癲癇的醫(yī)學(xué)廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院講述

1、1,廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院,2,3,癲癇– 大腦局部N元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作性的慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。發(fā)病率約占人群的0.5%。,4,5,根據(jù)發(fā)作時(shí)的癥狀主要分為以下幾種類型,局限性發(fā)作－大腦局部異常放電且擴(kuò)散至大腦半球某個(gè)部位所引起的發(fā)作，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。全身性發(fā)作－異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。,6,局限性發(fā)作,（1） 單純性局

2、限性發(fā)作（局灶性癲癇）：為大腦 皮層局部神經(jīng)細(xì)胞群受病理刺激而引起，表現(xiàn) 為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。如抽 搐發(fā)展到對(duì)側(cè)則可出現(xiàn)意識(shí)消失，全身抽搐。（2） 綜合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）：主要 表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，病人突然意識(shí)模糊， 伴有無意識(shí)動(dòng)作，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。（3） 部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，也 稱先兆。,7,全身性發(fā)作,

3、1、失神性發(fā)作：分典型和非典型發(fā)作。典型發(fā)作也稱小發(fā)作，突然意識(shí)喪失，動(dòng)作中斷，但不抽搐倒地，持續(xù)數(shù)秒鐘即恢復(fù)，每日可發(fā)作數(shù)十次至百次，多見于兒童。非典型者意識(shí)喪失發(fā)生和休止緩慢，肌張力改變明顯。2、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：病人突然意識(shí)喪失，先出現(xiàn)全身強(qiáng)直，然后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘，最后疲勞性昏睡。如連續(xù)發(fā)作，持續(xù)昏迷者，稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。3、肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于局部。,8,

4、9,抗癲癇藥物的作用方式：,藥物作用,抑制放電,穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）,,,用藥目的：減少或防止發(fā)作。需長(zhǎng)期服藥。,10,常用抗癲癇藥,抗癲癇藥（antiepileptic drugs）發(fā)展較慢，自發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年來，又合成了很多新的藥物，仍停留在對(duì)癥治療水平。,11,苯妥英鈉（phenytoin sodium）,又名大侖丁(dilanti

5、n)，為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，1908年合成，開始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，是目前常用的抗癲癇藥。,12,【藥理作用及臨床用途】,抗癲癇 在不引起中樞全面抑制的劑量就能起到抗癲癇作用，阻止驚厥癥狀的發(fā)生。,􀁺大發(fā)作（強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作）和局限性 發(fā)作首選。小發(fā)作無效，甚至使病情惡化。,由于作用緩慢，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)先用苯巴比妥或地西泮等控制癥狀，再用苯妥英鈉預(yù)防發(fā)作及維持治療。,13,治療外

6、周神經(jīng)痛 對(duì)三叉神經(jīng)痛療效較好，服藥后1-2天見效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少直至完全消失；對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)。抗心律失常 與影響心肌細(xì)胞膜的電生理特性有關(guān)，見第22章。治療室性心律失常。,14,【作用機(jī)制】,阻止異常放電的擴(kuò)散,1、抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（ PTP）2、膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜：如 中樞、外周神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻 止病灶放電向正常組織擴(kuò)散（阻滯Na+ 通道，抑

7、制Na+內(nèi)流，導(dǎo)致動(dòng)作電位不 易產(chǎn)生）,15,膜穩(wěn)定作用,①阻斷電壓依賴性鈉通道 使鈉依賴性 動(dòng)作電位不能形成，降低興奮性。 （主要機(jī)制）②阻斷電壓依賴性鈣通道 阻斷L型和N 型鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷突觸 傳遞；對(duì)T型無作用（失神發(fā)作無效）。,16,􀃖po吸收慢而不規(guī)則（約6～10天起效）， 刺激性強(qiáng)，不作肌注；靜注用于癲癇持續(xù) 狀態(tài)。 血漿蛋白結(jié)合率高（85％～90％）。 肝

8、臟代謝，約5%原形由腎臟排泄。 t1/2與血藥濃度相關(guān)。低于10μg/ml時(shí)， 按恒比消除，t1/2約20小時(shí)，超過此濃度 按恒量消除，t1/2達(dá)60小時(shí)。,【體內(nèi)過程】,17,【不良反應(yīng)】,1.局部刺激　堿性強(qiáng)，刺激性大，不肌注。口服刺激胃腸道，與食物同服可減輕；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎，注射時(shí)應(yīng)選用較粗大的血管。,18,2.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng) 靜注過快致心律失常、血壓下降。? 過量致急性中毒，影響小腦-前庭功能。?

