原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療

1、骨質(zhì)疏松癥的治療,,骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）的治療原則,OP的治療原則是增加骨密度（BMD）和減少骨折危險性（男性相似于女性） 。包括：增加有功能的成骨細(xì)胞的數(shù)量以增加骨形成；減少破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，以降低骨吸收率；減少跌倒。繼發(fā)性O(shè)P應(yīng)該予以病因治療。（RTA、MM、PHP、Ca和vitaminD不足、prednisone）,OP開始藥物治療的指征,美國骨質(zhì)疏松基金會（NOF）2002年的推薦是：女性BMD的T

2、值≤-2SD；或者女性BMD的T值≤-1.5SD，但是伴有1個以上骨折危險因子*。北美國家男性O(shè)P的治療：骨量減少者，伴隨其他骨折危險因子者#，按OP處理；OP者,絕經(jīng)后婦女OP的危險因素,,男性其他骨折危險因子,BMD降低、老齡、既往骨折、骨折家族史、吸煙、BMI＜18（低體重、矮身材）、既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、容易跌倒、慢性消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病、運(yùn)動少甚至行走困難者。其中BMD低和老齡是男性O(shè)P性骨折的主要危險因子。髖部骨折的決定

3、因素：髖部BMD、體力纖弱、跌倒風(fēng)險大、并存情況或疾?。ㄌ瞧べ|(zhì)激素的應(yīng)用、甲狀腺疾病、性腺功能低下和維生素缺乏）。,OP的治療,OP的一般治療OP的藥物治療繼發(fā)性O(shè)P應(yīng)進(jìn)行病因治療,OP的一般治療,,OP的一般治療,教育與宣傳：OP是一種與衰老過程明顯相關(guān)的疾病，人人都面臨著危險，故要加強(qiáng)全民教育。目前社會人群甚至醫(yī)務(wù)人員對于OP均有認(rèn)識不足的情況，故治療過晚或治療依從性欠佳是常見的。教育的內(nèi)容包括：正確認(rèn)識OP；提倡合理的膳食

4、結(jié)構(gòu)及運(yùn)動；改變不良生活習(xí)慣；不濫用藥物；積極預(yù)防本病的發(fā)生和發(fā)展；堅持定期體檢、早期發(fā)現(xiàn)和治療等。,OP的一般治療,糾正不良的生活習(xí)慣和行為偏差戒煙：吸煙使骨吸收率增加，BMD降低，易發(fā)生OP和骨折?，F(xiàn)時吸煙者骨量丟失是正常人的1.5-2倍。Ward對吸煙和BMD關(guān)系的Meta分析顯示（86、40753）：所有部位BMD下降，Hip部為甚，BMD下降的程度與吸煙量呈劑量依賴性，吸煙使男、女性發(fā)生OP的危險分別增加了32%和33%，H

5、ip部骨折的危險分別增加了40%和31%。20支/d，持續(xù)25-30年，骨量降低8%-10%,OP的一般治療,糾正不良的生活習(xí)慣和行為偏差戒酒：酗酒可減少鈣的攝入；增加皮質(zhì)類固醇的分泌，使尿鈣的排出增多，還可引起IL-6增加，促進(jìn)骨吸收；誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化；慢性酒精中毒可致嚴(yán)重營養(yǎng)不良（髂嵴活檢）；慢性酒精中毒常發(fā)生肝硬化，影響vitD的25羥化。Vernejoul報道，30-50歲男性每日飲酒180g即可引起嚴(yán)重OP，至

6、少伴一個脊椎骨折（3.5），患者血清鈣、磷、iPTH（-），r-GT升高，骨形態(tài)計量學(xué)提示骨形成降低,OP的一般治療,糾正不良的生活習(xí)慣和行為偏差避免飲用過多咖啡因：（每日數(shù)杯咖啡或十杯以上的茶） ：可使尿鈣和內(nèi)源性糞鈣丟失，Hip OP發(fā)生率增加防止過度運(yùn)動：女運(yùn)動員三聯(lián)征（female athlete triad，F(xiàn)AT）：節(jié)食、閉經(jīng)和OP，主要見于需要瘦身和體形的運(yùn)動員，與運(yùn)動過度有關(guān)，又稱運(yùn)動相關(guān)性女性生殖功能紊亂（ERFR

7、D），長期性激素缺乏，可致嚴(yán)重OP避免體重過低[BMI（女≤23Kg/m2，男≤24Kg/m2）] ：在成人和老年人，超重是OP的保護(hù)因素（機(jī)械負(fù)荷、雌激素作用、胰島素和胰島素樣生長因子）,OP的一般治療,糾正不良的生活習(xí)慣和行為偏差避免長時間制動和臥床：骨機(jī)械應(yīng)力刺激減少使骨形成減少和骨吸收增加（太空）。避免摔跤跌倒：適當(dāng)運(yùn)動有助于減少老年人摔跤的機(jī)會，或?qū)⑺釉斐傻膿p害降到較低的水平。避免使用致OP的藥物：抗癲癇藥物、肝素鈉

8、（15000/d，4mon骨吸收增加、骨形成降低；低分子量肝素否）、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素,OP的一般治療,止痛：非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、降鈣素矯形：有骨畸形者骨折的處理：牽引、固定、復(fù)位或手術(shù)治療，輔用物理療法和康復(fù)治療，恢復(fù)運(yùn)動功能，減少臥床和制動，多活動，必要時給予被動運(yùn)動補(bǔ)充蛋白質(zhì)，改善營養(yǎng)狀況：營養(yǎng)不良、肌肉萎縮、IGF-1降低、骨折難以愈合、PMB；但蛋白質(zhì)過多則增加尿鈣排出避免高鈉飲食，適當(dāng)補(bǔ)鉀：鈉使鈣排泄增加,OP的

