明確突變晚期nsclc患者如何最大化獲益黃建安

1、明確晚期NSCLC患者基因突變——使患者生存獲益最大化,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃建安,肺癌治療的進(jìn)展歷程,http://www.gene.com/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forward,NSCLC“個(gè)體化治療”：基于組織學(xué)類型進(jìn)行治療,組織學(xué)類型對(duì)晚期NSCLC治療決策的影響療效：力比泰對(duì)非鱗癌的療效更優(yōu)安全性：在接受貝伐單抗治療的鱗狀細(xì)胞癌患者中可發(fā)生潛在致命性大

2、出血索拉非尼禁用于鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51Ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,EGFR研究的進(jìn)步,,,能否基于臨床特征選擇靶向藥物？,36%的患者具有3

3、個(gè)或以上臨床特征預(yù)測(cè)因素(性別、種族、吸煙史和組織學(xué)分型)，但實(shí)際沒有EGFR突變,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,1/3的決定是錯(cuò)誤的！依據(jù)臨床特征來篩選并不準(zhǔn)確！,從組織學(xué)分型到分子學(xué)分型的演變,Lirissa A. Pikor, et al. Lung Cancer. 2013;82:179-189.,多部指南均強(qiáng)調(diào)：不檢測(cè)不TKI,

4、ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進(jìn)行一線治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測(cè)來確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療,ESMO2014指南：進(jìn)行個(gè)體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)行組織學(xué)診斷和分子檢測(cè)在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮重新檢測(cè)應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)檢測(cè)EGFR/ALK——在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者組織中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)[I, A].,NCCN2015指南：對(duì)晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌的治

5、療強(qiáng)調(diào)了治療前必須檢測(cè)EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測(cè)序項(xiàng)目應(yīng)該包含這2個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)”,衛(wèi)生部《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》2015版：對(duì)于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌推薦進(jìn)行EGFR/ALK檢測(cè)EGFR敏感突變陰性或突變狀況未知的患者，首選化療,Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27–iii39. Azzoli CG,

6、et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.NCCN Guideline 2015 V7. 中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 2015年版,2014年中國NSCLC的EGFR突變檢測(cè)率僅40%,Xue C, et al. Lung Cancer 77 (2012) 371-375.Source: IMS Oncology Analyzer, MAT 1Q 2015,近60%患者為突變狀態(tài)未知

7、人群,中國EGFR突變檢測(cè)流程及可能存在的問題,醫(yī)生的檢測(cè)意愿低,組織標(biāo)本數(shù)量少；質(zhì)量有待提高,醫(yī)院規(guī)定：樣品不能外送檢測(cè)病理醫(yī)生對(duì)EGFR檢測(cè)的興趣和參與度低檢測(cè)能力低：院內(nèi)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室數(shù)量少檢測(cè)質(zhì)量低檢測(cè)周期長(zhǎng)院外檢測(cè)質(zhì)量參差不齊,成功開展EGFR突變檢測(cè)的關(guān)鍵因素,選擇合適的標(biāo)本組織標(biāo)本細(xì)胞學(xué)標(biāo)本/血液標(biāo)本？,病理評(píng)估和質(zhì)量控制病理質(zhì)控DNA提取及質(zhì)控參與室間質(zhì)評(píng)項(xiàng)目?jī)?yōu)化檢測(cè)流程選擇合適的方法縮短檢測(cè)周

8、期!,標(biāo)本獲取位置,原發(fā)灶 vs 轉(zhuǎn)移灶不同位置取樣分子水平存在一定程度異質(zhì)性,Gerlinge M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.,普遍存在的突變,原發(fā)灶多區(qū)域突變,轉(zhuǎn)移灶多區(qū)域突變,單區(qū)域突變,腫瘤標(biāo)本不同部位活檢,組織標(biāo)本是病理診斷的前提,NSCLC的標(biāo)本及取得方法,原發(fā)腫瘤組織淋巴結(jié)組織其他轉(zhuǎn)移病灶組織胸液或腹水或心包積液痰及氣道分泌物血液

9、,外科手術(shù)經(jīng)內(nèi)鏡穿刺或活檢或灌洗經(jīng)胸壁穿刺或活檢淋巴結(jié)穿刺或活檢胸穿或心包穿刺抽液抽血,免疫組化分型,包括肺肉瘤，小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌TTF-1陽性對(duì)于肺原發(fā)腫瘤有特異性，但不適用于小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物包括突觸囊泡蛋白，嗜鉻粒蛋白和CD56,Fan Z, et al. Surg Oncol Clin N Am 2011; 20:637–653.,神經(jīng)內(nèi)分泌癌NE (+),鱗癌IHC

