融合在細(xì)胞頂質(zhì)膜上,導(dǎo)致?lián)饺牍芮荒さ腁QP2數(shù)量增加,介導(dǎo)水吸收.cAMP水平回落時(shí),AQP2經(jīng)胞吞作用進(jìn)入囊泡。,2024/

11、3/19,28,遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管,2024/3/19,29,藥物作用 阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、依普利酮阻斷Na通道，保鉀排鈉醛固酮受體拮抗劑，保鉀排鈉,Inhibitors,主細(xì)胞,主細(xì)胞,A型閏細(xì)胞,主細(xì)胞,2024/3/19,30,二、常用利尿藥,二、常用利尿藥,2024/3/19,31,2024/3/19,32,【藥理作用】1、利尿作用 作用部位： 作用機(jī)制：①②③④作用特點(diǎn)： 強(qiáng)大、迅速、短暫尿中

12、電解質(zhì)排泄增多，接近等滲的尿液排鉀利尿藥,2024/3/19,33,【藥理作用】2、促進(jìn)腎臟PG的合成： NSAIDs可干擾利尿藥的作用。3、擴(kuò)張血管： ①心衰時(shí)使用，擴(kuò)張全身靜脈，減輕肺淤血，起效迅速，發(fā)生在利尿作用出現(xiàn)之前； ②還可降低腎血管阻力，增加腎血流量。與減少血管對(duì)縮血管物質(zhì)如AngII，NA，以及增加舒張血管物質(zhì)如PGI2，開放K通道等有關(guān)。,2024/3/19,34,【體內(nèi)過程】

13、1、吸收 起效快，口服后30min,靜注后5min起效，維持時(shí)間短（2-3h)。2、排泄 通過近曲小管有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌或腎小球?yàn)V過，以原形從尿中排出，并直接作用于腎小管起效。約1/3經(jīng)膽汁排泄，反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。（排泄即起效）3、藥物消除半衰期（1h)受腎功能影響(可達(dá)10h),吲哚美辛（干擾），丙磺舒（競(jìng)爭）。,【臨床應(yīng)用】1、各種嚴(yán)重水腫：心、肝、腎性水腫他藥無效者2、左心衰伴急性肺水腫和腦水腫（首選）3

14、、預(yù)防急慢性腎功能衰竭4、加速毒物排泄5、高鈣血癥：抑制髓袢升支粗段對(duì)Ca的重吸收,水腫：常見于心肝腎等疾病，基本病理變化是細(xì)胞間液增加，Na+潴留是主要因素。利尿藥通過排鈉、利水來治療水腫，但僅為對(duì)癥，應(yīng)避免多種不良反應(yīng),2024/3/19,35,靜脈注射呋噻米20-40mg初期：直接擴(kuò)張靜脈→回心血量↓ → 肺水腫減輕；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。,2024/3/19,36,1、過度

15、利尿?qū)е码娊赓|(zhì)紊亂（五低） 低血容量（表現(xiàn)為血壓下降） 低血鉀 低血鈉（停藥適當(dāng)補(bǔ)鈉） 低氯堿血癥 低血鎂,不良反應(yīng),到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的尿量增多，使與Na吸收偶聯(lián)的K分泌增加?？梢鹦穆墒С?、強(qiáng)心苷中毒、肌無力、惡心嘔吐腹脹，低于3mmol/L必須及時(shí)補(bǔ)充,驚厥、昏迷、肌張力減退或緊張、消化不良、心律失常;為鈉泵激活所必須，同時(shí)伴有低血鉀者需先補(bǔ)鎂,可穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)K，是鈉泵的輔助因子,利尿后使集合管分泌K和H

16、增多的結(jié)果,2024/3/19,37,不良反應(yīng),2.高尿酸血癥3.耳毒性4.胃腸道反應(yīng)及其他,劑量依賴性。表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時(shí)性耳聾。內(nèi)耳毛細(xì)胞損害。布美他尼的耳毒性小。,惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量引起胃腸出血；血脂和血糖升高；過敏反應(yīng)（磺胺）。,與尿酸競(jìng)爭排泄機(jī)制,藥物相互作用,2024/3/19,38,二、常用利尿藥,2024/3/19,39,2024/3/19,40,【藥理作用】1、利尿作用 作用部位：

