探索ccb優(yōu)化的冠心病降壓治療方案ccb讓冠心病獲益最大化

1、探尋CCB優(yōu)化的冠心病降壓治療方案 ——CCB讓冠心病獲益最大化,,山東大學齊魯醫(yī)院醫(yī)院心內(nèi)科季曉平,1966年硝苯地平問世1970s用于心絞痛1980s用于高血壓1995年短效CCB安全性風波:增加CAD心梗和死亡的風險1996-至今大量試驗確定長效CCB安全性與療效：老年、ISH、中風、穩(wěn)定性AP21世紀確定長效CCB在高血壓治療中的地位：INSTIGHT、ALLHAT、VALUE等大型試驗對冠心病患者作用得到確

2、定：ACTION、CAMELOT試驗,鈣拮抗劑重要歷程,,,,,冠心病/穩(wěn)定型心絞痛治療長效CCB地位逐步提升,1970s,硝苯地平被用于治療心絞痛：緩解癥狀,歐洲急性冠脈綜合征指南：推薦用于血管痙攣性心絞痛,2007,2007,2007,歐洲高血壓指南：CCB增加優(yōu)先適應(yīng)證—冠脈粥樣硬化,中國穩(wěn)定型心絞痛指南：合并高血壓患者的一線用藥,,2007：ESC高血壓指南,Eur Heart J. 2007;28:1462–536.,注：紅

3、色框內(nèi)為與2003年ESC/ESH指南相比較，新指南增加的推薦適應(yīng)證,推薦心絞痛和冠脈粥樣硬化優(yōu)先使用CCB,單純收縮期高血壓（老年）心絞痛左室肥厚頸動脈/冠狀動脈粥樣硬化妊娠黑人高血壓,,,下列情況下，優(yōu)先使用二氫吡啶類CCB,,長效CCB地位得到提升,2007：中國慢性穩(wěn)定型心絞痛指南,高潤霖 院士,中華心血管病雜志.2007;35:193.,“ 鑒于ACTION研究表明控釋硝苯地平可減少血管重建；亞組分析顯示：對合并

4、高血壓的冠心病患者可使一級終點相對危險下降；中國慢性穩(wěn)定型心絞痛指南建議：長效CCB可作為初始治療藥物，而不一定在其他藥物無效后使用或加用，此點與國外指南有所不同。”,,硝苯地平控釋片治療冠心病的循證醫(yī)學證據(jù),冠心病治療的評價指標,,,終點事件,心血管死亡 卒中 心衰 心肌梗死……..,,,中間指標,內(nèi)皮功能 冠脈狹窄 冠脈鈣化 內(nèi)膜-中層厚度……….,按照冠心病進展的不同階段評估不同CCB的臨床獲益,內(nèi)皮損傷,輕度

5、狹窄,中度狹窄,重度狹窄,≤30%,31-50%,>51%,,,一項評估硝苯地平控釋片對冠心病患者冠脈內(nèi)皮功能及斑塊形成影響的隨機、雙盲、安慰劑對照研究,2009：最新發(fā)表的試驗結(jié)果,ENCORE II 試驗,,,,,,,,,,,7.7,13.9,血管直徑的變化（和基線相比%）,P=0.0088,13,11,9,7,5,安慰劑（n=62）,硝苯地平控釋片（n=57）,,,硝苯地平控釋片顯著改善冠狀動脈內(nèi)皮功能,80.5%

6、,,,,ENCORE II試驗,Eur Heart J. 2009;30:1590–1597.,,,,IVCUS：斑塊體積,斑塊體積（mm3l）,Eur Heart J. 2009;30:1590–1597.,,,,,,,,110,140,130,120,150,160,157,140,硝苯地平控釋片 （n=97）,P=0.168,,,,,ENCORE II試驗,安慰劑（n=96）,,,,硝苯地平控釋片顯著升高HDL水平,HDL水平

7、（mg/dl）,Eur Heart J. 2009;30:1590–1597.,,,,,,,,0,30,20,10,40,50,44.4,40.8,硝苯地平控釋片 （n=97),安慰劑（n=96）,P=0.040,,,,,ENCORE II試驗,按照冠心病進展的不同階段評估不同CCB的臨床獲益,,內(nèi)皮損傷,輕度狹窄,中度狹窄,重度狹窄,≤30%,31-50%,>51%,,Cardiovascular Drugs and Th