9、一般治療,飲食：骨骼的代謝需要蛋白質(zhì)，維生素D、K、C，礦物質(zhì)Ca、P、Mg、Zn、Mn、Cu。堿性飲食、蔬菜、水果減少尿鈣。洋蔥類減少骨吸收。含鈣多的食物：牛奶、骨、綠色蔬菜、海帶、芝麻,OP的藥物治療,,OP的防治藥物,作用于骨礦化的藥物：鈣和維生素D（基本藥物）抑制骨吸收的藥物：雌激素（estrogen）、降鈣素（calcitonin）、二膦酸鹽（bisphosphonate）、 SERM、異丙氧黃酮（ipriflavone）

10、促進(jìn)骨形成的藥物： PTH（1-34）、氟化物、雄激素（androgen）、生長激素其它：鍶鹽和中藥制劑等,OP應(yīng)用鈣的基本原理,去除缺鈣這一不利因素，保證骨骼礦化可降低骨轉(zhuǎn)換。雌激素缺乏是絕經(jīng)后骨快速丟失的主要原因，缺鈣會加重骨丟失，而補(bǔ)鈣有減緩作用。鈣攝入量與脊椎骨骨折率呈負(fù)相關(guān)補(bǔ)鈣可降低骨轉(zhuǎn)換，但不能阻止每一個骨重建單位中成骨和破骨的不平衡狀態(tài)，單純補(bǔ)鈣不足以治療OP,正常成人血漿鈣呈三種狀態(tài),47.5%

11、 鈣離子 6.5% 擴(kuò)散鈣（與各種有機(jī)酸及無機(jī)酸結(jié)合） 46.0% 蛋白結(jié)合鈣（37.3%與白蛋白結(jié)合， 8.7%與球蛋白結(jié)合）,,,,補(bǔ)鈣治療,在OP中補(bǔ)鈣的適應(yīng)證：不論何種OP均應(yīng)補(bǔ)充適量鈣劑，對POP和SOP患者尤為重要（食欲下降，鈣攝入減少；老年

12、人腸鈣吸收率下降；老年人血PTH輕度升高；活性VitD生成減少）補(bǔ)鈣量：每日攝入鈣元素（飲食鈣+補(bǔ)充鈣）應(yīng)達(dá)1000mg/d。我國居民的鈣攝入量大多低于800mg/d，因此除增加飲食含鈣量外，尚可進(jìn)行藥物補(bǔ)鈣,1988年中國營養(yǎng)學(xué)會的每日鈣推薦量（RDA）,,碳酸鈣,碳酸鈣600 mg,補(bǔ)鈣治療,正確認(rèn)識補(bǔ)鈣治療的療效：切勿認(rèn)為單用鈣劑足以治療OP，因其只能保證骨骼礦化。OP的防治是綜合性的，主要治療藥物仍應(yīng)是ERT、bispha

13、phonate和calcitonin等影響OC和OB的藥物。鈣劑只能起輔助治療的作用,鈣劑的分類,合成鈣和天然鈣二種。合成鈣有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、氯化鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氨基酸鈣；天然鈣有各種動物的骨粉或從動物貝殼（如牡蠣殼、雞蛋殼、蚌殼等）提煉煅燒而成。還可分為有機(jī)鈣和無機(jī)鈣,鈣劑的分類,（1）無機(jī)鈣（碳酸鈣，40%）：在酸性環(huán)境下溶解吸收；（2）非氨基酸有機(jī)鈣：1.碳水化合物有機(jī)鈣劑（如葡萄糖酸鈣8.2%、乳酸鈣

14、13%、枸櫞酸鈣21.2%，在水溶液中溶解度高，可以離子鈣形式被吸收，其中枸櫞酸鈣與鈣呈鰲合狀態(tài)，是可彌散的鈣化合物，可作為枸櫞酸鈣形式被吸收）；2.生物鈣（蠔貝鈣、珊瑚鈣等，來自生物，磨碎，成分主要是碳酸鈣，溶解度低，含有機(jī)物質(zhì)，需經(jīng)消化過程方被利用）；3.經(jīng)高溫處理的生物鈣（高溫處理10000C后形成氧化鈣和氫氧化鈣，其實又變回到無機(jī)鈣）；（3）含氨基酸鈣劑：1.無機(jī)鈣與氨基酸混合（賴、色、精、亮、組氨酸與鈣形成可溶性鈣鹽，促進(jìn)鈣吸

15、收）；2.氨基酸螯合鈣（在堿性條件下，不會形成氫氧化鈣沉淀，而按氨基酸方式被吸收；胃酸缺乏時，也可吸收，樂力鈣，PH=7.0，對胃腸無刺激）,,,鈣鹽的吸收率研究,※鈣以各種形式的鈣鹽存在※ 碳酸鈣是最易被吸收的形式,,,27%,39%,32%,30%,31%,——Adapted from Sheikh,,主動轉(zhuǎn)運(yùn)— —腸鈣濃度較低時（<200mg/d）即在腸粘膜上Ca++—ATP酶及活性維生素D的作用下，主動將鈣從腸粘膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)

16、至漿膜面，消耗能量，可飽和,被動擴(kuò)散——當(dāng)鈣攝入量過多（>200mg/d），主動轉(zhuǎn)運(yùn)已飽和，腸鈣濃度較高時，以被動擴(kuò)散方式為主。按濃度梯度的彌散機(jī)制,,鈣的吸收,鈣的吸收,各種鈣劑吸收率可因機(jī)體的生理、病理、物理因素的改變而不同在人體中鈣吸收率的平臺期為800-1200mg/d。每天鈣的丟失尿鈣100mg/d，皮膚40mg/d攝入鈣400mg以上時，鈣吸收率為25%；攝入鈣在300-400mg時，鈣吸收率增加到35%；攝入

17、鈣在150mg以下時，其吸收率可高達(dá)50%,,,影響鈣吸收的因素,高鹽、高蛋白飲食均可促進(jìn)鈣在尿中的丟失。飲用咖啡和茶也會促進(jìn)尿鈣的排出量.長期酗酒可加速骨的丟失。抽煙過多，吸入大量燃燒不完的煙霧，包括一氧化碳、尼克丁等有害毒物，使骨骼代謝異常，導(dǎo)致骨鈣丟失.過量飲用碳酸型飲料如汽水、可樂和雪碧等也可影響骨代謝,影響鈣吸收的主要因素,不同的生理狀態(tài)—生長期、妊娠、哺乳、老年期、絕經(jīng)后各種病理狀態(tài)下—吸收率差異較大，胃腸道功能紊亂、