17、作用機(jī)制：①②③④作用特點(diǎn)：（1）溫和而持久（2）排出大量電解質(zhì)（3）排鉀型利尿藥,,2024/3/19,41,【藥理作用】2.抗利尿作用： 可因排鈉使血漿晶體滲透壓下降，改善口渴感，并明顯減少尿崩癥患者尿量。具體機(jī)制尚不明。3.降壓作用： 早期 ：排鈉利尿減少血容量降壓 后期：擴(kuò)張外周血管降壓（鈉鈣交換機(jī)制、縮血管物質(zhì)脫敏、擴(kuò)血管物質(zhì)釋放）,2024/3/19,42,【體內(nèi)過程】1、

18、吸收：脂溶性高，口服易吸收。2、排泄：主要經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制以原形排泄，因而與尿酸排泄形成競(jìng)爭。3、氯噻嗪脂溶性低，用量大；吲達(dá)帕胺主要膽汁排泄，但利尿作用仍通過腎排泄發(fā)揮,2024/3/19,43,【臨床應(yīng)用】1、水腫癥：是輕、中度水腫的首選藥。 對(duì)心性水腫療效好，慢性心衰常用； 肝性水腫有效，防止低血鉀誘發(fā)肝昏迷； 腎性水腫療效取決于腎功能損傷程度。2、降壓：一線抗高血壓藥物。3、尿崩癥：腎性尿崩

19、癥和垂體性尿崩癥。4、特發(fā)性高尿鈣血癥和鈣性腎結(jié)石,2024/3/19,44,【不良反應(yīng)】1．電解質(zhì)紊亂：常見。如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等，合用留鉀利尿藥可以預(yù)防。2．高尿酸血癥:3．代謝性變化：與劑量有關(guān)，可致高血糖（與抑制Ins有關(guān)）、高脂血癥，長期應(yīng)用可誘發(fā)動(dòng)脈硬化、冠心病。 4．其他：過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)，加重腎功能不良。腎功能不良、無尿和磺胺類過敏者禁用,二、常用利尿藥,2024/3/19,45,2024/3/1

20、9,46,2024/3/19,47,螺內(nèi)酯spironolactone（安體舒通，antisterone）人工合成的抗醛固酮藥，結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。,Spironolactone,2024/3/19,48,利尿機(jī)制：競(jìng)爭醛固酮受體，抑制Na+-K＋交換，減少Na+的再吸收和K+的分泌，產(chǎn)生利尿作用。作用特點(diǎn)：作用弱，起效慢，作用時(shí)間長。利尿作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。臨床應(yīng)用：用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫（肝硬化)、充血性心力衰竭

21、、原發(fā)性醛固酮增多癥。不良反應(yīng)：高血鉀，性激素樣副作用(男性乳腺發(fā)育、女性多毛、月經(jīng)不調(diào)，停藥可消失），頭痛，疲倦、精神紊亂等。,螺內(nèi)酯,依普利酮,選擇性醛固酮受體拮抗劑，抗醛固酮受體的活性為螺內(nèi)酯的2倍。受體選擇性高，對(duì)其他激素受體的親和性低，副作用小。,2024/3/19,49,2024/3/19,50,氨苯蝶啶、阿米洛利 二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥理作用相似。利尿機(jī)制：鈉通道抑制藥。 作用于遠(yuǎn)曲小管末端

22、和集合管，阻止管腔Na＋通道，減少Na＋的重吸收，由于鈉吸收與鉀分泌耦聯(lián)，繼而減少K+的分泌，并抑制Ca2+的排泄。主要與排鉀利尿藥聯(lián)合使用。不良反應(yīng)：高血鉀癥。氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶，故可引起葉酸缺乏相關(guān)癥狀。,二、常用利尿藥,2024/3/19,51,乙酰唑胺,,2024/3/19,52,又稱醋唑磺胺，也是磺胺的衍生物。 【作用與作用機(jī)制】    通過抑制CA的活性，使近曲小管Na+

23、的重吸收減少，伴有水的重吸收減少。 乙酰唑胺還抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴性HCO3-的轉(zhuǎn)運(yùn)，如眼部可減少房水生成，降低眼壓。,乙酰唑胺,乙酰唑胺,【臨床應(yīng)用】    1．治療青光眼 :減少HCO3-,抑制房水的生成，降眼壓，對(duì)開角青光眼、高眼壓癥有效 。鹽酸多佐胺、布林佐胺（派立明）為新型CAI滴眼劑。    2．急性高山病 :減少腦脊液的生成