8、erapy. 1990;4:1047-1068.,INTACT試驗設(shè)計,安慰劑,血管造影證實的輕度冠心病,基線,1.5,3,隨訪時間（年）,,,,,,,,,N=425,硝苯地平控釋片（80mg/d）,+ 安慰劑,,,INTACT試驗,,平均每位患者新發(fā)病變數(shù),硝苯地平控釋片顯著減少冠脈新發(fā)病灶,硝苯地平控釋片組（n=134）,安慰劑組（n=148）,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,,,,與安慰劑相比減少27%,,

9、1.0,P=0.031,Int J Cardi Imaging. 1990; 6;117-133.,INTACT試驗,,雙氫克尿噻25–50mg/日 +咪吡嗪2.5–5mg/日 (n=3,164),,硝苯地平控釋片30–60mg/日 (n=3,157),0,1,2,3,4,4.5,年,研究終點,,高血壓患者(n=6,321),,Brown M, et al. Lancet 2000;356:366–72.,,,INSIGHT,研究

10、設(shè)計,,,,,,血壓 (mmHg),180170160150140100908070,,,,,,,,,,,,,,,,,,,硝苯地平控釋片 雙氫克尿噻+咪吡嗪,收縮壓,舒張壓,,,Brown M et al. Lancet 2000,基線,1年,2年,3年,4年,硝苯地平控釋片有效降壓,,INSIGHT,冠狀動脈 冠狀動脈鈣化分析,,頸動脈 頸動脈內(nèi)膜中膜厚度分析,,分支試驗研究,INSIGHT,,Hypertens

11、ion.2001;37:1410-1413.,硝苯地平控釋片延緩冠狀動脈鈣化進展,100,利尿劑（n=100）硝苯地平控釋片（n=101）,,,,,,,,,,,,,0,25,50,75,基線,第一年,最大冠脈鈣化總積分增加率（%）,第二年,第三年,P=0.02,,P=0.14,P=0.02,*,*,高危高血壓患者,,,,INSIGHT試驗,27,3.18,47,28.5,80,40,,,mm/年,- 0.0020,0,0.0020,0

12、.0040,0.0060,0.0080,,,,,,,,,硝苯地平控釋片組 (n=115),利尿劑組(n=127),,,,,,,,,0.0077 ±0.0018,-0.0007 ±0.0020,進展,消退,P=0.003,,硝苯地平控釋片逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT增厚,Circulation 2001; 103:2949,INSIGHT研究,INSIGHT試驗,INSIGHT試驗,按照冠心病進展的不同階段評

13、估不同CCB的臨床獲益,,內(nèi)皮損傷,輕度狹窄,中度狹窄,重度狹窄,≤30%,31-50%,>51%,只有硝苯地平控釋片有循證證據(jù),ACEI組,0,1,2,3,觀察時間（年）,研究結(jié)束,1650例,,,硝苯地平控釋片組20-40mg/d,,來自日本354家醫(yī)院部分據(jù)冠脈造影診斷AHA標準，狹窄≥75%,,Hypertens Res. 2004;27:181-91,合并高血壓冠心病患者,日本心血管疾病多中心研究-BJMIC-

14、B試驗,,硝苯地平控釋片逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化進展,（mm）,Hypertension. 2005;45:1153-1158.,治療后冠脈管腔最小直徑變化,硝苯地平控釋片（n=83）,ACEI （n=79）,,,,,,,,,,,組間比較 P＝0.002,0.02±0.27 mm,－0.12±0.27 mm,冠脈直徑增寬,冠脈直徑縮窄,,,P <0.001,P＝0.543,JMIC-B試驗,,JMIC-B試驗,

15、冠心病合并高血壓患者硝苯地平控釋片顯著減少冠脈新發(fā)病灶,冠心病合并高血壓患者硝苯地平控釋片顯著減少心絞痛入院,J Hyper. 2007;25:2019–2026.,ACEI組（n＝381）,硝苯地平控釋片組（n＝315）,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,P=0.01,心絞痛入院率（％）,,,,,,JMIC-B試驗,Lancet. 2004;364:849–57J Hypertens. 2005;23:641-