18、內(nèi)分泌疾病等維生素D—小腸全段均有VD受體，VDR基因型的多態(tài)性決定腸鈣吸收，在bbaa基因型的腸鈣吸收大于aa基因型者,補(bǔ)鈣要注意的問題,了解每片鈣劑元素鈣的含量與藥物的相互作用（洋地黃、四環(huán)素、苯妥英鈉）鈣的吸收：碳酸鈣、乳酸鈣、醋酸鈣和牛奶中的鈣在人體的吸收率約31%-39%，一般市售鈣劑在成人的吸收率約為30%左右胃酸缺乏對鈣吸收的影響堿中毒的問題：活性鈣、蓋天力溶解后呈堿性，大量服用可引起堿中毒；偏堿的鈣液損傷胃酸缺

19、乏的胃粘膜污染的問題：源于天然原料未經(jīng)提純的鈣劑可耐受的最高攝入量（tolerable upper intake level，UL）：2.0g/d，中國一般難達(dá)此水平腎功能障礙的病人不應(yīng)選擇磷酸鈣制劑。胃酸低下的病人鈣劑應(yīng)放在餐后即服，以利用酸性分泌高時可有較多的鈣溶出。在服鈣劑易便秘的患者可選擇碳酸鈣以外的鈣劑,、,鈣劑使用的安全性,NIH報告補(bǔ)鈣1500mg/d，連續(xù)4年，結(jié)石發(fā)生率低于攝鈣不足的人群，對9萬多名護(hù)士隨訪12年

20、的健康數(shù)據(jù)表明，飲食攝入高鈣，癥狀性結(jié)石病發(fā)生較低原因是鈣與腸道中草酸結(jié)合增加，導(dǎo)致草酸吸收減少和尿中排泄減少，尿中草酸的減少抵消高尿鈣對形成草酸鈣結(jié)石的作用過高攝入鈣可導(dǎo)致異位鈣化、腎損傷，反跳胃酸分泌等按NIH觀點(diǎn)，每日攝鈣在4000mg范圍之內(nèi)機(jī)體尚可適應(yīng)調(diào)節(jié)，<2000mg屬安全范圍,補(bǔ)充鈣劑的骨骼外效應(yīng),增加高密度脂蛋白降低肥胖風(fēng)險抑制結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)調(diào)節(jié)血壓減少腎結(jié)石的發(fā)生,補(bǔ)鈣的毒副作用,加重腎排泄

21、負(fù)擔(dān)。在堿血癥時，過高的鈣攝入可引起腎鈣鹽沉著癥高鈣血癥乳堿綜合征（現(xiàn)代、傳統(tǒng)）：已成為高鈣血癥的重要原因。TMS（traditional-milk-alkali syndrome）由吸收乳汁及可吸收堿類引起，患者往往有消化性潰瘍、血鈣升高，血磷正?；蛏撸砂榇x性堿中毒；MMS（modern-milk-alkali syndrome）：由于單獨(dú)服用大量碳酸鈣所致，常并存OP、器官移植、慢性腎衰或慢性自身免疫性疾病，血鈣升高，血磷

22、正?；蛳陆担狿TH下降，偶可伴代謝性堿中毒,維生素D治療,VitD是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝的重要激素可促進(jìn)腸鈣吸收，增加腎小管對鈣的吸收，升高血鈣，抑制PTH分泌在骨骼，VitD的作用復(fù)雜。生理劑量的1,25(OH)2D直接刺激成骨細(xì)胞，對骨形成和礦化有促進(jìn)作用。缺乏可致骨質(zhì)軟化。而高濃度時可增加OC的數(shù)量和活性，促進(jìn)骨吸收。血1,25(OH)2D水平隨增齡有逐漸下降趨勢,維生素D治療,增加TGF-?和IGF-1的合成，促進(jìn)膠原和骨基

23、質(zhì)蛋白合成調(diào)節(jié)肌肉鈣代謝，促進(jìn)肌細(xì)胞分化，增強(qiáng)肌力，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)，減少跌倒傾向；OP病人維生素D受體的基因表達(dá)有顯著差異VitD又是一種免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，其代謝紊亂與自身免疫疾病、OP、腫瘤和器官移植排斥反應(yīng)等的發(fā)生有關(guān),維生素D治療,維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)維生素D及其類似物、VDR、DBP（維生素D結(jié)合蛋白，一種酸性的單體糖蛋白，分子量53KD，結(jié)構(gòu)與白蛋白類似，由肝臟合成和分泌，分子中含與維生素D特異結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，

24、可與所有維生素D類似物結(jié)合）及涉及維生素D合成、轉(zhuǎn)化與代謝的靶組織（肝、腎、腸、骨髓、軟骨、毛囊、心臟、皮膚）等組成,維生素D治療,維生素D原維生素D又稱鈣化醇，主要包括維生素D2（麥角鈣化醇）及維生素D3（膽鈣化醇）。孝母菌或麥角中的麥角固醇，經(jīng)紫外線照射產(chǎn)生維生素D2；動物表皮和皮膚組織中的7-脫氫膽固醇，經(jīng)紫外線照射，轉(zhuǎn)化為維生素D3(25?g或1000U/d，一般的生理量）。麥角固醇和7-脫氫膽固醇又稱為維生素D原，維生

25、素D原B環(huán)中5、7位為雙鍵，可吸收270-300nm的波長的光量子,維生素D治療,重量單位與活性單位的換算1.0U維生素D3=0.025?g純維生素D31.0U維生素D3=65pmol純維生素D31.0?g純維生素D3=40U維生素D3成人如缺乏日照，攝入維生素D 5?g/d（200U/d）可滿足基本生理需要,維生素D治療,水下作業(yè)者約需補(bǔ)充20-50?g(800-2000U)/d，一般應(yīng)維持血25-(OH)D3100-150m

