離子通道藥理學

1、離子通道的基本結構,鈉通道蛋白: α（260kD）、β1（36kD）、β2（33kD）鈣通道蛋白: α1（175kD）、α2（143kD）、 β（54kD）、γ（30kD）、δ（27kD）鉀通道蛋白: α亞基(四聚體)、β,,鈉通道模式圖,,,鈣通道模式圖,Gβγ,β亞基,,,神經(jīng)遞質釋放,Ca2+釋放和興奮-收縮耦聯(lián),電壓依賴性Na+、Ca2+、K+ 通道α亞基模式圖,鉀通道模式圖,KV,KIR,K+

2、 channel,通道特性：電壓依賴性高度離子選擇性激活失活速度快 1ms/10ms有特異激活劑和阻滯劑 激活劑：樹蛙毒素BTX，木藜蘆毒素GTX 阻斷劑：河豚毒素TTX，蛤蚌毒素STX,鈉離子通道,電壓門控鈣通道：L,T,N,P,Q,R,ICa-L ：心肌EC、血管平滑肌收縮、竇房結自律性、房室結傳導ICa-T ：竇房結自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、鈣釋鈣,鉀離子通道的主要類型及特性,通道的門控機制

3、及通道的調節(jié),Hodgkin-Huxley理論,通道激活機制： 滑行螺旋（sliding helix）模型,通道激活機制： 伸展螺旋 (propagating helix) 模型 靜息時，S4片段部分呈α螺旋，另一部分呈β片層去極化時，導致α螺旋向β片層轉變，S4片段的彎曲導致螺旋向外跨膜伸展，引起通道構象變化而被激活,Na+,K+,通道失活機制,Phe 1489,Leu 7,鉸鏈蓋學說 Hinged Lid

4、s,球與鏈學說Ball and Chain,電壓門控、配體門控神經(jīng)內分泌調控：通過受體和第二信使實現(xiàn)病理狀態(tài)：通道基因突變引起心血管功能改變；病變引起通道表達和活性的改變藥物的作用,通道活性的調控和改變,,LQT1——11P15.5, KvLQT1基因突變 → IKs缺陷（負顯性、功能喪失機制）LQT2——7P35-36, HERG基因突變 → IK r缺陷（不能與正常亞基裝配使 通道減少、功能

5、喪失、表達數(shù)量不足）LQT3——3P21-24, SCN5A基因突變 → INa失活障礙,其他病理狀態(tài),離子通道病 肌強直綜合征 鈉通道缺陷，氯通道缺陷先天性肌無力 AChR離子通道缺陷，AChR抗體陰性遺傳性癲癇 電壓依賴性鉀通道中樞N膽堿受體電壓依賴性鈉通道突變（SCN1A、SCN2A、SCN1B 和SCN9A）,其他病理狀態(tài),疾病中的離子通道 重癥肌無力（MG） AChR抗體引起補體介導

6、的骨骼肌終板水解，導致鈉通道丟失，神經(jīng)肌肉傳遞障礙阿爾茨海默?。ˋD） β淀粉樣前體蛋白及其代謝碎片作用于離子通道或影響通道的形成過程，其毒性在于能在神經(jīng)原引起有害的內向鈣離子流。,離子通道的生理功能,1. 形成細胞生物電現(xiàn)象的基礎 靜息膜電位（鉀通道）；決定細胞的興奮性、不應性和傳導性（鈉、鈣、鉀通道）2. 介導興奮-收縮、刺激-分泌耦聯(lián)等 提高胞內鈣肌肉收縮、細胞興奮、腺體分泌、鈣依賴性離子通道或酶活化（鈣通道）；