9、 10ug/ml 有效控制;? 20ug/ml 眩暈、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等;? ＞40ug/ml 精神錯(cuò)亂;? ＞50ug/ml 昏睡、昏迷,【不良反應(yīng)】,19,3.慢性毒性反應(yīng)（1）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眩暈、精神緊張、頭痛等。（2）齒齦增生 長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)生率20%，為膠原代謝 改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果?？诜c可減輕。（3）造血系統(tǒng)反應(yīng) 久用葉酸缺乏→巨細(xì)胞性貧 血，抑制葉酸吸收和代謝（抑制二氫葉酸還原

10、 酶）。甲酰四氫葉酸預(yù)防。（4）骨骼系統(tǒng) 加速Vit D代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用可致低血 鈣。必要時(shí)應(yīng)用Vit D預(yù)防。（5）其它反應(yīng)　偶見男性乳房增大，女性多毛癥， 淋巴結(jié)腫大。,【不良反應(yīng)】,20,4.過敏反應(yīng)及肝功異常 皮疹、粒C↓、再障、肝損（2-5%），定期做血常規(guī)及肝功能檢查。如有異常，及早停藥。5.致畸反應(yīng) 孕婦服用可偶致畸胎。如：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，稱“胎兒妥因綜合征” 。,【不

11、良反應(yīng)】,21,【藥物相互作用】,與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位的藥物：丙戊酸鈉、保泰松、磺胺藥、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝血藥等。肝藥酶抑制劑能提高苯妥英鈉的血濃度：氯霉素、異煙肼等。肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速苯妥英鈉的代謝：苯巴比妥、卡馬西平。本身具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，能加速皮質(zhì)類固醇、避孕藥等的代謝。,22,苯巴比妥 (phenobarbital),抗癲癇作用的機(jī)制與加強(qiáng)中樞內(nèi)GABA能神經(jīng)的抑制能力有關(guān)。?選擇性抑制病灶的放

12、電，?提高病灶周圍正常組織的興奮閾值， 阻止放電向周圍腦組織的擴(kuò)散。,23,苯巴比妥，又名魯米那(luminal)對(duì)大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)（臨床主張用戊巴比妥）效果好，對(duì)單純性局限性發(fā)作及神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效，對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。優(yōu)點(diǎn)　起效快，療效好，毒性低，價(jià)格低廉。缺點(diǎn) 中樞抑制明顯,24,撲米酮在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。藥物原型和2個(gè)代謝產(chǎn)物均有抗癲癇作用。對(duì)大發(fā)作和局限性發(fā)作療效較好，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)

13、作也有效，但對(duì)小發(fā)作無效。不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少。,,撲米酮 (primidone),25,卡馬西平 (Carbamazepine),又稱酰胺咪嗪。結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，并對(duì)躁狂-抑郁癥有效，現(xiàn)主要用于治療各種癲癇。,26,【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1. 抗癲癇作用：廣譜抗癲癇（1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作首選（2）復(fù)合性局限性發(fā)作 效好

14、（3）小發(fā)作，效差（4）癲癇并發(fā)的精神癥狀，有效,27,【藥理作用和臨床應(yīng)用】,2. 抗躁狂抑郁作用 鋰鹽無效的躁狂、抑 郁病人應(yīng)用，副作用少而療效好。3. 抗中樞性疼痛 優(yōu)于苯妥英鈉。與穩(wěn)定細(xì)胞膜有關(guān)。4. 抗利尿 促進(jìn)抗利尿激素分泌，用于神經(jīng)性尿崩癥。,28,阻滯N a＋通道，提高放電興奮閾值， 抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電；增強(qiáng)GABA在突觸后的作用,【作用機(jī)制】,29,? 常見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失 調(diào)