26、mol/L范圍內(nèi)文獻(xiàn)報道的維生素D中毒者的用量均超過100 ?g(4000U)/d為避免中毒，每天用量應(yīng)低于25?g根據(jù)美國FDA推薦的OP治療方案，除補(bǔ)充鈣劑外，尚需補(bǔ)充適量的維生素D（400U/d或800U/d），特別是缺乏陽光照射和維生素D攝入不足的人和胃腸消化吸收功能異常及服用抗驚厥藥物需大量維生素D的患者,維生素D治療,常用藥物有1?(OH)D3和1,25(OH)2D3，劑量為每日0.25-0.5?g，應(yīng)當(dāng)注意用藥時間較

27、長時，宜選擇小劑量食物中維生素D的來源以牛奶為主要補(bǔ)充形式主要副作用：高鈣血癥和高磷血癥OP個體對維生素D的反應(yīng)性主要與維生素D受體的基因類型有關(guān)（bb型療效好，而BB型療效較差）,維生素D治療,禁忌證對維生素D及類似物過敏、具有高鈣血癥、有維生素D中毒征象者藥物相互作用鈣劑：合用可引起高鈣血癥，應(yīng)監(jiān)測血鈣噻嗪類利尿劑：合用可引起高鈣血癥巴比妥類、抗驚厥藥：可加速維生素D在肝內(nèi)的代謝，降低藥效，應(yīng)加大劑量胃腸吸收抑制劑

28、：如消膽胺或含鋁抗酸藥可減少本藥吸收，兩者不宜同服磷劑：與大劑量磷劑合用，可誘發(fā)高磷血癥,OP的藥物治療,,性激素類藥物,性激素是性腺分泌的甾體類激素，包括estrogens、progestogens和androgens三大類人體內(nèi)源性雌激素有estradiol、estriol和estrone。它們來源于卵巢和胎盤，腎上腺皮質(zhì)和睪丸也分泌少量。卵巢分泌的主要是雌二醇，也分泌少量雌酮。在體內(nèi)雌二醇和雌酮經(jīng)肝代謝也可轉(zhuǎn)化成雌三醇,性激素

29、類藥物,內(nèi)源性雌激素中，雌二醇的生物活性最強(qiáng)，口服雖吸收較好，但易為肝臟破壞，其療效遠(yuǎn)不如注射給藥，故目前臨床應(yīng)用的雌激素類藥物多是以雌二醇結(jié)構(gòu)為母體，人工合成的衍生物，或是根據(jù)母體結(jié)構(gòu)特征合成一些結(jié)構(gòu)簡單的同型物。前者如炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇等，后者如己烯雌酚等，雖非甾體化合物，但確有雌激素相同的作用，故稱為人工合成雌激素,雌激素替代治療（ERT）,ERT是POP的首選治療，也是防治POP的最有效藥物，特別是絕經(jīng)后5-10年，雌激

30、素水平下降，骨丟失速率明顯加快時ERT作為骨吸收抑制因子，具體作用機(jī)制尚不清楚，有多種調(diào)節(jié)機(jī)制ERT理想的劑量形式應(yīng)當(dāng)是避免副作用，保留有效性、改善病人的依從性和滿意度，它應(yīng)當(dāng)模擬絕經(jīng)前婦女的雌激素濃度，提供E2：E1的比率為1：1。只要提供足夠的劑量，所有雌激素似乎都能抑制骨丟失，為達(dá)到阻止骨丟失的最佳效果，已提出應(yīng)當(dāng)達(dá)到足夠高的血清E2水平（大約60pg/ml，卵泡早、中期的水平）,ERT,ERT能否預(yù)防骨折是到2002年7月

31、才有了前瞻性的研究結(jié)果。結(jié)果顯示雌激素治療可以減少30%絕經(jīng)早期婦女的非脊椎骨折的危險，但對老年婦女則沒有顯著效果。著名的HERS研究（心臟與雌激素/孕激素研究）中，平均65歲的有冠心病的絕經(jīng)后婦女接受0.625mg不加孕激素治療4年，非脊椎骨折率與對照組相比沒有區(qū)別，而且髖部BMD也沒有顯著改變,ERT,2002年7月WHI公布的絕經(jīng)后HRT抗骨折療效的研究數(shù)據(jù)發(fā)表，引起了震動。16,000名平均年齡為63.3歲的婦女接受了0.625

32、mg結(jié)合雌激素和2.5mg安宮黃體酮治療和安慰劑對照。 在第5.2年的隨訪時發(fā)現(xiàn)：骨折危險降低24%，臨床脊椎骨折降低34%， 髖部骨折也降低34% ，直腸癌發(fā)生率下降37%。 但同時冠心病、腦中風(fēng)、浸潤性乳腺癌和靜脈血栓發(fā)生率分別增加29%, 41%,26%,ERT,雌孕激素聯(lián)合治療可增加BMD。 盡管只有少量增加，卻能減少脊椎和髖部OP性骨折的危險。WHI的研究只是對雌激素藥物中的一種的研究，其它類型雌激素藥物是否也存在同樣的問題還

33、有爭議,ERT,根據(jù)長期危險性和利益比，美國預(yù)防疾病特別工作組提出不要常規(guī)使用雌激素來預(yù)防絕經(jīng)后婦女的慢性疾病建議HRT應(yīng)該主要用于改善絕經(jīng)癥狀如果用于防治OP，建議不要長期使用HRT治療最好不超過5年對于劑量較低的對骨骼有一定療效的其它雌激素制劑，由于其長期用藥的利弊還不清楚，因此也建議慎重長期使用,ERT方案的制定和實施,ERT人群的選擇：根據(jù)WHO的OP執(zhí)行定義對于低骨量、OP或骨轉(zhuǎn)換增加的病人應(yīng)開展OP的預(yù)防和治療，對

