難治性癲癇病的介紹

1、,,,,,,,,,難治性癲癇,廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院hzdiyan/,2019年（ILAE）對(duì)癲癇的定義,癲癇是一種腦部疾患，其特點(diǎn)是持續(xù)性存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變，并出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會(huì)學(xué)等方面的后果。 hzdiyan/,,,相伴隨的狀態(tài)：慢性腦功能障礙是癲癇的發(fā)病基礎(chǔ)。,癲癇新定義三要素,能夠增加將來(lái)出現(xiàn)發(fā)作可能性的腦部持久性改變：具有反復(fù)癲癇發(fā)作的傾向。,癲癇綜合癥 在癲癇中,由特定癥

2、狀和體征組成的特定癲癇現(xiàn)象稱為癲癇綜合癥。癲癇性腦?。?指癲癇性異常本身造成的進(jìn)行性腦功能障礙。,湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)總醫(yī)院,基 本 概 念,,,,,,,,,,,,難治性癲癇的定義,目前普遍認(rèn)可的定義,目前國(guó)內(nèi)吳遜教授等定義為,“采用正規(guī)的藥物治療未能有效控制的癲癇”。參考文獻(xiàn)：王學(xué)峰,肖　波,孫紅斌.難治性癲癇.上海:上?？萍汲霭嫔?2019.1,7,382,404.,頻繁的癲癇發(fā)作,至少每月4次以上,應(yīng)用適當(dāng)?shù)?/p>

3、抗癲癇藥物正規(guī)治療且血藥濃度在有效范圍內(nèi),至少觀察2年,仍不能控制且影響日常生活,無(wú)進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。,流行病學(xué),活動(dòng)性癲癇患病率：即在最近某段時(shí)間（1年或2年）內(nèi)仍有發(fā)作的癲癇病例數(shù)與同期平均人口之比。我國(guó)活動(dòng)性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率在30/10萬(wàn)左右。,癲癇６００萬(wàn),,７５%常規(guī)的一線抗癲癇藥物治療可獲得滿意療效,,25﹪難治性癲癇１５０萬(wàn)人,,終生患病率：4‰-7‰,,,醫(yī)源性“難治性癲癇”,(1)

4、診斷錯(cuò)誤；(2) 發(fā)作分型不確切；(3) 選藥不當(dāng)；(4) 用藥量不足；(5) 病人依從性差等。誘發(fā)因素持續(xù)存在,如患者忘藥、斷藥、酗酒、熬夜等均可使臨床發(fā)作經(jīng)久不愈。屬于這一類的非真性難治性癲癇, 只要糾正相應(yīng)的“因素”就可以解決。,難治性癲癇的原因,先天遺傳變異:West綜合征,基因定位于Xq11.4 –Xpter;結(jié)節(jié)性硬化,基因定位于TSC1/TSC2; 原發(fā)腦部結(jié)構(gòu)異常:腦皮質(zhì)發(fā)育不良、腦神經(jīng)元移行障礙、多腦回

5、、巨小腦回、皮質(zhì)異位、微小發(fā)育畸形等繼發(fā)性的腦部病理因素:包括各種后天獲得性損傷或疾病。主要有:海馬硬化(或稱顳葉內(nèi)側(cè)硬化、Ammon角硬化,HS)伴或不伴有海馬以外的病理性改變　誘發(fā)癲癇的因素持續(xù)存在。 參考 AraiN,OdaM.Surgical neuropathology of intractable epilepsy [J]. Epilepsia. 2019, 38(Suppl6):11～16.,10,易于成為難治性

6、癲癇的危險(xiǎn)因素:,(1)復(fù)雜部分性發(fā)作、嬰兒痙攣及Lennox－Gastaut 綜合征等年齡依賴性癲癇性腦病；(2)發(fā)作頻繁, 每天數(shù)次；(3)出現(xiàn)過(guò)癲癇持續(xù)狀態(tài)；(4)有明確的病因, 尤其是先天性代謝異常、顱內(nèi)發(fā)育障礙及腦外傷等。hzdiyan/,難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制,1.難治性癲癇腦組織中多藥耐藥基因異常表達(dá)多藥耐藥基因(MDR1)編碼P-糖蛋白(MRP1)為細(xì)胞膜上本身所固有的一大類跨膜蛋白,MRP1只是ATP能量依賴性