16、8.,迄今為止冠心病領(lǐng)域規(guī)模最大的臨床研究,ACTION試驗設(shè)計,冠心病強化基礎(chǔ)治療 + 安慰劑 qd,0,1,2,3,4,5,觀察時間（年）,研究結(jié)束,7665例穩(wěn)定型心絞痛患者,,,6,冠心病強化基礎(chǔ)治療 + 硝苯地平控釋片30–60mg qd,n=3825,n=3840,Lancet. 2004;364:849–57.,,

17、ACTION研究,隨機入組7,665名患者,7,661 名患者進入亞組分析,4名患者被排除,3,977 名患者基線高血壓（52%）,3,684 名患者基線血壓正常（48%）,1,975名患者硝苯地平控釋片組,2,002名對照組,,硝苯地平控釋片在所有入選冠心病患者中擁有良好的治療耐受性服用硝苯地平控釋片的患者沒有經(jīng)過其它試驗?zāi)菢拥乃幬锵疵撈?，患者在服?0mg的劑量下五年的耐受性仍然能夠達到79%，這一點為我們的臨床治療提供了最

18、大的信心和證據(jù)支持,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,耐受性（所有CHD患者）,Lancet. 2004;364:849–57,入選患者基線強化用藥情況,ACTION試驗聯(lián)合終點發(fā)生情況,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,危險人數(shù)硝苯地平控釋片組對照組,硝苯地平控釋

19、片治療冠心病的安全性和有效性得以充分證實,,,,硝苯地平控釋片降低冠心病新發(fā)心衰和冠脈重建,致殘性卒中,心衰,頑固性心絞痛,冠脈造影,CABG,PTCA,變化百分比(%),*差異有統(tǒng)計學顯著性,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:849–57.,,,單個終點分析,,,,,,,,伴高血壓的冠心病患者受益更多,J Hypertens. 2005

20、;23:641-8.,新發(fā)心衰,頑固性心絞痛,任何卒中或TIA,致殘性卒中,冠脈造影,硝苯地平控釋片®組終點事件的變化率(%),*P 值均小于0.05,,,,,,,,-50,-40,-30,-20,-10,0,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,*,伴高血壓的冠心病患者硝苯地平控釋片顯著降低各項心腦血管事件,硝苯

21、地平控釋片的獨特優(yōu)勢一唯一被證實減少冠心病卒中的CCB,顯著減少致殘性卒中,顯著減少任何卒中/TIA,明顯減少致殘性卒中,,,,,冠心病伴高血壓患者（n=1975）,J Hypertens. 2005;23:641-8.Lancet. 2004;365:849-57.,,所有冠心病患者（n=3825）,發(fā)生臨床事件比率 （%）,,年,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,6,,硝

22、苯地平控釋片組,,對照組,HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94,P=0.015,29%,Eur J Heart Fail 2007; 9:234–42.,硝苯地平控釋片的獨特優(yōu)勢二唯一被證實減少冠心病新發(fā)心衰的CCB,心衰,,2009年硝苯地平控釋片治療冠心病最新亮點,,33%的冠心病患者合并單純收縮期高血壓,安慰劑(n=3840),硝苯地平控釋片(n=3825),糖尿病,胰島素治療,吸煙,體重指數(shù)≥30 kg/m

23、2,總膽固醇≥5 mmol/L,周圍心血管疾病,ISH （＞140/＜ 90 mmHg）,高血壓BP≥140/90 mmHg,13% 13%15% 14%2% 3%18% 17%62%

24、 63%22% 23%52% 52%,33% 33%,Elliott & Meredith, ESH2009,冠心病合并收縮期高血壓硝苯地平控釋片顯著減少死亡、任何CV事件、外周血管重建,冠心病合并高血壓 vs 收縮期高血壓,為什么硝苯地平控釋片具有獨特的臨床治療優(yōu)勢？,？,？,

25、？,Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL, et al. NIfedipine gastrointestinal therapeutic system. American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3-9.,高科技激光打孔推拉滲透泵控釋技術(shù)與經(jīng)典藥物的完美結(jié)合,Abrahamsson B, et al. International J Pharmace

