病的發(fā)生和治療以及萬(wàn)珂對(duì)骨病的影響

1、MM骨病的發(fā)生和治療以及萬(wàn)珂對(duì)骨病的影響,MM骨?。∕yeloma Bone Disease MBD）的發(fā)病率,骨質(zhì)破壞是多發(fā)性骨髓瘤最具特征性的病變。MBD 是造成患者生活質(zhì)量和體力下降的主要原因。約70-80%的初發(fā)骨髓瘤患者合并不同程度的 MBD, 100% 的骨髓瘤患者隨著病程的發(fā)展會(huì)出現(xiàn)MBD,包括：彌散性的骨量減少灶性溶骨性損害病理性骨折高鈣血癥骨痛,MBD發(fā)生的常見(jiàn)部位,顱骨椎骨盆骨長(zhǎng)骨,Pic

2、ture courtesy of the International Myeloma Foundation,,,骨細(xì)胞生理學(xué),破骨細(xì)胞前體,,破骨細(xì)胞,活化,增殖,,,,,溶解的骨鹽,消化有機(jī)質(zhì),H+,蛋白水解酶,成骨細(xì)胞,,占據(jù)吸收空洞,,合成,骨基質(zhì),鈣鹽沉積的骨,,鈣鹽沉積,溶 骨,成 骨,,,,動(dòng)態(tài)平衡,,RANK—RANKL,OPG,H+,,,,,MBD的發(fā)病機(jī)制,,骨髓瘤細(xì)胞,破骨細(xì)胞活性增強(qiáng),成骨細(xì)胞活性受到抑制,

3、細(xì)胞因子,破骨細(xì)胞,CFU-GEMM（CD34 +,早期髓系多向祖細(xì)胞）GM-CFU破骨細(xì)胞前體多核成熟破骨細(xì)胞 胞漿TRAP+, 進(jìn)行骨吸收,形成骨吸收陷窩,M-CSF,RANKL,,,,,,成骨細(xì)胞,間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓基質(zhì)細(xì)胞前成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞,,,,,胞漿嗜堿性，ALP+,,合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP, BM

4、P,IGF-1, IGF-2, PDGF),,含有雌激素, TH, PTHrP, 1,25(OH)2D3,,MM骨病發(fā)病機(jī)制,破骨細(xì)胞活動(dòng) OAFs RANKL/OPG SDF-1a MIP-1a and MIP-1b

5、 成骨細(xì)胞功能 Wnt通路 DKK-1,,,,,,核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和護(hù)骨素（OPG）對(duì)破骨細(xì)胞形成和激活發(fā)揮關(guān)鍵性作用。在漿細(xì)胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑ ，促使破骨細(xì)胞的形成和激活。,骨髓瘤細(xì)胞導(dǎo)致RANKL/OPG 系統(tǒng)失衡,破骨細(xì)胞活動(dòng)↑,MIP-1a

6、 是破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的化學(xué)黏附劑，誘導(dǎo)人破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化并促進(jìn)骨髓培養(yǎng)中破骨細(xì)胞生成。MIP-1a 和 MIP-1b均由MM細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明MIP-1a 和 MIP-1b的水平與MM骨病的嚴(yán)重程度或MM細(xì)胞提高破骨細(xì)胞骨吸收的能力相關(guān)。,MIP-1a（巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1a）,破骨細(xì)胞活動(dòng)↑,MM產(chǎn)生SDF-1a 蛋白。MM病人SDF-1a 血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關(guān)。在體外，SDF-1a 增加破骨細(xì)胞和骨吸收的活

7、性。,破骨細(xì)胞活動(dòng)↑,SDF-1a（間質(zhì)細(xì)胞衍生因子- 1α）,WNT,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：Wnt信號(hào)通路可以延長(zhǎng)成骨前體細(xì)胞的壽命和促使其分化，形成成熟的成骨細(xì)胞。,,MM細(xì)胞中WNT信號(hào)拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關(guān)蛋白2(secreted Frizzled—related protein2，sFRP－2) 的表達(dá)，可阻止WNT介導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞終末分化。,DKK-1,MM

8、細(xì)胞高表達(dá)DKK-1，而且與MM骨病患者的灶型溶骨性病變有緊密的關(guān)系。Dkk1通過(guò)鈍化成骨細(xì)胞膜表面的受體LPR5/LPR6和阻止β-catenin 的結(jié)構(gòu)組裝來(lái)干擾Wnt通路。,,,MBD的臨床監(jiān)測(cè),,影像學(xué)診斷,X線檢查MRI檢查核素骨掃描檢查PET-CT檢查,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical

9、 assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129–138,X-線檢查,典型的表現(xiàn)有：穿鑿樣溶骨性病變：類圓形透亮型，是本病的特殊X表現(xiàn)。以顱骨、盆骨處最易發(fā)現(xiàn)。彌散性骨質(zhì)疏松病理性骨折，常見(jiàn)于下胸椎及上腰椎，其次為肋骨和四肢長(zhǎng)骨等處。約50%的患者在X檢查發(fā)現(xiàn)病灶前，已經(jīng)存在骨病變。因?yàn)楣撬枇黾?xì)胞對(duì)骨的破壞首先發(fā)生于骨松質(zhì)，而X檢查只在骨皮質(zhì)受累時(shí)，才能發(fā)現(xiàn)。有些骨損害在正位射片時(shí)，容