7、血管平滑肌的舒縮活動：血管平滑肌張力與膜電位調節(jié)（L、T、R型鈣通道，KV、KIR、KATP、KCa）3. 參與細胞跨膜信號轉導過程 突觸傳遞（電壓門控鈉、鈣、鉀通道，N2耦聯(lián)、GLU受體陽離子通道等）4. 維持細胞正常形態(tài)和功能完整性 2型氯通道、體積調節(jié)的陰離子通道（VRAC）等。5. 其他 內皮細胞松弛因子的合成與釋放（IP3受體通道）；神經(jīng)調控、血小板聚集、血管平滑肌增生與離子通道（嘌呤受體陽離子通道）。,通

8、道的狀態(tài)依賴性阻斷,狀態(tài)依賴性阻斷（state-dependent block） 通道阻滯劑對O/I態(tài)通道的親和力高，對R態(tài)的親和力極低。使用依賴性阻斷（use-dependent block）和頻率依賴性阻斷（rate-dependent block）電壓依賴性阻斷（voltage-dependent block）和選擇性阻斷（selective block）膜反應曲線偏移,離子通道藥物,離子通道藥物與心血管疾病

9、,高血壓：鈣拮抗藥、鉀通道開放藥心肌缺血：鈣拮抗藥、鉀通道開放藥心功能不全：鈣拮抗藥、鉀通道開放藥心律失常：鈉通道阻滯藥（Ⅰ類藥） 鉀通道阻滯藥（Ⅲ類藥） 鈣拮抗藥（Ⅳ類藥）其他,鈉通道藥物,常用藥：局麻藥 抗癲癇藥 Ⅰ類抗心律失常藥工具藥：烏頭堿 TTX、STX,鈉通道藥物,,鉀通道

10、藥物,心肌鉀通道： IK，Ito ，IK1，IK(ACh)，IK(ATP)，IK(Na)血管平滑肌鉀通道： IK，IK1，IK(ATP)， IK(Ca),鉀通道阻滯藥 (K+ channel blockers)工具藥：TEA (IK, IK(ATP) , IK(Ca) ···), 4-AP (Ito, IK ···), charybdotoxin/apamin

11、 (IK(Ca))， dendrotoxin (Ito1 )阻滯IK ：Ⅲ類抗心律失常藥， 某些Ⅰ類抗心律失常藥阻滯IK(ATP) ：磺酰脲類降糖藥glibenclamide 等鉀通道開放藥 開放IK(ATP) (potassium channel openers，PCOs),KATP 分布與功能,胰腺β細胞 KATP在血糖低（2~3mmol/L）時

12、激活，胰島素分泌減少。心肌細胞 KATP參與缺血預適應保護機制。血管平滑肌 缺血、缺氧時擴管。骨骼肌、神經(jīng)、內分泌、腎臟、 血管內皮細胞等調節(jié)：ATP、ADP、ATP/ADP、 代謝狀態(tài),通道構成(SUR/Kir6.X)4 SUR1/Kir6.1SUR1/Kir6.2SUR2A/Kir6.1SUR2A/Kir6.2SUR2B/Kir6.1SUR2B/Kir

13、6.2,,,,磺酰脲類降糖藥,與SUR結合，阻滯KATP ，膜電位降低，激活電壓依賴性鈣通道，Ca激活PKA、PKC，促進胰島素分泌。適用于NIDDM。對心臟和血管的效應。第1代 甲苯磺丁脲第2代 格列苯脲、格列吡嗪第3代 格列齊特,,鉀通道開放藥分類1. 苯并吡喃類: 克羅卡林 (cromakalim)2. 硫脲衍生物: 吡那地爾 (pinacidil)3. 吡啶衍生物: 尼可地爾 (nicorandil)4.