34、于沒有ERT禁忌證的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)以ERT作為首選防治方案ERT的骨效應(yīng)預(yù)測：使用足夠劑量的ERT，小部分婦女（5-20%）還可能有輕微的骨丟失，其原因除用藥依從性差外，還有個體的反應(yīng)性差的原因存在，預(yù)測ERT的骨效應(yīng)，鑒別ERT很有效和抗ERT的人群，對合理選擇治療很有必要,ERT方案的制定和實施,ERT的骨效應(yīng)預(yù)測基因水平的預(yù)測：一些研究發(fā)現(xiàn)一些受體的遺傳變異將影響以受體為基礎(chǔ)的ERT的治療反應(yīng)。如Hoisoi發(fā)現(xiàn)ERT后ER

35、-Pp和pp基因型患者BMD顯著提高，而PP型患者BMD提高不明顯。還有研究表明VDR基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后ERT對腰椎BMD的作用骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的預(yù)測：許多研究表明：絕經(jīng)后婦女在治療前，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)所反映的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)和對雌激素治療的較高反應(yīng)相聯(lián)系,ERT方案的制定和實施,雌激素的種類、常用制劑和劑量選擇根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為天然和合成兩大類。天然激素主要包括estradiol、estrone、estriol和conjugated estroge

36、n。前者的優(yōu)點(diǎn)是比較符合生理狀態(tài)，對肝臟的影響小，易于監(jiān)測血雌激素水平。E2活性最高，但易在胃腸道滅活，多經(jīng)皮給藥；E1的活性弱，純E1已不用于ERT，但四環(huán)素-E1用于大鼠去卵巢后骨丟失,ERT方案的制定和實施,雌激素的種類、常用制劑和劑量選擇E3為E1和E2的代謝產(chǎn)物，雌激素活性弱，經(jīng)陰道使用可達(dá)較高濃度，如經(jīng)陰道用0.5mg和口服8-12mg可獲得相似的E3血濃度CE是從孕馬的尿里提取的混合物，45%為硫酸雌酮，55%為各種馬

37、雌激素，在體內(nèi)代謝復(fù)雜合成雌激素主要有己烯雌酚（DES）、乙炔雌二醇（EE）和乙炔雌三醇環(huán)戊醚（維尼安）。DES是非甾體類具有強(qiáng)雌激素活性的藥物，一般不用于ERT；EE是避孕藥的主要成分，對肝臟影響大，不用于ERT。維尼安是E3的衍生物，口服吸收后儲存于脂肪，緩慢釋放，為長效雌激素,ERT方案的制定和實施,雌激素的種類、常用制劑和劑量選擇維尼安：5mg Qm，癥狀改善后，維持量1-2mg，biw，每3月加P（MPA 8mg/d，10

38、-14d）蓋福潤：復(fù)合制劑，每粒含炔雌醇0.0025mg，甲基睪丸素0.625mg，磷酸氫鈣112.5mg等21種有效成分。2粒 Qd，3周1療程，后停1周。每3月加1次P倍美力：天然合成型雌激素，0.625mg Qd，服22d，保留子宮者后7-10d加用P。利維愛：每片含7-甲異炔諾酮，為合成甾體激素，可代謝成許多化合物，具有弱孕、雄和雌激素活性，2.5mg Qd。5.諾更寧：每片含17?-E22mg和醋酸炔諾孕酮1mg，用于

39、連續(xù)給藥，無月經(jīng),ERT的開始時間,由于絕經(jīng)后骨丟失的增加是和絕經(jīng)的發(fā)生相關(guān)的，故推薦在絕經(jīng)后盡早開始ERT以獲得對OP最有效的預(yù)防，一般認(rèn)為在絕經(jīng)后5年內(nèi)給予ERT治療可獲得較大的益處,ERT的給藥途徑,所有給藥途徑對骨骼有類似的作用目前臨床上可利用的給藥途徑口服給藥經(jīng)皮膚給藥皮下埋植陰道置藥鼻噴給藥（脈沖雌激素治療，pulsed estrogen therapy）：E2鼻噴給藥是一種脈沖雌激素治療方式，目前此類制劑有Ae

40、rodiol，每天1噴，劑量為300?g。避開了肝臟首過效應(yīng)，對血脂有利，可降低TC、LP（a）、apoB和LDL-C，不影響凝血因子、血管緊張素原和胰島素水平。,ERT的配伍方式,單用EE+P合用（E、P序貫應(yīng)用；E、P連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用）單用孕激素雌激素與雄激素合用E與其它抗OP的藥物的聯(lián)合應(yīng)用,ERT的持續(xù)時間,流行病學(xué)研究顯示Felson提出WHI后，目前的公識,ERT的監(jiān)測,療效監(jiān)測測量BMD：監(jiān)測對ERT的效應(yīng)。BM

41、D增加5%-10%，骨折率下降約50%監(jiān)測骨生化指標(biāo)：高的骨轉(zhuǎn)換與較多的骨丟失相關(guān)聯(lián)。如果ERT治療有效，在3-6個月內(nèi)，這些指標(biāo)會下降，骨吸收指標(biāo)的改變先于骨形成指標(biāo)副作用的監(jiān)測：盆腔B超、乳腺紅外線掃描,ERT的禁忌證,絕對禁忌證：妊娠、未明確診斷的異常生殖道出血、急性栓塞性靜脈炎或血栓栓塞性疾病、已知或懷疑有雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌）、急性肝病、最近有過心肌梗死、腦血管意外和短暫性缺血發(fā)作等相對禁忌證：慢性肝炎、

42、膽囊炎、糖尿病、嚴(yán)重缺血性心臟病、高血壓、偏頭痛和癲癇,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）,研發(fā)的背景：為克服ERT引起子宮內(nèi)膜異常增生而致癌變的不良反應(yīng)，發(fā)展了雌、孕激素聯(lián)合使用的HRT，但婦女長期應(yīng)用ERT的依從性低，其原因有：1.對長期HRT可能增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的危險的擔(dān)憂；2.即使加用了孕激素，并非都能克服雌激素對子宮內(nèi)膜癌的危險；3.HRT對