7、膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中的成員之一。其具體的分子作用機(jī)制是依靠ATP的轉(zhuǎn)化能量,像“泵”樣將到達(dá)或進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物或細(xì)胞毒性物質(zhì)泵出,最終真正作用于藥物“靶點(diǎn)”的藥物量降低,也就是臨床上所表出來(lái)的藥物耐藥現(xiàn)象。2.點(diǎn)燃（Kindling）效應(yīng)3.分子機(jī)制4.免疫機(jī)制,難治性癲癇的主要類型,1.特殊類型的癲癇綜合征:常見(jiàn)的有大田原綜合征(早發(fā)性嬰兒癲癇性腦病)、嬰兒痙攣征、Lennox gastaut綜合征、臘斯默森綜合征(Rasmus

8、sen’s Syndrome)、Sturge Weber綜合征、持續(xù)性部份性癲癇、顳葉內(nèi)側(cè)癲癇等2.特殊病因引起的癥狀性癲癇,常見(jiàn)的有皮質(zhì)發(fā)育不全性癲癇、慢性腫瘤性癲癇、糖尿病性癲癇、艾滋病性癲癇、重癥顱腦外傷引起的頭傷性癲癇等3.特發(fā)性或隱源性癲癇發(fā)展成為難治性癲癇。難治性癲癇在兒童以Lennox－Gastaut 綜合征為代表, 在成人以顳葉癲癇最為常見(jiàn)。,顳葉癲癇,顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作） 顳葉外側(cè)癲癇,,顳葉

9、的解剖生理,,,顳上回,,顳中回,,顳下回,,,Wernicke區(qū),顳葉外側(cè),,,,顳葉的解剖生理,顳葉內(nèi)側(cè),,,,,,16,顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）,為顳葉癲癇最常見(jiàn)的發(fā)作形式,多在5～10歲間發(fā)作。先兆:常表現(xiàn)為嗅幻覺(jué)、上腹部異常感覺(jué)和恐懼等。臨床表現(xiàn):常為復(fù)雜部分性發(fā)作,表現(xiàn)為行動(dòng)停頓、凝視、口-消化道自動(dòng)癥等,常伴有明顯的植物神經(jīng)癥狀,較少發(fā)生繼發(fā)性全身發(fā)作。,發(fā)作后期：常有定向障礙，遺忘和失語(yǔ)。常有

10、熱性驚厥史和家族癲癇史。癲癇發(fā)作常為頑固性發(fā)作，發(fā)作間隙可有行為紊亂，多為抑郁。,顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）,顳葉外側(cè)癲癇,單純發(fā)作的特點(diǎn)為聽(tīng)幻覺(jué)、視幻覺(jué),當(dāng)優(yōu)勢(shì)半球有病灶時(shí)出現(xiàn)感覺(jué)性失語(yǔ)。如果發(fā)作擴(kuò)散到內(nèi)側(cè)顳葉或顳葉以外結(jié)構(gòu)，則可發(fā)展為復(fù)雜部分性發(fā)作。頭皮EEG呈現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)中顳區(qū)和后顳區(qū)棘波，這種棘波在外側(cè)面導(dǎo)聯(lián)最為顯著。,Lennox-Gastaut綜合征,?學(xué)齡前(1～8歲)起病,彌漫性腦損害,伴精神發(fā)育遲滯&

11、amp;人格改變?發(fā)作形式: 軸性強(qiáng)直性\非典型失神\失張力性發(fā)作,常伴肌陣攣發(fā)作\GTCS\部分性發(fā)作等,發(fā)作頻繁,數(shù)十次/天,不易控制,易出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài),Lennox-Gastaut綜合征,?覺(jué)醒EEG背景活動(dòng)異常,常見(jiàn)彌漫性<3Hz棘慢波&多灶性異常,睡眠出現(xiàn)快節(jié)律(約10Hz)爆發(fā)?用丙戊酸鈉\拉莫三嗪治療,多預(yù)后不良,West綜合征 (嬰兒痙攣癥),典型嬰兒痙攣癥 ?1歲前發(fā)病,發(fā)病高峰3～7個(gè)月

