t790檢測的思考

1、T790檢測的思考,指南推薦：一代TKI耐藥后應(yīng)進行T790M檢測，指導(dǎo)后續(xù)治療,NCCN NSCLC_2017 V4,,,一線EGFR-TKI耐藥后，T790M檢測的思考,出現(xiàn)癥狀再檢測,,？,出現(xiàn)時間,,T790M耐藥檢測的時機,ASPIRATION研究：T790M狀態(tài)不明，影像學(xué)進展后繼續(xù)TKI可延長PFS,RECIST PD后持續(xù)厄洛替尼治療 可將PFS延長3.1月，沒有出現(xiàn)新的不良事件,Park K, et al.

2、JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12.,接受進展后厄洛替尼治療的患者(n=93)PFS1為11.0月；PFS2較PFS1延長3.1月,出現(xiàn)時間,,既往缺乏三代TKI證據(jù)背景下，而提出的不同進展模式。三代TKI療效已被驗證，臨床管理應(yīng)該有變化？,T790M耐藥檢測的時機,出現(xiàn)時間,影像學(xué)進展即及時檢測,,？,T790M耐藥檢測的時機,目前EGFR-TKI 耐藥標(biāo)準(zhǔn),Jackman D, et

3、al. J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):357-60.,以影像學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)評判耐藥,,,IMPRESS研究,Soria JC, et al. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8.Soria JC, et al. 2015 WCLC Oral17.08.,IMPRESS研究,在EGFR突變一線吉非替尼耐藥后的患者中，化療聯(lián)合吉非替尼組與化療組的PFS并無顯著差異,IMPR

4、ESS——T790M突變狀態(tài)影響PFS,,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,,T790M突變陰性患者,,T790M突變陽性患者,,,Jean-Charles Soria, et al. 2016 ESMO 1201O.,IMPRESS研究 ——T790M突變亞組的OS,直至發(fā)生疾病客觀進展每6周進行一次療效評價評價標(biāo)準(zhǔn):RECIST 1.1,[ 交叉 ]接受鉑類+培美曲塞的患者可在

5、疾病進展后交叉至泰瑞沙組（開放性）,現(xiàn)有臨床研究大多以影像學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)評判耐藥,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3研究設(shè)計,,,以影像學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)評判耐藥,入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲（日本≥ 20歲）局部進展或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線EGFR-TKI治療后進展進展后組織活檢并中心確認T790M突變（采用cobas® EGFR突變檢測）WHO 評分0

6、或1進展后沒有接受其他治療一線EGFR-TKI治療前6個月內(nèi)沒有接受輔助或新輔助化療允許穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移,R2:1,奧希替尼（n=279)80mg po.QD,鉑類-培美曲塞（n=140）培美曲塞 500mg/m2+ 卡鉑 AUC 5或 順鉑 75mg/m2 q3w 最多6個周期可選培美曲塞維持治療,主要終點：PFS （研究者評估RECISTv 1.1)次要終點OSORRDORDCR腫瘤縮小獨立評估委

7、員會（BICR）評估 PFS安全和毒性,選擇交叉補充：允許化療組在BICR確診進展后揭盲到奧希替尼組接受治療,,出現(xiàn)時間,似乎是目前金標(biāo)準(zhǔn),,T790M耐藥檢測的時機,越早檢測越好,,？,出現(xiàn)時間,T790M耐藥檢測的時機,PD前后血漿T790M的動態(tài)監(jiān)測——實時性、前瞻性,臨床PD發(fā)現(xiàn)時間,T790M中位發(fā)現(xiàn)時間,Zheng D, et al. Scientific Reports(2015).,T790M檢出中位

8、時間：臨床PD出現(xiàn)前2個月,9位EGFRm晚期NSCLC患者，一線厄洛替尼治療直至PD（RECIST）9位患者的血漿EGFRm在治療后降低8位患者出現(xiàn)血漿EGFRm完全消失（患者A除外）,Oxnard GR, et al, Clin Cancer Res.2014 Mar 15;20(6):1698-705.,血漿T790突變的出現(xiàn)早于臨床進展,ASPIRATION研究RECIST PD后繼續(xù)服用厄洛替尼，可以額外獲得3.1個月的

9、PFS,JAMA Oncol. 2016;2(3):305-312,早期檢測到血漿T790M突變會改變臨床實踐嗎？,篩選入組：1.IV期肺腺癌；2.年齡18-75；3.PS 0-2 ；4. 外周血cf-DNA中EGFR經(jīng)ddPCR確定為突變型；5. 提供組織標(biāo)本；6. 有可測量病灶。,,收集外周血cf-DNA*（ddPCR法）,收集組織標(biāo)本*（ARMS法）,,EGFR M+,EGFR突變檢測,吉非替尼 250mg/