43、抗OP骨折的隨機(jī)臨床試驗研究結(jié)果有限；4.近年來的HERS失敗于證實HRT有益于心血管疾病的二級預(yù)防；5.WHI的研究提示絕經(jīng)后婦女E、P激素補(bǔ)充治療的危險似乎超過獲得的益處，而且該研究被提前終止，人們在尋找更安全、更易接受的HRT的過程中，SERMs得到應(yīng)用發(fā)展,ER的配基,ER的配基即雌激素類化合物，一般分為三類：1.完全的ER激動劑如17?-E2；2.完全的ER拮抗劑如ICI182,780；3.SERMs類，兼有ER激動劑和拮抗劑

44、的混合功能，其功能有組織或細(xì)胞特異性，如TAM,SERMs的分類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，SERMs有以下幾類：1.三苯乙烯類：如克羅米芬、TAM及其衍生物、托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬；2.色滿類：lerormeloxifene；3.苯駢噻吩類：如雷洛昔芬和LY353381；4.萘類：如CP336156。其中以TAM為代表的三苯乙烯類被認(rèn)為是第一代SERMs，也是首先用于臨床的此類藥品，雷洛昔芬則是新近研制成功的第二代SERMs，有其獨(dú)特的選擇性

45、作用特性,雷洛昔芬,通過與雌激素相同的機(jī)理減少骨吸收而抑制骨丟失。但雷洛昔芬與雌激素合用不比任一單用效果增強(qiáng)。常用劑量為60mg/d鑒于雌激素在男性骨代謝中發(fā)揮作用，另外SERMs可預(yù)防骨丟失，降低血清膽固醇，而不影響去勢雄鼠的前列腺，因而提示它們有用于老年男性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療的可能性,植物雌激素（phytoestrogen）,來源于植物，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似。東方人的排泄物（尿、糞）中植物雌激素的含量較西方人高10-20倍，這是東方

46、人飲食結(jié)構(gòu)中含有豐富的植物雌激素所致。流行病學(xué)研究表明亞洲人患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、OP等的危險性低于西方人。日本、臺灣和香港婦女上述疾病的發(fā)病率明顯低于歐美婦女，這種差異部分與膳食中植物雌激素的量不同有關(guān),植物雌激素的分類和各自食物來源,植物雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似，主要包括三類化合物：異黃酮類（isoflavones）、香豆素類（coumestans）和木脂素類。異黃酮類化合物主要有兩種：金雀異黃素和大豆甙元，主要存在于

47、豆類食物。香豆素類化合物主要存在于發(fā)芽植物。木脂素類化合物包括腸內(nèi)脂和腸二醇兩種，主要來源于豆類、水果和蔬菜，亞麻類食物中的木脂素類化合物含量尤為豐富,植物雌激素的藥效、機(jī)制及禁忌證,植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丟失盡管植物雌激素具有SERMs的基本特征，但其對OP的防治研究主要局限于動物模型，是否能成為ERT仍有待研究機(jī)制：1.雌激素樣作用；2.抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成；3.抗氧化和清除氧自由基禁忌證：流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為正常

48、水平植物雌激素攝入對人體無害，故無絕對禁忌證,依普拉芬（ipriflavone）,為合成的異黃酮類化合物衍生物（7-異丙氧基黃酮），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與大豆甙元和金雀異黃素相似，為骨吸收抑制劑，已應(yīng)用于骨吸收增加的骨病的治療中口服迅速在小腸吸收，部分在肝臟代謝，t1/2為9h，達(dá)峰時間為2.5h治療OP（PMOP和其它骨量減少的骨?。┑淖罴褎┝繛?00mg/d，sig：200mg tid 飯后服,二膦酸鹽（bisphosphonates）,

49、目前最重要的一類骨吸收抑制劑結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性骨代謝調(diào)節(jié)劑焦磷酸鹽類似，它將易在酸性環(huán)境下水解或被焦磷酸酶破壞而失活的焦磷酸鹽中的P-O-P鍵更換成P-C-P結(jié)構(gòu)，故在體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定。該類化合物在低劑量時，即可抑制骨吸收用于臨床已有30多年，首先用于治療Paget病，繼而用于治療腫瘤相關(guān)性骨溶解和高鈣血癥。近年來開展了許多二瞵酸鹽防治OP的大規(guī)模、多中心臨床試驗，證明其療效確切,二膦酸鹽的種類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為三代。在第一代二膦酸鹽的結(jié)構(gòu)

50、中，側(cè)鏈為直鏈取代基。代表藥物有羥乙膦酸鹽或依屈膦酸鹽（etidronate，Eti）第二代二膦酸鹽在其側(cè)鏈中引入了氮原子。代表藥物有替魯膦酸鹽（tiludronate）、氯屈膦酸鹽（clodronatre）和帕米膦酸鹽（pamidronate）第三代則具有環(huán)狀側(cè)鏈。代表藥物有阿侖膦酸鹽（alendronate）、利塞膦酸鹽（risedronate）、伊本膦酸鹽（ibandronate）和卓能屈膦酸鹽,二膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu),基本結(jié)構(gòu)與

51、焦膦酸鹽相似其中的P-C-P結(jié)構(gòu)是該類藥物的必要條件，其抑制骨吸收的強(qiáng)度取決于側(cè)鏈R1和R2的類型，并與碳鏈的長度及鏈端結(jié)構(gòu)有關(guān)各種二膦酸鹽抑制骨吸收的強(qiáng)度依次為：依屈膦酸二鈉<替魯膦酸鈉=氯屈膦酸二鈉<帕米膦酸二鈉<二甲帕米膦酸鹽=阿侖膦酸鹽<利塞膦酸鈉=伊本膦酸鈉<卓能屈膦酸鹽。如果以第一代代表藥物羥乙膦酸鹽活性為1計，那么新合成的第三代代表藥物利塞膦酸鹽活性則達(dá)到10000,二膦酸鹽,,二瞵酸鹽的

52、藥理機(jī)制,作用機(jī)制尚未完全闡明，不同的二瞵酸鹽特性各異，藥理機(jī)制可能不完全相同該類藥物的共性是：均能與骨組織中的磷酸鈣結(jié)合，繼之抑制羥磷灰石結(jié)晶及其非結(jié)晶前體物質(zhì)的形成、生長和吸收溶解，而且抑制其吸收比抑制其形成、生長所需要的量要低，即在低劑量時就足以發(fā)揮抗骨吸收作用其抗骨吸收作用主要是通過直接作用于成熟型OC，干擾細(xì)胞內(nèi)代謝并導(dǎo)致OC凋亡；也可能作用于OB，抑制后者產(chǎn)生刺激OC的細(xì)胞因子，而起到間接抑制骨吸收的作用,二膦酸鹽的藥代