14、 嘧啶類: 米諾地爾 (minoxidil)5. 苯并噻二嗪: 二氮嗪 (diazoxide) 6. 硫甲酰胺類: RP49365、RP528917. 1,4-二氫吡啶類: (+)-niguldipine,PCOs的藥理作用,基本作用： 開放 IK(ATP) →加快復極，膜超極化①電壓依賴性鈣通道開放↓, 鈣內流減少↓②可對抗NE、AngⅡ、5-HT、PGF2α所致去極化③抑制鈣池的充盈和釋放④超極化促進Na+-

15、Ca 2 +交換→細胞內Ca 2 +↓,心?。篈PD縮短，自律性降低，心房肌收縮力減弱?？山档湍芎?，減輕心肌損傷，減少某些心律失常，大劑量、低血鉀時可致心律失常。血管平滑肌松弛。比心肌敏感；作用可被［K+］o﹥ 60 mmol 或格列本脲取消。非血管平滑?。阂种瓢螂?、子宮、支氣管平滑肌的自發(fā)收縮或痙攣。其它：胰島素分泌↓；腦神經(jīng)原遞質釋放↓，興奮性↓。,鉀通道開放藥的臨床應用,高血壓：與噻嗪類利尿藥、β-B合用可增強降壓效果，減少

16、不良反應。 缺血性心臟?。涸黾庸诿}血供，減少心肌氧耗，減輕心肌細胞鈣超負荷。充血性心衰其它：哮喘、心律失常、腦動脈痙攣 膀胱激惹綜合征、鎮(zhèn)咳、慢性閉塞性動脈疾病、抗驚厥、對陽痿的解痙作用。,PCOs的不良反應,擴血管反應疲勞、鼻充血、體位性低血壓劑量過大可致心電圖改變多毛癥 皮膚血流增多或促進毛發(fā)桿的生長和成熟血糖升高,常用PCOs的特點,吡那地爾(pinacidil)可降低鈣敏感性，降低血脂，逆轉LVH(左

17、室肥厚)。主要用于高血壓，也用于心絞痛等?？肆_卡林(cromakalim)降壓效果大于吡那地爾、硝苯地平。不易引起水腫。尼可地爾 (nicorandil)雙重作用：開放IK(ATP)和激活GC。擴冠、抗氧自由基損傷，心肌保護作用突出。用于心絞痛、高血壓(尤冠心病者)、CHF、AMI（急性心肌梗死）二氮嗪 (diazoxide)、米諾地爾 (minoxidil),鈣通道藥物鈣通道激活劑：Bay K8644 屬D

18、HPs，左旋體激活通道，作用于ⅢS6、ⅣS6，與激活態(tài)結合引起孔道構象改變，使通道開放延長，鈣內流增加。具有縮血管、促進ACTH（促腎上腺皮質激素）分泌等作用。DHPs類CCBs可競爭性拮抗之，非DHPs類CCBs則非競爭性拮抗。其他： NA、ATⅡ等作用于相應受體，通過G蛋白介導促進鈣通道開放。,鈣通道阻滯劑 Calcium Channel Blockers, CCBs鈣拮抗劑Calcium Antagonists（Fl

19、eckenstein，1966）,Prenylamine，在離體乳頭肌電壓鉗實驗中發(fā)現(xiàn)其可抑制依賴鈣的興奮-收縮耦聯(lián)，增加灌流液中鈣濃度或加入強心苷可翻轉此作用。,一、鈣離子和鈣調控,鈣離子的生理意義 心臟搏動、血液凝固、肌肉收縮、遞質釋放、腺體分泌、神經(jīng)細胞興奮、細胞運動 磷脂酶、蛋白酶激活 ……,,,細胞內鈣調節(jié),二、鈣通道阻滯劑的分類及作用機制,鈣拮抗藥分類1987年,WHO,選擇性鈣拮抗藥 1. 苯烷胺類:

20、 維拉帕米(verapamil), 加洛帕米(gallopamil) 2. 二氫吡啶類: 硝苯地平(nifedipine), 尼卡地平(nicardipine), 尼群地平(nitrendipine), 尼莫地平(nimodipine), 尼索地平 (nisoldipine), 非洛地平

21、(felodipine), 伊拉地平 (isradipine), 氨氯地平(amlodipine), 拉西地平 (lacidipine), 尼魯?shù)仄?niludipine) 3. 苯硫卓類: 地爾硫卓(diltiazem) ,克侖硫卓(clentiazem) 非選擇性鈣拮抗藥 4. 二苯哌嗪類