15、、手指震顫、皮疹、粒細(xì)胞減少及血小 板減少。? 嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、肝損害。,【不良反應(yīng)】,30,乙琥胺 (Ethosuximide),失神小發(fā)作首選，其療效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性產(chǎn)生少。對(duì)其他癲癇無效。機(jī)制①抑制T型鈣通道，從而抑制3Hz異常放電的發(fā)生。②高于治療濃度時(shí)還可抑制Na+-K+ -ATP酶，抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶。副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振及惡心、嘔吐等。偶見白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重者出現(xiàn)再障。,3

16、1,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),早年作有機(jī)溶劑用，后發(fā)現(xiàn)其本身即具有抗驚厥作用，而且對(duì)大多數(shù)動(dòng)物驚厥模型都有效。,廣州癲癇病醫(yī)院,32,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),? 廣譜抗癲癇藥? 是大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)的首選藥? 大發(fā)作不及苯妥英鈉? 小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺? 復(fù)雜部分發(fā)作似卡馬西平? 非典型小發(fā)作不及氯硝西泮? 對(duì)頑固性癲癇可能有效,33,機(jī)制：(1)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能。 ① 增強(qiáng)

17、脫羧酶活性，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性 + - 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 ②提高突觸后膜對(duì)GABA 的敏感性 ③穩(wěn)定細(xì)胞膜：抑制Na+通道，阻斷T型 Ca2+通道。,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),,,34,較輕，如輕微的胃腸道反應(yīng)

18、。近年發(fā)現(xiàn)有肝損害，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)有肝炎發(fā)生，已有肝衰竭的死亡報(bào)告。注意丙戊酸鈉的藥物相互作用問題。,【不良反應(yīng)】,35,苯二氮卓類,1. 地西泮：是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，具有顯效快、較其他藥物安全的優(yōu)點(diǎn)。靜注偶致呼吸抑制。2. 氯硝西泮：是這類藥物中抗癲癇譜比較廣的藥物?？捎糜诟餍桶d癇，尤其用于小發(fā)作，靜脈注射也用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有效果。3. 硝西泮：主要用于癲癇小發(fā)作，肌陣攣性發(fā)

19、作及嬰兒痙攣等。,36,氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥；各型癲癇 ，尤大發(fā)作、局限性發(fā)作，安全有效；困倦、體重↑抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜 大發(fā)作明顯；↑5－HT，少肝、腎、造血毒性,37,拉莫三嗪(lamotrigine）,似苯妥英鈉、卡馬西平阻止VDC-Na+－阻止放電用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療與他藥合用于難治癲癇。,38,托吡酯(topiramate)1995新藥廣譜 局限性發(fā)作和大

20、發(fā)作動(dòng)物致癌 孕婦慎用,39,40,41,抗癲癇藥應(yīng)用注意,1.根據(jù)發(fā)作類型選藥,單純局限性發(fā)作,卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉,失神發(fā)作,首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉,大發(fā)作,苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥,42,2、是否聯(lián)合用藥？3、長(zhǎng)期用藥不得突然停藥；不隨意換藥， 過渡式換藥! ；4、定期查血象、肝功；5、致畸、死胎,抗癲癇藥應(yīng)用注意,43,抗驚厥藥(Anticonvulsion drugs),驚厥(c

21、onvulsion)是由于各種原因（高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒等）引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮，呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，為一臨床急癥，需緊急處理。常用藥物：巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛、硫酸鎂。,44,硫酸鎂（magnesium sulfate),特點(diǎn)： 給藥途徑不同，作用性質(zhì)、用途不同。1.口服：下瀉、利膽 瀉藥（驅(qū)蟲、排毒） 十二指腸膽汁引流；2.注

22、射：抗驚厥、降壓、 中樞抑制 主要用于子癇（首選）、破傷風(fēng)等引起 的驚厥及高血壓危象等。3.局部外用：50%高滲溶液濕敷 消炎消腫。,45,作用機(jī)制　神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。Mg2+與Ca2+由于化學(xué)性質(zhì)相似，可以特異性地競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛（主要減少了Ach的釋放)。作用于血管平滑肌，導(dǎo)致血壓下降。同時(shí)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和意識(shí)消