53、動力學(xué)特點(diǎn),其親脂性弱，腸道吸收率低，生物利用度為1%-10%，第三代二膦酸鹽（如alendronate）通常少于1%。當(dāng)與食物尤其是含鈣的食物一起攝入時，吸收率更低，因此，口服給藥必須與進(jìn)食分開。二膦酸鹽至少應(yīng)在早餐前30min攝入，咖啡和果汁能減少其吸收，應(yīng)該用白開水送服二膦酸鹽的P-C-P鍵可以完全抵抗酶的水解，alendronate等的吸收、儲存和排泄均以原形形式進(jìn)行，吸收入血的二膦酸鹽約有5%和血漿蛋白結(jié)合，在循環(huán)血中t1/

54、2約為15-60min。,二膦酸鹽的藥代動力學(xué)特點(diǎn),二膦酸鹽從血漿中清除迅速，20%-80%在骨骼中沉積，其余從尿中排泄（其在體內(nèi)不被代謝，吸收量的50%在24h內(nèi)以原形經(jīng)尿排泄）在骨骼中，二膦酸鹽沉積在礦化部位，被嵌入骨骼中的二膦酸鹽的半衰期很長，只有當(dāng)它所沉積的骨骼被吸收時才被釋放出來（一般需要數(shù)年甚至數(shù)十年）服藥后24-48h內(nèi)可發(fā)揮抑制骨吸收作用。骨組織吸收期約1個月，骨形成期約3個月（約4個月為一骨重建周期），約3-4個月

55、，骨吸收和骨形成間達(dá)到新的平衡,二膦酸鹽類藥物治療適應(yīng)證,二膦酸鹽類藥物的禁忌證,對二膦酸鹽過敏者禁忌使用。因缺乏足夠的臨床經(jīng)驗，二膦酸鹽不適用于兒童和孕婦，也不宜在患有下列疾病的患者中使用：1.消化性潰瘍，食管炎；2.栓塞性病變及出血傾向；3.腎功能不全；4.骨折急性期,降鈣素（calcitonin，CT）,哺乳動物的CT由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌,此外，甲狀旁腺、胸腺也可分泌少量CT目前所能獲得的CT主要有4種：豬（pCT）、人（h

56、CT）、鮭魚（sCT）和鰻魚（eCT），所有種屬都是32AA構(gòu)成的多肽，其變異主要存在于多肽鏈的中段AA，氨基端和羧基端AA的變化小。臨床所用CT為人工合成的鮭魚或鰻魚CT，作用顯著高于豬和人等哺乳動物的CT,CT,作用機(jī)制：CT是骨吸收的抑制劑適應(yīng)證：1.高轉(zhuǎn)換型OP；2.OP疼痛，伴或不伴骨折（主要是脊椎壓縮性骨折），其止痛效果好。止痛作用一般在應(yīng)用CT的第2周出現(xiàn)（亦可更早出現(xiàn)），機(jī)制未明，可能與嗎啡類相似。CT可使?-內(nèi)啡肽水

57、平升高，作用部位主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可提高痛閾；3.Paget病者；4.急性高鈣血癥或高鈣血癥危象,CT,一般對PMOP者首選HRT，如有禁忌，則選用CT和或二膦酸鹽治療。CT可單用，或與二膦酸鹽、鈣劑、維生素D等聯(lián)合應(yīng)用，但聯(lián)合應(yīng)用的效果是否優(yōu)于單用，仍有待進(jìn)一步確定。單用CT對低轉(zhuǎn)換型OP的療效有待進(jìn)一步證實。對慢性、不明原因的高鈣血癥不宜用CT盲目治療,CT,制劑和劑量：主要有：1.密鈣息（miacalcic，又名salmon-c

58、alcitonin）為人工合成的鮭魚CT，活性為人或豬天然CT的20-40倍。注射用miacalcic，每日皮下或肌肉注射50-100U，每日1-2次，有效后減量。如需長期使用（既可抑制骨吸收，又可促進(jìn)骨形成），可每周注射2次，每次50-100單位；2.益鈣寧（elcitonin，elcatonin）為半人工合成的鰻魚CT。每周肌注2次，每次20U，或根據(jù)病情酌情增減；3.CT鼻噴劑，50-200U/d，吸收緩慢，作用時間長，其療效與注

59、射劑相同,CT使用注意事項,主要不良反應(yīng)：胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、食欲減退和腹瀉等）和皮膚癥狀（如顏面潮紅、局部癢感等）。一般多在1-2w內(nèi)自行消失。選用鼻噴劑副作用較小偶見過敏反應(yīng)。有過敏史或有過敏反應(yīng)者慎用或禁用單用CT，容易產(chǎn)生低鈣血癥，應(yīng)與鈣劑和維生素D合用，或后兩者先用數(shù)天長期應(yīng)用易發(fā)生“脫逸”現(xiàn)象，即隨著用量的增加和療程的延長，CT的作用逐漸減弱甚至消失。發(fā)生脫逸現(xiàn)象的原因未明，機(jī)體產(chǎn)生抗CT抗體的可能性已被排除，看

60、來主要與CT受體活性改變有關(guān),CT,有報道CT可通過胎盤，孕婦禁用，以防止胎兒低鈣血癥和繼發(fā)性甲旁亢,氟制劑,氟是一種化學(xué)性質(zhì)活潑的化學(xué)元素，是人體所必需的微量元素，也是人體組成成分之一氟對骨骼的正常發(fā)育和礦化有著促進(jìn)作用，是親骨元素，對維持骨和牙齒的正常結(jié)構(gòu)有著重要作用其在體外刺激OB；經(jīng)氟治療的患者的骨活檢顯示骨形成表面增加，其類骨質(zhì)寬度增加，但同時伴有骨礦化缺陷，后者與治療劑量有關(guān)，適當(dāng)合用鈣劑可部分彌補(bǔ)這種缺陷,氟制劑的臨床