22、: 氟桂嗪 (flunarizine), 桂利嗪(cinnarizine) 5. 普尼拉明類: 普尼拉明(prenylamine) 6. 其它類: 芐普地爾(bepridil), 卡羅維林(caroverime) 哌克昔林(perhexiline),鈣通道阻滯劑分類 IUPHAR, 1992,DHPs,DHPs,DHPs,BTZs,,藥物結合位點,PAAs,DHPs結合位

23、點ⅢS5：1039蘇、1043甘ⅢS6：1153亮、1156亮、1161蛋ⅣS6：1463酪、1464蛋、1470和1471亮,頻率依賴性和電壓依賴性 苯烷胺類頻率依賴性最強，苯 硫卓類也較明顯。 二氫吡啶類無明顯頻率依賴性， 而電壓依賴性較強。,三、鈣通道阻滯劑的藥理作用,1.心臟負性肌力、負性頻率和負性傳導作用。保護缺血心?。恨卓谷毖募♀}過荷（calcium overload），增加血供，減

24、少氧耗等。反射性興奮心臟。2.血管舒張血管 冠脈，腦、外周；動脈﹥靜脈；降低外周阻力，高阻力者敏感。保護血管內皮的結構和功能?？赡軝C制：抑制內皮素的合成和縮血管作用；加強內皮依賴性舒張（DHPS促進內皮細胞釋放NO，血管選擇性高）；降低血管內阻力；抗氧化作用。,,,,3.抑制心血管重構作用 AngⅡ、內皮素１、血小板生長因子等參與心血管重構的病理過程，鈣拮抗劑阻止Ca2+參與或中介的作用。4.抗動脈粥樣硬化: ①減輕鈣超載所

25、致動脈壁損害；②抑制VSMC增生和基質蛋白合成，增加順應性；③抑制脂質過氧化等，保護內皮；④加速細胞內膽固醇水解，減少膽固醇在病變部位沉積；⑤抑制血小板聚集5.抑制血小板聚集,保護紅細胞,改善組織血流,在培養(yǎng)心肌，尼索地平可完全阻滯AngⅡ、ET1所致的c-fos表達,在培養(yǎng)冠脈平滑肌，BayK8644、 AngⅡ均可致細胞內鈣增高，并同步刺激VSMC增生，尼群地平可抑制之。,6.對腎臟的作用改善腎血流動力學：當腎血管阻力增加時，維

26、拉帕米、地爾硫卓可擴張入球小動脈和出球小動脈，DHPs主要擴張入球小動脈；抑制腎小球系膜增生，改善腎小球和腎系膜的微循環(huán)。保護腎功能，減輕氨基苷類、CsA、放射性顯影劑等對腎臟的損害。排鈉利尿作用7.其他松弛支氣管平滑肌，較大量可松弛胃腸道、子宮和輸尿管平滑肌。較大量可抑制垂體激素分泌和交感遞質釋放。,四、藥代動力學,口服吸收：吸收率>90%。 生物利用度：氨氯地平63%，硝苯地平、 地爾硫卓、尼群地平約50%,

27、 尼索地平、 尼莫地平約8%，其它約15%~20%。PPB：地爾硫卓約80%，其它均高于90%。Tmax：拉西地平、地爾硫卓 3h，氨氯地平6~10h，硝苯地平、尼卡地平 0.5~1h，其它約1~2h 。,T1/2： 短 尼莫地平，尼卡地平， 維拉帕米，硝苯地平， 地爾硫卓 中 伊拉地平

28、，非洛地平， 尼索地平，尼群地平 長 拉西地平，氨氯地平 長效制劑 緩釋、控釋制劑消除：肝代謝后經(jīng)腎排泄，原形腎排泄 極少。維拉帕米、地爾硫卓、尼 莫地平等藥的代謝產物有活性。,五、臨床應用,1. 高血壓 DHPs 可用于各期高血壓，對低腎素、合并心絞痛、外周血管病者效果較好。但短效制