24、和降低腦脊液及腦組織的pH值，減輕癥狀，改善機(jī)體機(jī)能。在開始攀登前24小時(shí)口服，可起到預(yù)防作用。  3．堿化尿液 :采用乙酰唑胺堿化尿液，可促進(jìn)尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)（如阿斯匹林）的排泄。     4．其他 :可用于癲癇的輔助治療、糾正代謝性堿中毒和伴有低血鉀癥的周期性麻痹等?！静涣挤磻?yīng)】嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。長時(shí)用藥后，體內(nèi)貯存的HCO3-減少可導(dǎo)致高氯性酸中毒。 長期用藥也會(huì)

25、引起腎結(jié)石、低血鉀。,2024/3/19,53,2024/3/19,54,常用利尿藥對(duì)電解質(zhì)排泄及排鈉能力的比較,2024/3/19,55,滲透性利尿藥脫水藥：能使組織脫水的藥物。通過腎臟時(shí)不易重吸收，使水在近曲小管和髓袢升支重吸收減少，產(chǎn)生滲透利尿的作用。脫水藥與利尿藥的區(qū)別：脫水藥一般是高滲溶液，進(jìn)入血液后提高血漿和腎小管的滲透壓，使血管外或腎小管外組織脫水，并促進(jìn)水分排出。,2024/3/19,56,包括甘露醇、山梨醇、高滲葡

26、萄糖、甘油、尿素等。特點(diǎn)：①不易從血管吸收至組織液； ②易濾過； ③不易被腎小管再吸收； ④基本不被代謝，最終經(jīng)腎排泄。 一般靜脈給藥后，使血漿及腎小管管腔液的滲透壓升高而產(chǎn)生脫水及利尿作用。,滲透性利尿藥,2024/3/19,57,甘露醇【藥理作用和應(yīng)用】1、脫水作用：20%高滲液 iv提高血漿滲透壓,組織液向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生脫水作用

27、；p.o.造成滲透性腹瀉，導(dǎo)瀉，排泄毒物。 用于治療腦水腫、減低顱內(nèi)壓；青光眼急性發(fā)作。2、利尿作用：iv，血漿滲透壓↑ ，血容量↑ ，會(huì)稀釋血液，增加腎血流和GFR，但在腎小管不吸收，故影響腎濃縮和稀釋功能導(dǎo)致水排泄。用于預(yù)防急性腎衰?！静涣挤磻?yīng)】可增加循環(huán)血量加重心臟負(fù)荷，CHF禁用；活動(dòng)性顱內(nèi)出血禁用。,2024/3/19,58,山梨醇Sorbitol甘露醇的同分異構(gòu)體，作用較弱，因可在體內(nèi)大部分轉(zhuǎn)化為果糖而失

28、去高滲性。葡萄糖Glucose50%高滲葡萄糖易在體內(nèi)代謝，作用弱而不持久，主要用于腦水腫和急性肺水腫，可與甘露醇合用尿素Urea與山梨醇作用相同，目前已不用于利尿。30%高滲液靜脈滴注用于降顱壓和降眼壓，作用迅速但維持時(shí)間段，3-4h后必須加用其他脫水藥物。,2024/3/19,59,呋塞米的利尿機(jī)制,2024/3/19,60,①選擇性地結(jié)合共轉(zhuǎn)運(yùn)子的CL結(jié)合部位，抑制NaCl吸收，并降低了腎臟的稀釋和濃縮功能，排等滲尿液②

29、由于K吸收減少，使K再循環(huán)導(dǎo)致的管腔正電位降低，減少了鈣鎂吸收的驅(qū)動(dòng)力，重吸收減少排泄增多③Na排泄到遠(yuǎn)端和集合管促進(jìn)K分泌，故排鉀增加④大劑量可抑制遠(yuǎn)曲小管CA酶活性，使HCO3-排泄增加,,噻嗪類的利尿機(jī)制,2024/3/19,61,①抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na-Cl轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl的吸收，略影響尿液的稀釋；②排Na的作用使遠(yuǎn)曲和集合管排K增加；③對(duì)CA酶有抑制，故可增加HCO3-排泄；④能促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管PTH調(diào)節(jié)的Ca吸收，