10、易遺漏，需結(jié)合側(cè)位片。,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129–138,MRI檢查,MRI檢查可以較早發(fā)現(xiàn)骨病。因?yàn)槔枚痰姆崔D(zhuǎn)時(shí)間的反轉(zhuǎn)恢復(fù)加權(quán)技術(shù)，能減少骨髓中脂肪對(duì)背景的影響，更清楚的顯示骨松質(zhì)的實(shí)際受累情況在脊

11、柱和盆骨病變方面尤其具有優(yōu)勢(shì)。,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129–138,核素骨掃描,99m锝標(biāo)記的甲氧基異丁基腈（ 99m Tc-MIBI）對(duì)骨髓瘤骨病檢測(cè)的敏感度和特異度較高。約90%可發(fā)現(xiàn)X線檢查不到的病灶,

12、Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129–138,PET-CT（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描）檢查,發(fā)現(xiàn)小的溶骨病變方面比X線檢查更靈敏在發(fā)現(xiàn)脊柱和盆骨方面不及MRI檢查。,Franco Silvestris et al. Mye

13、loma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129–138,MBD的治療,,指南推薦的治療方法,,,,,雙膦酸鹽,所有骨病的患者包括骨量減少的，都應(yīng)該應(yīng)用雙膦酸鹽在冒煙型MM或者I期的患者，可能已經(jīng)有了骨損害，在臨床中也要應(yīng)用雙膦酸鹽。在MM很早期的患者，大約有10-20%，無(wú)合并骨損

14、害，也可以考慮使用，但是不作為臨床推薦。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測(cè)量值和其他骨代謝指標(biāo)。在使用過(guò)程中要特別監(jiān)測(cè)腎功能和下頜骨壞死事件,放射治療,對(duì)于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體病變給予40Gy）。低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。對(duì)于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復(fù)發(fā)和難治性MM

15、患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。,E. Terpos1 & M.-A. Dimopoulos，Myeloma bone disease: pathophysiology and managementAnnals of Oncology 16: 1223–1231, 2005,外科微創(chuàng)治療,Kyphoplasty，球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)Vertebroplasty ，經(jīng)皮椎體成形術(shù) 二者的

16、出現(xiàn)使得椎體壓縮性骨折的患者大大提高了生活質(zhì)量。,球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù),目標(biāo)在于：校正了由于椎體壓縮性骨折造成的椎體畸形，增加了骨折的穩(wěn)定性,經(jīng)皮椎體成形術(shù),在CT或X線的引導(dǎo)下,將骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用專用注射器注入椎體,起到了增加脊柱強(qiáng)度和穩(wěn)定性。,新的治療方法,OPG類似物： 已完成I期臨床試驗(yàn) 重組RANKL拮抗劑(RANKL-Fc):進(jìn)入臨床試驗(yàn)MIP-1a 和 MI

17、P-1b的抗體,萬(wàn)珂對(duì)多發(fā)性骨髓瘤骨疾病的作用,體內(nèi)、外試驗(yàn)顯示蛋白酶體抑制劑的作用,Terpos et al.ASH; 2006; abs 506#Feng et al. ASH; 2006; abs 507#Giuliani et al. ASH; 2006; abs 508#,Bortezomib induce apoptosis of myeloma cells,,萬(wàn)珂對(duì)MM骨病的影響,Terpos et al. I

18、MW 2007 (abstract PO-320),Terpos et al. IMW 2007 (abstract PO-320),Bortezomib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patie

19、nts with relapsed multiple myeloma,bjh short report 2006,135,688-692,病例和方法,34例難治復(fù)發(fā) MM。均應(yīng)用過(guò)激素，26 例用過(guò)擇泰。Bortezomib 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, , 11 3w 一個(gè)療程， 4 個(gè)療程。33例健康對(duì)照方法：ELISA法測(cè)量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標(biāo),,,,,8個(gè)療程后，與治療前放射學(xué)改變比較無(wú)明顯變

20、化，尚需延長(zhǎng)隨訪或治療時(shí)間以顯示其的改善。硼替佐米通過(guò)增加骨形成減少骨吸收，使骨的重建正常化。這些結(jié)果似乎與療效無(wú)關(guān)，有待進(jìn)一步探討。,小結(jié),蛋白酶體抑制劑-獨(dú)特的成骨功能,目的 比較不同化療方案的成骨功能樣本和治療 25例MM患者：萬(wàn)珂1.3 mg/m2 1，4，8，11/21day 58例MM患者：AD: n=20, MP :n=22, T :n=16結(jié)果,,,,,萬(wàn)珂抗腫瘤活性與成骨激活相關(guān),Treatmen

21、t time,ALP ml/l,,,0,,,,,,,,,,,,50,,55,,60,,65,,70,,75,,80,,85,,90,,95,,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dex,P<0.001,P<0.05,P<0.05,Zangari et al. clinical l

22、ymphoma &myeloma;2006 ;109-114,萬(wàn)珂誘導(dǎo)成骨活性,Serum osteocalcin ug/L,Heider U,et al.Eur j Haematol;2006:77:233-238,萬(wàn)珂治療期間堿性磷酸酶水平：（APEX試驗(yàn)）,315例患者的堿性磷酸酶水平和緩解率,從基線到第6周，ALP增加25%與CR + PR以及更長(zhǎng)的TTP顯著相關(guān),在MM患者使用萬(wàn)珂治療期間, 成骨細(xì)胞活化的標(biāo)志物 （