12、 ?三主征:肌陣攣發(fā)作(快速點(diǎn)頭狀痙攣\雙上肢外展下肢&軀干屈曲,下肢伸直狀);智力低下;EEG高峰節(jié)律紊亂 ?病因多樣,特發(fā)性(或隱原性)與癥狀性,后者多見(jiàn) ?預(yù)后不良,早期用ACTH或皮質(zhì)類固醇療效較好,West綜合征 (嬰兒痙攣癥),非典型嬰兒痙攣癥 ?無(wú)智力損害, 發(fā)作形式不典型(如出現(xiàn)驚嚇性 發(fā)作) ?起病早于3個(gè)月, 無(wú)特

13、征性EEG改變,,West綜合征 (嬰兒痙攣癥),1歲前發(fā)病 肌陣攣性發(fā)作\智力低 下\EEG高峰節(jié)律紊亂 特發(fā)性(或隱原性)與癥 狀性(多見(jiàn)) 預(yù)后不良,典型,非典型,無(wú)智力損害 發(fā)作形式不典型 (驚嚇性發(fā)作) 起病<3個(gè)月 可無(wú)特征性EEG改變,,,發(fā)展期表現(xiàn),,難治性癲癇的診斷,診斷步驟:①嚴(yán)格按照前IE的定義作出診斷，并對(duì)發(fā)作類型作出評(píng)價(jià);②排除假性發(fā)作及假性難治;③是否可以找到

14、明確的病因及誘發(fā)因素hzdiyan/,FIG 1. Images of a 10-year-old male patient who had meningitis at age 6 months and then onset of temporal lobe epilepsy at age 3 years.,A, Coronal view fast spin-echo image (2975/98) shows typical lef

15、t hippocampal sclerosis, with loss of volume and increased signal intensity in the left hippocampus (arrow). B and C, Coronal view proton attenuation-weighted images (2975/17) show lack of anterior temporal gray-white m

16、atter definition (arrows) and atrophy compared with the normal right side. D, Coronal view fast spoiled gradient-recalled volume acquisition T1-weighted image shows subtle decreased signal intensity within the anterior

17、temporal white matter compared with the left side, with no cortical thickening.,,癲癇定位檢查,SPECT可通過(guò)腦血流顯像檢測(cè)癲癇灶,在發(fā)作期表現(xiàn)為高灌注,在發(fā)作間期為低灌注PET能從生化、代謝、功能、血流灌注、化學(xué)遞質(zhì)及神經(jīng)受體等方面對(duì)致癇灶進(jìn)行顯像和定量分析，Engel等最早應(yīng)用PET進(jìn)行致癇定位,發(fā)現(xiàn)致癇灶在發(fā)作間期PET顯示局部葡萄糖代謝降低,而在

18、發(fā)作期原來(lái)葡萄糖代謝降低區(qū)反而增高,發(fā)作間期18F-FDG PET顯像對(duì)致癇灶的陽(yáng)性率為90%。Engel J Jr, Henry TR, Risinger MW, etal. Presurgical evaluation for partial epilepsy : relative contributions of chronic depth electrode recordings versus FDG PET and scal

19、p Sphenoidal ictal ECG. Neurology,1990,40(11):1670～1677.,,,【PET所見(jiàn)】于左顳葉底面見(jiàn)放射性分布明顯降低，范圍較局限，AI值為26%。,【PET診斷】發(fā)作間期：左顳葉低代謝灶，考慮為致癇灶,,,【PET診斷】發(fā)作期：右顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)高代謝灶，考慮為致癇灶。,【PET所見(jiàn)】注射顯像劑時(shí)出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，持續(xù)約20min。右顳葉見(jiàn)1個(gè)范圍較大的放射性缺損灶，于缺損灶的內(nèi)側(cè)緣（右顳葉內(nèi)側(cè)

20、皮質(zhì)）見(jiàn)2個(gè)放射性異常濃聚灶，邊界清楚，范圍皆比較局限，AI值為85%。,難治性癲癇的處理,方法學(xué)：組織化癲癇醫(yī)療，即依靠癲癇臨床分類和治療指南，以及整合的臨床路徑，為患者提供高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化、合理衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的服務(wù)。治療原則①遵循癲癇治療一般原則;②合理多藥聯(lián)合治療;③在控制不良的發(fā)作中應(yīng)確保用最大耐受量;④正確使用抗癲癇新藥;⑤藥物治療失敗可選用手術(shù)治療及其它方法。,1藥物治療　　1.1 最大耐受劑量一線AEDS單藥治療。1.2