26、utics 1996; 140:229-235,胃排空： 3.6小時小腸傳輸：3.1小時結(jié)腸傳輸：28.4小時總計傳輸：35.1小時,,8名健康男性志愿者硝苯地平控釋片30mg,硝苯地平控釋片在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運,硝苯地平控釋片不增加交感神經(jīng)活性,Brown MJ, et al. Lancent, 2000, 356:366-372,INSIGHT試驗(n=6321),明顯提高內(nèi)皮依賴性血管擴張能力，顯著改善冠狀動脈內(nèi)皮功能

27、 (ENCORE研究，Circulation. 2003)抗動脈粥樣硬化作用(INSIGHT研究 Hypertension 2001， Circulation 2001 ；JMIC-B研究 Hypertension 2005)減少氧自由基的生成，增加抗氧化能力，提高內(nèi)皮的抗氧化能力 (Lupo et al, 1994)改善冠狀動脈痙攣,硝苯地平控釋片治療高血壓伴冠心病獲益的機制,緩解冠脈痙攣,在微動脈、毛細血管水平，冠脈微循環(huán)形

28、成了串聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使得局部小范圍的缺血可以得到其它側(cè)支血供的補充，通常微循環(huán)僅開放2/3，微循環(huán)的開放對于心肌的血供非常重要,能夠改善微循環(huán)的藥物有廣泛的抗心絞痛作用，作用于微循環(huán)的藥物有CCB、鉀通道激活劑和α受體阻斷劑，α受體阻斷劑對微血管的擴張作用逐級減弱，CCB則反之。CCB對血管平滑肌的直接作用使得其對微血管的擴張作用逐級增強，這是CCB治療心絞痛的機理之一，它尤其適合于治療血管痙攣導致的心絞痛,緩解冠脈痙攣,,,,,當選擇

29、CCB用于冠心病治療時，應(yīng)以循證為基礎(chǔ) 綜合考慮以下四大因素：,遵循證據(jù)，優(yōu)化治療 ——讓CCB冠心病獲益最大化,1. 根據(jù)癥狀2. 根據(jù)冠脈病變進程3. 根據(jù)CHD合并疾病情況4. 根據(jù)血壓水平,,根據(jù)癥狀指南推薦CCB用于穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣型心絞痛,2007歐洲急性冠脈綜合征指南,心血管病學分會,2007中國慢性穩(wěn)定型心絞痛指南,2007歐洲高血壓指南,遵循證據(jù)，優(yōu)化治療

30、 ——讓CCB冠心病獲益最大化,內(nèi)皮損傷：CCB可以改善內(nèi)皮功能,根據(jù)冠脈病變進程,輕-中度冠脈狹窄：1. CCB能夠延緩AS2. CCB能減少部分心腦血管事件,中-重度冠脈狹窄：CCB中只有硝苯地平控釋片有循證證據(jù)1. 硝苯地平控釋片的抗冠脈粥樣硬化作用顯著優(yōu)于ACEI和利尿劑2. 硝苯地平控釋片可安全用于CHD患者，有效減少部分心腦血管事件3. 硝苯地平控釋片是唯一被證實可以減少CHD卒中和心衰的長效CCB,遵循證

31、據(jù)，優(yōu)化治療 ——讓CCB冠心病獲益最大化,,遵循證據(jù)，優(yōu)化治療 ——讓CCB冠心病獲益最大化,,,,,,,,,,,,CHD伴高血壓,,,,,,,,,血壓正常的CHD,CHD伴ISH（33%）,根據(jù)血壓水平,長效CCB可安全使用，減少部分心腦血管事件,硝苯地平控釋片顯著減少一級終點事件,唯有硝苯地平控釋片擁有此證據(jù)能進一步顯著減少心腦血管事件,CHD伴ISH患者，應(yīng)當優(yōu)先選擇硝苯地平控釋片

32、,遵循證據(jù)，優(yōu)化降壓治療——讓CCB冠心病獲益最大化,CCB治療冠心病的循證醫(yī)學證據(jù)豐富1. 冠狀動脈內(nèi)皮功能受損 2. 輕-中度冠脈狹窄CHD 3. 中-重度冠脈狹窄CHD--硝苯地平控釋片唯一擁有證據(jù)的CCB 硝苯地平控釋片可顯著減少冠心病卒中、新發(fā)心衰的發(fā)生2009 硝苯地平控釋片治療冠心病最新亮點：顯著減少ISH死亡、任何CV事件、外周血管重建,CCB治療輕中度高血壓的優(yōu)勢,,（一）1，2級（輕中度）高血