10、p63/p40(+),腺癌IHC TTF1(+),NSCLC-NOSIHC (-),,,個(gè)體化治療時(shí)代下的基因及基因組檢測(cè),Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,新鮮組織,,2015 ASCO ctDNA檢測(cè)技術(shù)新進(jìn)展,Gridelli C, et al. Cancer Treatment Review, Mar 2014; 40(2):300-306,

11、組織學(xué)標(biāo)本是病理診斷的前提，并且不同的組織學(xué)類型直接影響晚期NSCLC治療決策；組織標(biāo)本可通過手術(shù)、穿刺、灌洗等多種方式從原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶獲取組織學(xué)標(biāo)本是腫瘤分子學(xué)診斷的基礎(chǔ)；靶向藥物使用的前提是利用組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的檢測(cè)測(cè)序技術(shù)和人類基因組學(xué)的發(fā)展進(jìn)一步拓寬了組織學(xué)標(biāo)本的價(jià)值；組織學(xué)標(biāo)本是基因組學(xué)研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的前提,如何最大限度的延長(zhǎng)EGFR突變患者的總生存,藥物選擇全程管理,目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇

12、,化療,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長(zhǎng)春瑞濱,力比泰,TKI,貝伐單抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,,唉克替尼,目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇-EGFR,化療,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長(zhǎng)春瑞濱,力比泰,TKI,貝伐單抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,,唉克替尼,,Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et a

13、l. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015,EGFR突變陽性一線治療：TKI延長(zhǎng)PFS,,EG

14、FR 靶基因改變~60%,旁路激活~20%,機(jī)制不明~15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,1st -2ndEGFR-TKI治療失敗后的治療選擇？,,目前正在研究的三代EGFR抑制劑,Yu,Riely,and Lovly Clinical Cancer Research 2014,,Rociletinib治療1st-TKI治療失敗的患者療效良好,Sequist VI,

15、 et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,AZD9291一線治療EGFR突變患者療效良好,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,D=終止治療,目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇-ALK,化療,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長(zhǎng)春瑞濱,力比泰,TKI,貝伐單抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,,唉克替尼,PROFILE 1014：,Mok T, e

16、t al. 2014 ASCO Abstract 8002.,數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a 通過IRR進(jìn)行評(píng)估b 單側(cè)分層log-rank檢測(cè),克唑替尼一線治療ALK突變患者延長(zhǎng)PFS,Slide 18,1st ALK-TKI治療失敗后的治療選擇？,目前正在研究的二代ALK抑制劑,Gridelli C, et al. Cancer Treatment Review, Mar 2014; 40(2):300-306,,,Sl

17、ide 21,Shaw et al NEJM 2014,,Ceritinib治療既往克唑替尼治療失敗的ALK+ NSCLC患者的療效與安全性,,EGFR突變患者的全程管理：化療的地位,TKI,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,AZD9291,Ceritinib,Alectinib,CO-1686,化療,……,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長(zhǎng)春瑞濱,力比泰,貝伐單抗,TKI層出不窮突變患者真的不再需要化療了嗎?,……,,Mo

18、k, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.

19、8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015,EGFR突變患者：一線TKI較化療OS無顯著性差異,,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361(3): 958-67.,回顧性研究：TKI一線或二線應(yīng)用PFS與OS無明顯差異,TKI 的優(yōu)化：用于一線或二線治療的療效無差異,PFS,OS,EGFR-TKI一線(n=113): 14mEGFR-TKI二線(n=113): 13m,EGF

20、R-TKI一線(n=113): 28mEGFR-TKI二線(n=113): 27m,,,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,化療的優(yōu)化：用于二線可能錯(cuò)失化療的最佳時(shí)機(jī),OPTIMAL研究EGFR突變患者只有都接受了化療和EGFR-TKI，OS最長(zhǎng),Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,EGFR突變患者：化療也是重要

21、的治療手段,IMPRESS研究含鉑雙藥化療是TKI治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)方案,隨機(jī)不包括分層因素，對(duì)兩類協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,IMPRESS研究含鉑雙藥化療是TKI治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)方案,EGFR突變患者的全程管理：化療/

22、TKI都要用,站在 全程 的角度 優(yōu)化 化療+靶向,,晚期NSCLCEGFR突變患者,,化療,靶向,,,,必須用,必須用,EGFR M+,一線化療前明確,一線化療中明確,一線優(yōu)先TKI,一線優(yōu)先化療,一線化療+化療維持,一線化療+TKI維持,化療聯(lián)合TKI,一線 維持 二線,目前晚期NSCLC EGFR突變患者的治療模式,考慮：患者PS、合并癥、多發(fā)腦轉(zhuǎn)移等,考慮：患者化療后的療效、PS評(píng)分等,,突變晚期NSCLC患者