21、在確認(rèn)單藥治療失敗后,可考慮進(jìn)行多藥聯(lián)合治療。hzdiyan/,,,。根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則,1．卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴噴丁、奧卡西平可用于部分性發(fā)作的單藥治療。2. 丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療?？R西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平可用于全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的單藥治療。3. 丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、

22、左乙拉西坦是廣譜的AEDs，對(duì)部分性發(fā)作和全面性發(fā)作均有效，可作為發(fā)作分類不確定時(shí)的選擇。4. 所有的新型AEDs物都可以作為部分性癲癇的添加治療。,,輔助藥物治療,( 1)別嘌呤醇 (2)氟桂利嗪(3)維生素Ｅ(4)大劑量靜注丙種球蛋白(5)乙酰唑胺(6)苯二氮卓類。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道輔助藥物添加可減少難治性癲癇發(fā)作，機(jī)理不是很詳細(xì)，有些存在爭(zhēng)議。,2.酮食療法,生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、低蛋白的飲食方案hz

23、diyan/,3 迷走神經(jīng)刺激治療 (vagus nerve stimulation,VNS),迷走神經(jīng)刺激術(shù)是將一脈沖發(fā)射器植入病人胸前皮下組織內(nèi),其電極與迷走神經(jīng)相連,進(jìn)行間歇性迷走神經(jīng)刺激以控制癲癇發(fā)作的一種治療方法。VNS治療難治性癲癇的機(jī)制至今尚未完全闡明, 兩個(gè)具有代表性的理論:①直接聯(lián)系理論認(rèn)為VNS通過(guò)與孤束核及其它相關(guān)結(jié)構(gòu)的聯(lián)系使癲癇發(fā)作閾值提高而產(chǎn)生抗癲癇效應(yīng)。②遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為VNS通過(guò)增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的量和減少

24、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的量而發(fā)揮抗癲癇的作用近年來(lái),VNS作為難治性癲癇的一種新療法已經(jīng)愈來(lái)愈多地應(yīng)用于臨床,在美國(guó)與歐洲已被批準(zhǔn)用于治療年齡超過(guò)12歲的青少年和成年難治性部分性癲癇患者。,4丘腦底核高頻電刺激治療,丘腦底核高頻（＞100Hz）電刺激治療難治性癲癇目前主要是試驗(yàn)研究，臨床病例較少，但是有比較肯定結(jié)論。可能機(jī)理：丘腦底核抑制阻斷神經(jīng)元點(diǎn)燃。 參考文獻(xiàn)：Bikson M,Lian JHahn PJ,et al. Suppres

25、sion of epileptiform activity by high frequency sinusoidal fields in rat hippocampal slices,J Physiol,2019,531(1):181-192.,5.手術(shù)治療,手術(shù)仍是治療難治性癲癇最為重要的手段之一,適用于對(duì)正規(guī)抗癲癇藥治療多年,效果不佳,且進(jìn)行性加重的難治性癲癇及腦部有確定的癲癇灶者, 如顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、臘斯默森綜合征等。常用的方法有:

26、(1) 致癇灶切除術(shù)。(2) 胼胝體切斷術(shù)。(3) 前顳葉切除術(shù)。(4)杏仁核-海馬切除術(shù)。 ⑸腦多處軟膜下橫纖維切斷術(shù)。 ⑹立體定向放射治療。其中顳葉外皮質(zhì)切除術(shù)是治療小兒難治性癲癇最常用的方式,難治性癲癇持續(xù)狀態(tài),持續(xù)的癲癇發(fā)作，對(duì)初期的一線藥物地西泮等無(wú)效，連續(xù)發(fā)作1小時(shí)以上者。異戊巴比妥咪達(dá)唑侖：首劑0.15-0.2mg/kg維持0.06-0.6mg/kg.h丙泊酚利多卡因:無(wú)呼吸抑制作用，可用于阻塞性肺氣腫或地西泮靜注