29、劑可致反射性交感興奮、腎素↑。也可用于治療妊高癥。維拉帕米、地爾硫卓一般用于輕、中度高血壓。特點：①對高血壓病人降低外周阻力更顯著。②重要器官血流量可改善。③不減少心輸出量，不引起體位性低血壓， 一般不引起水鈉潴留。④逆轉或阻止心肌肥厚和血管壁增厚，保護缺血心肌、抗動脈粥樣硬化。,五、臨床應用,2. 缺血性心臟病 緩解心絞痛，縮小心肌梗死范圍，防治缺血性心律失常。原理： ①減少心肌耗氧量。 ②增加缺血區(qū)血供。 　 ③阻止鈣過

30、荷，保護缺血心肌。④ 抗動脈粥樣硬化。應用：各類CCB 對變異型、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛均有效；因擴冠作用強，尤DHPs適用于冠脈痙攣的變異型心絞痛；對不穩(wěn)定型心絞痛， 短效DHPs一般與β-B合用； 與β-B比較，較少誘發(fā)心衰 。對心肌梗死患者建議采用長效藥或長效制劑。,缺血引起心肌代謝紊亂：ATP分解增加，腺苷、嘌呤等堆積，致大量氧自由基形成； 線粒體膜、肌纖維膜受損，膜通透性改變，鈣超載并消耗ATP形成惡性循環(huán)，游離鈣激活胞漿

31、中蛋白酶、磷脂酶、脂解酶等使細胞膜受損，心肌細胞壞死、收縮障礙、心律失常。,變異性心絞痛發(fā)作時, 患者體內的氫離子濃度降低而鈣離子濃度較高, 此時鈣離子將代替氫離子更多地進入細胞內, 可促進冠狀動脈壁肌纖維中三磷酸腺苷酶的活性, 從而引起痙攣。,五、臨床應用,3. 室上性心律失常4. 腦缺血 、血管性癡呆、偏頭痛 尼莫地平、氟桂嗪、尼卡地平等。5.其他 ◇雷諾氏綜合征； ◇支氣管哮喘； ◇肥厚性

32、心肌?。?◇慢性心功能不全 ◇食道痙攣、賁門失弛緩癥；,六、不良反應,擴血管反應，主要由DHPs引起。 負性肌力作用、竇性心動過緩、房室傳導阻滯等，主要由非DHPs引起。 踝部水腫 主要是由于毛細血管前小動脈擴張，組織毛細血管壓力增高而易于滲出。多見于靜坐工作者，硝苯地平等較易導致。 便秘、過度降壓等。 其它: 錐體外系癥狀（氟桂嗪等） 牙齦增生（硝苯地平等）,七、常用鈣拮抗藥,1. 維拉帕米（ve

33、rapamil）⑴減慢竇性頻率，抑制房室結傳導,延長ERP，舒張冠脈及外周血管，負性肌力作用明顯。 ⑵應用：為PSVT首選藥, 其它室上性心律失常用藥；心絞痛、高血壓；肥厚性心肌病等。⑶ADR：易引起便秘；靜注可致低血壓、房室傳導阻滯。一般不宜聯(lián)用β-B。禁忌癥。⑷首關消除⑸主要代謝產物去甲維拉帕米的活性為母藥的20%。主要肝臟代謝，嚴重肝病者需減量。,2.地爾硫卓（diltiazem） 電生理效應、心臟／血管選擇性

34、與維拉帕米相似，對心肌還有非競爭性拮抗β-AR的作用，不良反應發(fā)生率較低。,3.硝苯地平（nifedipine）⑴擴張血管平滑肌作用強，心臟作用弱，用于高血壓、心絞痛，可合用β-B。雷諾氏病等。⑵降低肺血管阻力；對原發(fā)性高血壓患者可降低腎血管阻力, 增加腎血流量和腎小球濾過率。⑶口服生物利用度較高，舌下含片起效快。⑷不良反應主要為擴血管所致頭痛、面紅、心悸、眩暈及踝部水腫等。齒齦增生等。,４. 新二氫吡啶類 ⑴ 血管選擇性更

35、高,心臟／血管IC50比值 ﹥100 ⑵ 擴張冠脈作用更強（尼卡地平、尼魯 地平、尼索地平等）；選擇性擴張腦 血管（尼莫地平等）。 ⑶ 氨氯地平、拉西地平等起效緩慢，長 效，平穩(wěn)降壓。 ⑷ 抗動脈粥樣硬化作用。,尼莫地平(nimodipine)為強效腦血管擴張劑，在不明顯引起血壓下降的劑量即可引起明顯的腦血管擴張。主要用于腦血管疾?。耗X血管痙攣、腦缺血（中風早期）、蛛網(wǎng)膜下腔出血、偏頭痛等。新近資料

36、表明，長期使用尼莫地平對大腦的記憶功能有保護及促進作用。92%~95%由肝臟代謝，主要由膽汁排泄,氨氯地平(amlodipine),藥動學特點： 水溶性高，口服吸收緩慢而完全，生物利用度60％～65％ ；起效慢，作用持久，t1/2 30～50h ，血藥濃度峰谷波動小。 主要由肝臟代謝滅活，肝功能不全的病人t1/2 可延長至60小時,氨氯地平 藥效學特點血管選擇性高，主要作用于周圍血管，也可擴張冠狀動脈和腎動脈。對心臟

37、傳導系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉左室肥厚，近來有報道認為可安全地用于心力衰竭病人。與受體部位作用發(fā)生緩慢，使其擴張血管作用平穩(wěn)，因而能平穩(wěn)地控制血壓；大為減少了快速血管擴張引起反射性交感活性增高導致相關的不良反應。,氨氯地平 臨床應用高血壓：T/P比率較高（一項研究顯示5mg/d組為51％，7.5mg/d組為75％）；適用于老年高血壓、腎性高血壓等各型高血壓；與其他抗高血壓藥聯(lián)用。心絞痛CHF：氨氯地

38、平在治療由于左室收縮功能障礙引起充血性心力衰竭的高血壓和心絞痛病人中，較維拉帕米、 地爾硫卓和硝苯地平更具有優(yōu)越性 左旋氨氯地平 施慧達,尼群地平nitrendipine，非洛地平felodipine，拉西地平lacidipine 常用于高血壓、心絞痛的治療，t1/2較硝苯地平長，不良反應發(fā)生率較低。拉西地平膜分配系數(shù)最高，作用可持續(xù)24 h以上。馬尼地平manidipine，樂卡地平 lercanidipine 對腎

39、臟有保護作用西尼地平Cilnidipine：第三代DHPs，除了L型通道外，還作用于交感神經(jīng)末梢的N通道,細胞外液,膜脂質,通道蛋白,,,,,,,Kout,Kin,藥物,,拉西地平三室模型,5. 氟桂嗪（flunarizine） 具有脂溶性高、能通過血腦屏障、選擇性高、維持時間長、不良反應少等優(yōu)點，廣泛用于腦血管疾病和某些CNS疾病的治療。 選擇性阻滯病理性過度Ca2+內流，舒張腦血管作用顯著，阻止缺血缺氧時大量Ca2+進入

40、神經(jīng)細胞。,6. 芐普地爾（bepridil） 對心臟電生理影響與維拉帕米相似，尚可阻滯Na+內流和K+外流，延長APD和ERP。 主要用于心律失常，對室上性心動過速、房撲及房顫效果明顯，對心絞痛也有肯定療效。 半衰期長。 偶致TdP。,,鈣拮抗劑的評價,CCB與高血壓為一線抗高血壓藥。短效藥與長效藥的選擇。上海老年高血壓硝苯地平試驗(STONE)、歐洲老年收縮期高血壓試驗(S

41、yst-Euro)和國際硝苯地平控釋片治療高血壓研究(INSIGHT)等多項臨床試驗已經(jīng)證實了CCB治療高血壓患者的效益和安全性。,,,中國高血壓 18歲以上患病率18.8%，1.6億知曉率30.2%治療率24.7%控制率6.1% 2004,高血壓治療中鈣拮抗藥的選擇,伴高脂血癥 大多數(shù)第二、第三代鈣拮抗藥不影響血脂變化合并冠心病 短效硝苯地平可增加心血管事件的危險性，維拉帕米、地爾硫卓可減少心梗危險，長

42、效DHPs對合并心絞痛者效果較好，但逆轉左心室肥厚的作用報道不一合并心力衰竭 鈣拮抗藥無益，尤其是非DHPs 。如必需使用DHPs ，可選用氨氯地平或非洛地平。合并心律失常 竇房結功能低下、心臟傳導阻滯者，禁用非DHPs ；房性早搏及室上性早搏者，選用維拉帕米較好合并糖尿病 一般認為不影響患者血糖或胰島素敏感性，長效鈣拮抗藥及硝苯地平對糖尿病及糖尿病腎病有益，并可輕微改善胰島素敏感性，但有個別報道硝苯地平致糖尿病腎臟損害

43、者 鈣拮抗藥用于腎臟損害者時基本上無禁忌證。馬尼地平等對腎病患者有補充治療價值,鈣拮抗劑的評價,CCB與心絞痛 1990年代中期，短效硝苯地平的一些觀察性研究結果顯示其增加冠心病患者的心肌梗死發(fā)生率和死亡率，導致許多醫(yī)師不敢使用CCBs來治療心絞痛，許多心絞痛無法得到控制。直到2004年硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗(ACTION試驗)結果發(fā)表，肯定了長效CCBs治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的安全性問題。2007年3月16日,我

44、國第一部《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》正式發(fā)布。將長效CCBs推薦為合并有高血壓的冠心病患者的初始治療藥物，而不再僅是替代藥物。,鈣拮抗劑的評價,CCB與CHF 理論療效：擴管，降低心臟負荷，減輕心肌缺血；減輕鈣超載，改善舒張功能。加重CHF：反射性激活交感神經(jīng)及RAS、AVP等；負性肌力作用。應用：氨氯地平、非洛地平對CHF無不利影響，氨氯地平對非缺血性心衰可改善存活率，可與ACEI合用于CHF 合并心絞痛或高血壓者，不

45、作為常規(guī)治療，不宜用于收縮功能障礙者。,Ca2+、肌鈣蛋白C ↓ Ca2+ —肌鈣蛋白 ↓肌動蛋白—肌球蛋白,肌鈣蛋白I磷酸化 ↓ Ca2+ —肌鈣蛋白解離,肌漿網(wǎng)受磷蛋白磷酸化 ↓ 鈣泵攝取Ca2+ ↓ 胞漿Ca2+ ↓,Ca2+與

46、心肌細胞功能,收縮,松弛,Ca2+ —鈣調素—MLCK →分 解 ↓ MLCK激活 磷酸酯酶 ↓ ↓ MLC → MLC-P → MLC ↓ 肌動蛋白—肌球蛋白,

47、收縮,松弛,Ca2+與血管平滑肌細胞功能,硝苯地平控釋片平穩(wěn)降壓，療效持續(xù)24h，覆蓋清晨時段,“SELECT”優(yōu)化治療,平穩(wěn)(Smooth )早期(Early )長期(Long-term)有效(Effective)聯(lián)合(Combination)降低總危險(Total Risk Reduction),,思考題,比較鉀離子通道KV 、 KIR 功能性亞基的結構特點和通道功能特點。鈣拮抗劑的臨床適應證有哪些？試述鉀通道開放劑對