61、應(yīng)用,氟化物作為治療OP的藥物已有30年的歷史，是一種骨形成促進(jìn)劑能顯著增加BMD，但降低骨強(qiáng)度，增加骨脆性有研究顯示氟化物不能降低脊椎骨折，而且在治療過程中，股骨骨折發(fā)生率增加相對低劑量及間歇用藥很可能是今后氟制劑治療的用藥原則氟制劑治療OP的時間一般約3年。監(jiān)測血氟濃度及血清堿性磷酸酶水平是氟化物治療中的基本原則，這兩項指標(biāo)保證了用藥的安全性及對氟化物治療的反應(yīng)性,氟化物的作用機(jī)理,F-能替代羥磷灰石（HAP）中的OH-，形

62、成氟磷灰石晶體，較HAP更能抵抗對骨的吸收在機(jī)械外力作用下，氟磷灰石晶體能產(chǎn)生強(qiáng)大的電流，可以刺激OB沿機(jī)械外力作用線方向的活動氟化物可以抑制OB特異性磷酸-酪酸蛋白酶的合成，使OB內(nèi)的磷酸-酪氨酸蛋白的含量增加，是OB有絲分裂的促進(jìn)劑,氟化物的制劑、適應(yīng)證、不良反應(yīng),制劑：目前用于臨床的有氟化鈉和一氟膦酸鹽（特樂定），后含一氟膦酸谷氨酰胺134mg，葡萄糖酸鈣500mg，枸櫞酸鹽500mg，每日口服3次，每次1片。每片相當(dāng)于含氟元

63、素5mg和鈣元素150mg。宜在進(jìn)餐時嚼服。適應(yīng)證：老年性和絕經(jīng)后OP不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)；2.外周關(guān)節(jié)疼痛；3.繼發(fā)性低鈣血癥,氟化物的禁忌證,不宜用氟制劑的主要臨床情況是：1.有消化道出血病史或消化性潰瘍、胃炎活動期；2.妊娠期及骨折未愈的患者；3.中重度腎功能不全的患者；4.骨質(zhì)軟化癥患者,PTH,現(xiàn)有的抗OP治療藥物以抑制OC活性和骨吸收為主，雖然這些藥物可降低骨折發(fā)生率，有的還可增加BMD，但從病理生理上看，長期抑制O

64、C活性并不利于骨的重建。促進(jìn)骨形成，刺激成骨細(xì)胞活性的藥物很少。對部分低轉(zhuǎn)換型的OP，無論是從理論上，還是從實際觀察中，均證明使用或單獨(dú)使用抑制骨吸收的藥物是片面的甚至是有害的,PTH,在OP患者，間歇性小劑量應(yīng)用甲狀旁腺素PTH（13.5%?3%），可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和增殖，同時也促進(jìn)一些生長因子（IGFs、TGF?和IGFBP）的表達(dá)，從而促進(jìn)骨形成，使骨量增加hPTHrP（1-36）與hPTH（1-34）具有相同的作用,PTH

65、,Teriparatide（商品名：福泰實）使BMD的增加超過所有抗骨吸收的藥物，特異作用于骨骼， 治療對象是有OP性骨折的高危人群。如：有OP骨折病史者、有多個骨折危險因素的患者以及其它藥物治療無效或不能使用的POP患者。鑒于最長的臨床試驗只有1.5年，所以建議使用該藥物治療不要超過1.5年。,PTH,對老年性O(shè)P、雌激素缺乏的年輕婦女、男性O(shè)P和糖皮質(zhì)激素所致的OP，有良好的治療作用可單獨(dú)使用或與雌激素、CT、二膦酸鹽和維生素D聯(lián)

66、合應(yīng)用，使BMD增加，骨皮質(zhì)增厚，骨折發(fā)生率下降使用PTH療程6-24個月方法為單用、聯(lián)合應(yīng)用或周期應(yīng)用,PTH,治療方案：1.單用PTH（或活性PTH片段，如hPTH1-84、PTH1-31、PTH1-36、PTH1-38等，400-800u/d，給藥1周至1月或數(shù)月；2.PTH加鈣劑、雌激素等,PTH的治療反應(yīng),治療反應(yīng)隨劑量變化而變化注射PTH1-34后出現(xiàn)短暫的生化活性高峰，腎臟的磷酸鹽最大重吸收率出現(xiàn)在6-8h長期反應(yīng)

67、與劑量有關(guān)，注射500u/d，并加用雌激素4w后，尿鈣、尿磷無明顯變化，將PTH加至800u/d，血鈣、ALP、CTX、尿HOP和尿鈣均明顯增加，而較小劑量無明顯變化PTH1-34合并雌激素治療1年，骨形成大于骨吸收，獲得正鈣平衡PTH與雌激素聯(lián)合治療6月后，髂骨和脊椎骨的BMC增加，BMC在停藥后可維持約1年。如改為E、P補(bǔ)充治療或繼續(xù)應(yīng)用PTH加E，對其他外周骨量也有良好作用,PTH使用有待解決的問題和注意事項,PTH治療出現(xiàn)的

68、反應(yīng)在正常動物或人的藥理學(xué)觀察結(jié)果不盡一致，原因未明；間歇用藥時，為防止皮質(zhì)骨“偷盜”（即總BMC增加，皮質(zhì)骨BMC下降）現(xiàn)象，必須加用其他藥物，如雌激素等；應(yīng)用PTH制劑后，血漿中出現(xiàn)一種能與PTH結(jié)合的“結(jié)合物”，使PTH失效，甚至導(dǎo)致甲旁減，停藥后又消失，其性質(zhì)未明，是否屬于一種抗PTH受體抗體物質(zhì)有待進(jìn)一步研究；PTH與其它藥物聯(lián)合使用的指征、藥物選擇、療程等均需進(jìn)一步研究,維生素K,維生素K為一族脂溶性維生素，包括K1-