原發(fā)性EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征研究.pdf

1、背景：
　　肺癌目前是男性癌癥病人的首位病因，也在世界范圍有著較高的病死率。盡管近年來(lái)新的治療方式不斷出現(xiàn)，肺癌患者的五年生存率依然較低。在過(guò)去的幾十年間，以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為代表的分子靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，在肺腺癌患者的臨床治療上取得了一定的效果。但在EGFR基因靶向治療藥物臨床應(yīng)用過(guò)程中，患者會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況，使得此類藥物無(wú)法發(fā)揮效果，腫瘤難以控制。針對(duì)這部分耐藥病人的腫瘤組織進(jìn)行分析后發(fā)

2、現(xiàn)，半數(shù)以上的患者腫瘤細(xì)胞中發(fā)生了繼發(fā)性EGFR T790M基因突變。在之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)一部分患者的腫瘤組織中存在原發(fā)性的EGFR T790M突變，本研究將這部分患者的臨床病理特征和基因突變情況進(jìn)行綜合分析，以期得出原發(fā)性EGFR T790M突變與臨床特征之間的關(guān)系。
　　目的：
　　該研究目的在于揭示原發(fā)性EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者的分子改變與臨床特征及預(yù)后之間的關(guān)系。
　　方法：
　　本研

3、究以復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院為單一研究單位，在診斷為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤標(biāo)本中檢測(cè)EGFR，KRAS，BRAF，HER2，PIK3CA等基因突變及EML4-ALK基因融合。并采用熒光原位雜交(Fluorescence In SituHybridization，F(xiàn)ISH)技術(shù)檢測(cè)EGFR和c-MET基因擴(kuò)增。免疫組織化學(xué)技術(shù)被用來(lái)檢測(cè)PIK3CA，p-AKT及m-TOR蛋白的表達(dá)。并收集性別，年齡，病理分期，腫瘤分化，吸煙史，病理亞型

4、，無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的臨床資料，并與分子分型做進(jìn)一步比較分析。
　　結(jié)果：
　　我們?cè)?903例非小細(xì)胞肺癌患者中共發(fā)現(xiàn)783例患者攜帶EGFR突變。在783例攜帶EGFR突變的患者中，有321例含有EGFR L858R突變，占所有非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的41％，有337例患者攜帶19外顯子缺失突變，占所有非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的43％;有39例患者攜帶20外顯子插入突變，占所有肺癌患者總數(shù)的5％;有16例患者同時(shí)攜帶T79

5、0M與L858R或其它EGFR突變雙突變，占所有肺癌患者總數(shù)的2％;有7例患者攜帶19外顯子插入突變，占所有肺癌患者總數(shù)的1％;18外顯子點(diǎn)突變患者有16例我們?cè)?6例病人的腫瘤組織中檢測(cè)到了原發(fā)性EGFR T790M突變;還有6％的患者攜帶罕見(jiàn)點(diǎn)突變。攜帶EGFR-T790M突變的這部分病人中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)c-MET基因擴(kuò)增的共存。相較于含有EGFR19外顯子缺失和L858R突變的病人，EGFR擴(kuò)增的病例數(shù)目在含有T790M突變的病人中也比

6、較低。在16例標(biāo)本中，4例檢測(cè)到有PIK3CA蛋白的高表達(dá)，8例檢測(cè)到有p-AKT蛋白高表達(dá)，3例檢測(cè)到有mTOR蛋白高表達(dá)。相較于含有EGFR19外顯子缺失突變的病人，原發(fā)性EGFR T790M突變患者的總體生存期顯著縮短。
　　結(jié)論：
　　本研究在1903例非小細(xì)胞肺癌患者中描述了含有原發(fā)性EGFR T790M突變患者的臨床病理及分子特征。揭示了該種突變作為不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素的意義。盡管T790M突變可以誘導(dǎo)繼發(fā)性的EGF