10、天,每2個月收集外周血標(biāo)本直至PD*,,,,,,,,PD,,,,,外周血cf-DNA基因檢測（ARMS法）,,,回顧性,前瞻性,,,收集外周血標(biāo)本*，及組織標(biāo)本**,,*為必須性，**為可選擇性,BENEFIT研究設(shè)計,APPLE研究設(shè)計,Remon J, et al. Clin Lung Cancer. 2017 Mar 1. pii: S1525-7304(17)30048-7.,研究結(jié)果可初步回答：分子進展時更換奧希替尼治療能否獲

11、得更多獲益,出現(xiàn)時間,尚待證明,,T790M耐藥檢測的時機,T790M檢測的送檢標(biāo)本？,不同標(biāo)本的獲取方式和優(yōu)缺點,Pirker R et al. J Thorac Oncol 2010;5:1706–1713; Savic S et al. Br J Cancer 2008; 98:154–160; Rekhtman N et al. J Thorac Oncol 2011;6:451–458; Tanaka T et al.

12、Cancer Sci 2007;98:246–252;,組織活檢 （腫瘤蠟片）,過往的檢測金標(biāo)準(zhǔn),2. 細胞學(xué)標(biāo)本 （惡性胸水）,樣本品質(zhì)和 腫瘤細胞含量可能比 組織樣本較低,3. 血液標(biāo)本（ctDNA),-,當(dāng)無法獲取組織或細胞學(xué)樣本時，作為有效補充,DNA 片段/ 假陰性較

13、多， 需要高敏感度機器,+,+,+,-,-,+,-,-,侵入性,每個病人都適用,動態(tài)檢測,對于組織和胸水都取不到的患者，血液樣本是一個很好的補充,血檢EGFR陽性和組織EGFR陽性患者TKI治療生存相似,Wang J, et al. J Thorac Oncol. 2017 May,AURA3：血液標(biāo)本和組織標(biāo)本均可檢測出T790M陽性,血漿 T790M陽性奧希替尼 (n=116)ORR 77% (95% CI 68,

14、84),主要發(fā)現(xiàn)：血漿檢測陽性的患者療效和組織血檢陽性的患者類似,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,,,,血檢T790M陽性和組織T790M陽性患者奧希替尼治療PFS相似,Tick marks indicate censored data. PFS is defined as time from randomisation until date of obj

15、ective disease progression or death. Progression included deaths in the absence of RECIST progression. Osimertinib administered 80 mg orally once daily. Platinum-pemetrexed group treatment consisted of: pemetrexed 500 mg

16、/m2 + carboplatin AUC5 or cisplatin 75 mg/m2 Q3W for up to 6 cycles + optional maintenance pemetrexed for patients whose disease had not progressed after 4 cycles of platinum-pemetrexed. RECIST v1.1 assessments performed

17、 every 6 weeks until objective disease progression.*PFS adjusted for ethnicity. All patients were selected using a tumour tissue test for EGFR T790M (by cobas® EGFR Mutation Test) from a biopsy after disease progre

18、ssion prior to study entry; ?Response did not require confirmation per RECIST v1.1.Wu YL, et al. IASLC 2016. Abstract ID 4733.,組織 T790M-陽性 (ITT)*,血檢T790M陽性,No. at riskOsimertinib,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,Months,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,279140,24093,16244,8817,507,131,00,Osimertinib (n=279)Platinum-pemetrexed

20、(n=140),No. at riskOsimertinibPlatinum-pemetrexed,Platinum-pemetrexed,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,11656,9539,6313,355,202,51,00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Months,Osimer

21、tinib (n=116)Platinum-pemetrexed (n=56),,,Probability of progression-free survival,Probability of progression-free survival,AURA3:,組織和血液相互補充,Jenkins S et al., J Thorac Oncol. 2017 Apr 17. pii: S1556-0864(17)30280-0.

22、doi: 10.1016,目前EGFR檢測共識,目前EGFR檢測(敏感與耐藥)共識：組織優(yōu)先，血液補充,《非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識》制訂專家組. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2015; 95(46):3721-3726.,血液優(yōu)先？,血液優(yōu)先可以節(jié)約～30%組織,Wang J, et al. J Thorac Oncol. 2017 May,ddPCR,EGFRm negitive = 116,EGFRm posit

23、ive = 64,T790M檢測的送檢標(biāo)本？,EGFR檢測先進技術(shù)的跨平臺比較,從參加AURA試驗(NCT01802632；探索AZD9291治療EGFR敏感突變陽性NSCLC的安全性和療效)的受試者中收集血漿樣本。上一次EGFR-TKI治療后出現(xiàn)臨床進展、AZD9291給藥前收集血漿樣本。,Thress KS, et al. Lung Cancer. 2015 Dec;90(3):509-15.,基因突變檢測方法：基因序列覆蓋度與靈

24、敏度,Source: internal training source,血液ctDNA檢測技術(shù)的比較與選擇,ctDNA絕對量及相對量均直接影響檢測結(jié)果,,ctDNA檢測需要較為敏感的方法,Normanno N, et al. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):12501-12516.,Sorber L, et al. Lung Cancer. 2017 May;107:100-107.,0.1%,樣本收集保存及c