33、壓有必要使用拜新同嗎?,我國輕中度高血壓患者比例較高,Journal of Preventive Medicine ，2003；37（2）：84-89,亞洲國際心血管病合作研究（interASIA）：2000~2001年中國35~74歲成年人群統(tǒng)計,正常血壓高值同樣會增加心血管危險,理想,正常,正常高值,時間 (年),Vasan RS, et al. N Engl J Med. 2001;345:1291-97,理想,正常,正常高值

34、,降低缺血性心臟病死亡率7%,降低卒中死亡率10%,SBP平均降低2 mmHg,SBP：收縮壓；IHD：缺血性心臟病Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913.,薈萃分析：61個前瞻性觀察研究1 000 000名成人12 700 000患者-年,,,SBP降低2 mmHg，心腦血管風險降低10%,,,,,,降壓是降低心血管危險最有效的手段,,,,,P <0.005,ACEI,

35、CCB,利尿劑,收縮壓下降（mmHg）,Am J Hypentens 2001,14:241,b 阻滯劑,,常用降壓藥：CCB 降壓最有效,,,,0,-5,-10,-15,-20,,,,NS,,,,,NS,,,,,,,,,？,？,？,CCB降壓效果強，治療輕中度高血壓會經(jīng)常導致低血壓？,,低血壓：利尿劑的常見副作用之一,不良反應(yīng)：體位性低血壓,低血壓事件發(fā)生率比較,ACTION試驗：拜新同：304（1.69）對照組：254（1.3

36、9）,IMAGINE試驗：前三個月（P<0.01）ACEI：9.2對照組：3.93個月后（P<0.047）ACEI組：3.0對照組：1.7,ONTARGET試驗：ACEI 149 (1.7) ARB 229 (2.7)ARB+ACEI 406 (4.8),鈣拮抗劑治療輕中度高血壓,拜新同與氨氯地平多中心比較研究,Current medical research and opinion;2003;19,3:2

37、26-237,入選患者,155例原發(fā)性輕中度高血壓患者年齡35-75歲基線舒張壓95-105mmHg未用降壓藥物的患者：硝苯地平控釋片組78.9%；氨氯地平組78.5%,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,研究方案及給藥方法,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,輕中度高血壓：兩種CC

38、B降低SBP的療效相當,組間比較P = NS,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,拜新同氨氯地平,積極治療期,隨訪時間（周）,血壓值（mmHg）,輕中度高血壓：兩種CCB降低DBP的療效相當,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,組間比較P = 0.436,拜新同氨氯地平,積極治療期

39、,隨訪時間（周）,血壓值（mmHg）,輕中度高血壓：拜新同組患者的停藥率低于氨氯地平組,因不良反應(yīng)停藥的患者（%）,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,拜新同、氨氯地平治療輕中度高血壓研究結(jié)論,對于輕中度高血壓患者，拜新同和氨氯地平均能有效降壓服用拜新同的患者停藥率低于氨氯地平,Current medical research and opinion;2003

40、;19,3:226-237,輕中度高血壓患者：使用拜新同的患者副作用發(fā)生率低,患者百分數(shù)（%）,Arch Intern Med. 1998;158:2029-2034.,對于基線血壓不同的患者拜新同®的降壓療效一樣強嗎？,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:849–57.MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366.,注： INSIGHT使用拜

41、新同30-60 mg； ACTION拜新同 60 mg,ACTION：基線血壓正常的冠心病患者使用拜新同治療血壓并未降低,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:849–57.,小 結(jié),輕中度高血壓同樣會顯著增加患者心血管風險利尿劑與ACEI/ARB都有導致低血壓發(fā)生的風險拜新同安全有效治療輕中度高血壓，停藥率更低拜新同降壓遇強則強、遇弱則弱，降壓至正常水平后，不會進一步使血壓降低

42、,祝大家周末愉快,謝謝,Zanchetti A. J Hypertens 1994; 12(suppl 8) S97,硝苯地平控釋片遇強則強，遇弱則弱的降壓療效,,,38 mmHg,20 mmHg,不增加交感神經(jīng)活性,,ACTION研究,血壓正常者：3.9/2.4mmHg,高血壓者：6.6/3.5mmHg,血壓正常者：122/74mmHg,高血壓者：151/85mmHg,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA,