真菌病治療原則及抗真菌藥物介紹更新版

1、真菌病診斷治療策略及常用抗真菌藥物介紹,目 錄,真菌病的診斷真菌病的治療策略抗真菌藥物介紹作用機(jī)制體外抗真菌譜藥代動(dòng)力學(xué)主要適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)各類藥在權(quán)威指南中的地位各類真菌病的推薦治療,深部真菌感染的診斷,深部真菌感染的診斷,深部真菌感染的診斷常較困難，原因在于 - 深部真菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特征性 －免疫抑制患者炎癥反應(yīng)弱，癥狀體征不明顯 - 患者的原發(fā)病重篤，感染癥狀易于被掩蓋 - 大多數(shù)深部真菌

2、，尤其條件致病性真菌是人體的正常寄殖菌，口咽部、糞便、尿液等標(biāo)本檢測出念珠菌等條件致病菌，并不能輕易診斷為深部真菌病，必須結(jié)合其他臨床表現(xiàn)方可考慮診斷是否成立 - 條件致病性真菌所致感染可與細(xì)菌性感染同時(shí)存在。,臨床提示真菌感染的情況,患者有誘發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素新的發(fā)熱（體溫正常或已下降）或持續(xù)性發(fā)熱除外尿路、肺、實(shí)質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細(xì)菌感染。恰當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療，療效不佳，或早期顯示有效，后又“復(fù)發(fā)”高?；颊咛狄?/p>

3、，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲。高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌,真菌診斷標(biāo)準(zhǔn),歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組 和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組共識(shí)組 (EORTC/MSG)制定的侵襲性真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前全球廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。2002年制定，2008年進(jìn)行修訂。國內(nèi)指南普遍以2002年EORTC標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)。,真菌感染的診斷,需要考慮患者免疫狀態(tài)微生物學(xué)證據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀/體征/影

4、像學(xué)診斷確定的程度分為確診臨床診斷擬診,,EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)（2008版）,確診 （最可靠，兩個(gè)主要指標(biāo)是組織病理學(xué)檢查真菌陽性、無菌體腔體液中分離和培養(yǎng)出真菌）,,EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)（2008版）,臨床診斷： 符合1項(xiàng)宿主因素+ 1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn) + 1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診 ： 符合1項(xiàng)宿主因素 + 1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)， 但不符合微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 宿主因素,EORT

5、C/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)2. 臨床標(biāo)準(zhǔn),EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)3.微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),關(guān)于真菌血清學(xué)檢測,隱球菌抗原乳膠凝集法檢測新型隱球菌病患者的莢膜多糖抗原GM試驗(yàn)（半乳甘露聚糖）：陽性提示曲霉感染G試驗(yàn)（ β-D葡聚糖）: 陽性提示真菌感染 G試驗(yàn)無特異性，不能確定種屬 G試驗(yàn)不能檢測接合菌（毛霉、根霉）半乳甘露聚糖是曲霉細(xì)

6、胞壁的成分β-D葡聚糖是多種真菌細(xì)胞壁的成分,,,小 結(jié),臨床上哪些情況可能提示真菌感染？深部真菌感染的診斷需要考慮哪些因素？深部真菌感染診斷的確定程度如何分級(jí)？確診臨床診斷擬診真菌診斷有哪些實(shí)驗(yàn)室手段？病理培養(yǎng)血清學(xué)曲霉病的診斷有哪些手段？,真菌病的治療原則,深部真菌病的治療原則,根據(jù)患者基礎(chǔ)狀況、感染部位、懷疑病原菌種類選擇用藥經(jīng)驗(yàn)性治療治療應(yīng)及早開始療程需較長，一般為6-12周或更長嚴(yán)重感染治療宜采

7、用全身性強(qiáng)效抗真菌藥治療條件致病菌感染，在應(yīng)用抗真菌藥物的同時(shí)，應(yīng)積極治療原發(fā)病，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能深部真菌感染的局部感染灶，除藥物治療外，尚需根據(jù)病情有指征時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療。,小結(jié),深部真菌感染的治療原則有什么？,真菌病的治療策略,,,,,,有高危因素?zé)o真菌感染,擬診,確診,臨床診斷,深部真菌病的治療策略,預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療先發(fā)治療確診治療,深部真菌病的治療策略—預(yù)防治療（1）,預(yù)防治療指在真菌感染高危的患者中,真菌感染尚未

8、發(fā)生時(shí)，預(yù)先應(yīng)用抗真菌治療。,,深部真菌病的治療策略—預(yù)防治療（2）,適合進(jìn)行預(yù)防性治療的患者群包括 - 接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者－ 從0天到移植物植入或中性粒細(xì)胞(ANC)>1000 - 實(shí)體器官移植高?；颊撸?移植前開始持續(xù)應(yīng)用3個(gè)月，最佳療程尚不明確－ 血液系統(tǒng)惡性腫瘤需要應(yīng)用大劑量化療或免疫抑制劑者常用藥物：氟康唑、伊曲康唑,,深部真菌病的治療策略— 經(jīng)驗(yàn)性治療(1),經(jīng)驗(yàn)性治療 經(jīng)驗(yàn)性

9、治療指在免疫缺陷、或長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療4－7天無效者；或者起初有效但3-7天后再現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療可選藥物：氟康唑、兩性霉素B及其脂質(zhì)劑型、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈,深部真菌病的治療策略— 經(jīng)驗(yàn)性治療(2),早期經(jīng)驗(yàn)性治療: - 對(duì)有高危因素的患者，根據(jù)其臨床癥狀和體征，高度懷疑 為真菌感染的，在未獲得真菌培養(yǎng)結(jié)果之前，早期即開始進(jìn)

10、行抗真菌治療。早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義： - 對(duì)于高危患者的真菌感染，越早使用抗真菌藥物，越容易 治愈。 - 及早使用抗真菌藥物治療，可以減少患者感染惡化的 機(jī)會(huì)，及時(shí)挽救患者的生命。 - 深部真菌病治療成敗的關(guān)鍵就在于早期診斷、早期治療。,,深部真菌病的治療策略 — 經(jīng)驗(yàn)性治療(3),注意區(qū)別“經(jīng)驗(yàn)性治療”和“預(yù)防”預(yù)防： 患者無感染癥狀和體征，可能有發(fā)生SFI的高危因素；因擔(dān)心SF

11、I的發(fā)生而給予抗真菌藥物的行為。（醫(yī)生未做也無法做實(shí)驗(yàn)室真菌檢測）經(jīng)驗(yàn)性治療： 患者已有感染的癥狀和體征，同時(shí)具備高危因素，實(shí)驗(yàn)室真菌檢查可有定植或感染證據(jù)（醫(yī)生可能做真菌培養(yǎng)，也可能沒做），但醫(yī)生是在真菌培養(yǎng)結(jié)果出來之前就進(jìn)行了抗真菌治療。,深部真菌病的治療策略 — 先發(fā)治療,先發(fā)治療(pre-emptive therapy) ：又稱搶先治療，指對(duì)已高度懷疑為某種真菌的侵襲性感染，但尚未達(dá)到確診的患者開始治療。很少有針對(duì)先發(fā)

12、治療的研究推薦治療藥物: 藥物選擇可參考確診治療和經(jīng)驗(yàn)性治療,深部真菌病的治療策略 — 確診治療,,確診治療：即對(duì)已確診真菌感染的治療 針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,預(yù)防用藥,,真菌病的治療策略—以中性粒細(xì)胞減少癥為例,中性粒細(xì)胞減少癥的患病時(shí)間,治療,患病可能性,,0,,,,,,,體溫 (C),,,,,,,,,,培養(yǎng),+,,,組織,+,,,,

13、,,,,,,,,,,,,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,,,,1,10,粒細(xì)胞,,,經(jīng)驗(yàn)用藥,可能患病,未患病,確診治療,已患病,先發(fā)治療,高度可疑,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,抗真菌藥物的分類,治療深部真菌感染常用藥物,兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)劑型鋒克松 ——上海新先鋒唑類氟康唑（大扶康）——輝瑞伊曲康唑（斯皮仁諾）——西安楊森伏立康唑

14、（威凡）——輝瑞泊沙康唑——默沙東（原先靈葆雅產(chǎn)品）（預(yù)計(jì)2010年底上市）棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯）——默沙東米卡芬凈（米開民）——安斯泰來阿尼芬凈——輝瑞（國內(nèi)未上市）,臨床藥理學(xué)—常用抗深部真菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),,Amphotericin B兩性霉素B(分子量: 924.1),多烯類,三唑類,Fluconazole氟康唑(分子量: 306.3),Voriconazole伏立康唑(分子量: 349.3),Itracon

15、azole伊曲康唑(分子量: 705.6),棘白菌素類,Caspofungin卡泊芬凈(分子量: 1213.4),Micafungin米卡芬凈(分子量: 1292.3),Flucytosine氟胞嘧啶(分子量: 129.1),其它類,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,Posaconazole泊沙康唑(分子量: 700.8),Anidulafungin阿尼芬凈(分子量: 1140.2),臨床藥理學(xué)—化學(xué)結(jié)構(gòu),,*伏立康唑是在氟康唑的基礎(chǔ)

16、上衍生而來 加入甲基：對(duì)曲霉的細(xì)胞色素P450依賴性14-α-固醇去甲基酶（三唑類藥物的作用靶位）的親和力顯著增強(qiáng) 以嘧啶環(huán)取代三唑環(huán)：抗真菌活性增強(qiáng) 嘧啶環(huán)的5位上加入一個(gè)氟原子：提高體內(nèi)抗真菌活性,,,* 李光輝，張嬰元。三唑類抗真菌新藥:伏立康唑。中國抗感染化療雜志2003年8月第3卷第4期。,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,抗真菌藥物的作用機(jī)理,作用于細(xì)胞膜的固醇- 唑類、多烯類、丙烯胺類作用于細(xì)胞壁的藥物- 葡聚糖合成抑制

17、劑－棘白菌素類抑制核酸合成- 5-氟胞嘧啶,,真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,真菌細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞膜和細(xì)胞壁,,麥角固醇,,,,,,,,,,,,,角鯊烯,麥角固醇合成,,,,,,,DNA/RNA 合成,甘露糖蛋白,b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖,幾丁質(zhì),細(xì)胞膜磷脂雙分子層,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,影響細(xì)胞膜固醇的藥物（1）,多烯類（ 直接與麥角固醇結(jié)合） - 代表藥物：兩性霉素B - 與真菌細(xì)胞膜中的

19、固醇類，主要是麥角固醇結(jié)合， 改變細(xì)胞膜滲透性，細(xì)胞內(nèi)成分滲漏，真菌死亡,,多烯類藥物（兩性霉素B）作用機(jī)制,,,,細(xì)胞膜,麥角固醇,,兩性霉素B,,,,,,,,,,,,與麥角固醇直接結(jié)合，插入細(xì)胞膜,,,K+,Na+,Ca++,Ca++,Na+,K+,細(xì)胞內(nèi)離子和蛋白泄漏,兩性霉素B作用機(jī)制動(dòng)畫鏈接,影響細(xì)胞膜固醇的藥物（2）,唑類，又稱吡咯類 - 代表藥物：氟康唑（大扶康） 伊曲康唑（斯

20、皮仁諾） 伏立康唑（威凡） - 作用于真菌的14-α-固醇去甲基酶（該酶催 化羊毛固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇），從而抑制真菌麥角 固醇的合成。羊毛固醇的堆積與麥角固醇的損耗破 壞了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長。,,麥角固醇的合成,麥角固醇合成的關(guān)鍵步驟,14-α-固醇去甲基酶,,,唑類藥物作用機(jī)制(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑),,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,真菌細(xì)胞,,,,,,,,,,,,

22、,甘露糖蛋白,b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖,幾丁質(zhì),細(xì)胞膜磷脂雙分子層,,,,,真菌細(xì)胞膜和細(xì)胞壁,,麥角固醇,,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,,,,,,角鯊烯,氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于真菌的14-α-固醇去甲基酶從而抑制麥角固醇的合成,,,,,,,,,,,,羊毛固醇,,羊毛固醇,14-α-固醇去甲基酶,,,,唑類,麥角固醇,,影響細(xì)胞膜固醇的藥物（3）,丙烯胺類 - 代表藥物：特比奈芬- 抑制麥

23、角固醇生物合成的早期，主要作用于角鯊烯環(huán)氧化酶，角鯊烯大量積聚導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞和斷裂,丙烯胺類（特比奈芬）作用機(jī)制,,麥角固醇,,,,,角鯊烯,特比奈芬作用于真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶從而抑制羊毛固醇的合成,,,,,,,,,,羊毛固醇,,角鯊烯,角鯊烯環(huán)氧化酶,,,,丙烯胺類,羊毛固醇,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,真菌細(xì)胞,,,,,,,,,,,甘露糖蛋白,b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖,幾丁質(zhì),細(xì)胞膜磷脂雙分子層,,,,,真菌細(xì)胞膜和細(xì)胞壁,,,b-(1,3)-葡聚

25、糖合成酶,,,作用于真菌細(xì)胞壁的藥物,棘白菌素 - 代表藥物：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等 - 葡聚糖抑制合成酶的抑制劑，抑制β-(1,3)-D-葡 聚糖（真菌細(xì)胞壁的重要組成部分）的合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ß(1,3) 葡聚糖合成酶,棘白菌素類藥物,,抑制ß(1,3) 葡聚糖合成酶,細(xì)胞壁&#

26、223;(1,3)葡聚糖損耗,棘白菌素類藥物作用機(jī)制（卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈）,,卡泊芬凈作用機(jī)制動(dòng)畫鏈接,抑制核酸合成,5－氟胞嘧啶 - 代表藥物：5－氟胞嘧啶- 通過真菌細(xì)胞的滲透酶系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)胞嘧啶 去氨基酶的作用轉(zhuǎn)化位5－氟尿嘧啶，后轉(zhuǎn)化成氟磷酸尿苷替代尿嘧啶結(jié)合進(jìn)入真菌RNA，破壞蛋白質(zhì)合成。,2009桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)體外抗真菌活性－念珠菌和隱球菌,-無活性；±可

27、能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）出處：2009第39版桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）,2009IDSA念珠菌病指南體外抗真菌活性：念珠菌,S：susceptible 敏感；I：intermediately susceptible 中度敏感 R：resistant 耐藥； S-DD：susceptible dose-depend

28、ent 劑量依賴性敏感；,出處：2009IDSA念珠菌病治療指南,唑類藥物對(duì)白色念珠菌的作用,暴露前,暴露后,暴露后念珠菌細(xì)胞變形、出芽減少,體外抗真菌活性－曲霉菌和其它真菌,-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）出處：2009第39版桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）,體外抗真菌活性－兩性霉素B,兩性霉素B抗菌譜：念珠菌

29、、曲霉菌、隱球菌、鐮刀菌、接合菌 地方性真菌土曲霉菌耐藥，治療曲霉菌常需要高劑量，鐮刀菌耐藥常見，足放線病菌活性差兩性霉素B與泊沙康唑是目前僅有的對(duì)接合菌 （根霉、毛霉）有活性的藥物,體外抗真菌活性－卡泊芬凈、米卡芬凈,卡泊芬凈、米卡芬凈抗菌譜：念珠菌（對(duì)近平滑、季也蒙的敏感性相對(duì)較差），曲霉菌，肺孢子菌對(duì)隱球菌、接合菌（毛霉、根霉等）、鐮刀菌、足放線病菌耐藥,體外抗真菌活性－伊曲康唑,伊曲康唑- 抗菌譜：

30、曲霉菌，念珠菌（光滑和克柔敏感性低），隱球菌，地方性真菌不敏感：接合菌綱（根霉，毛霉），鐮刀菌，足放線病菌,體外抗真菌活性－氟康唑,氟康唑念珠菌屬（克柔耐藥，光滑敏感性較低）；新型隱球菌感染，地方性真菌耐藥：克柔念珠菌、曲霉菌、 鐮刀菌、足放線病菌、接合菌,體外抗真菌活性－伏立康唑,伏立康唑-抗真菌譜最廣的藥物之一念珠菌、曲霉菌、隱球菌、 鐮刀菌、足放線病菌、地方性真菌- 耐藥：接合菌（毛霉、根霉）,體外抗

31、真菌活性－泊沙康唑,泊沙康唑-抗真菌譜最廣的藥物之一抗菌譜：念珠菌、曲霉菌、隱球菌、 鐮刀菌、足放線病菌、地方性真菌、接合菌- 與伏立康唑抗菌譜和抗菌活性基本一致，但對(duì)接合菌（毛霉、根霉）有活性,總 結(jié),常用抗真菌藥物的體外抗真菌譜,藥代動(dòng)力學(xué),吸收分布代謝排泄,氟康唑呈線性特點(diǎn)，其余為非線性,藥代動(dòng)力學(xué)－吸收,兩性霉素B和卡泊芬凈口服不吸收伊曲康唑膠囊在餐后立即服用生物利用度最高。胃酸減少時(shí)吸收減少。口服吸收個(gè)體差異

32、大伊曲康唑口服液與食物同服時(shí)生物利用度55％，空腹 服用生物利用度最大，食物可減少其吸收。吸收比膠囊改善。,藥代動(dòng)力學(xué)－吸收,氟康唑口服吸收良好，生物利用度90％以上。口服吸收不受進(jìn)食影響伏立康唑口服吸收迅速而完全，口服后絕對(duì)生物利用度約為96%。高脂肪餐同時(shí)服用可能減少吸收。胃液pH值改變對(duì)吸收無影響。 5-氟胞嘧啶口服吸收良好。,藥代動(dòng)力學(xué)－組織分布,兩性霉素B- 胸水和支氣管分泌物中藥物濃度低，腎組織濃度最高，依次為肝、脾

33、、肺等，腦脊液滲透甚少。伊曲康唑 - 肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中的藥物濃度為相應(yīng)血藥濃度的2－3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低?？ú捶覂? 缺乏人類組織分布資料，動(dòng)物試驗(yàn)中對(duì)正常血腦屏障透過較少。,氟康唑的組織分布,伏立康唑有良好而廣泛的組織分布,最近Blair Capitano 報(bào)道服用伏立康唑患者肺泡上皮襯液(ELF)的藥物濃度為血漿的11倍,伏立康唑在真菌主要致病部位藥物濃度高,參考資料：Elter T et al. In

34、t J Antimicrob Agents. 2006;28:262-265.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003;37:728-732.(3) Capitano et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1878-1880.,(1) 腦組織：2～3倍血漿濃度(2) 腦脊液：0.5倍血漿濃度(3) 肺：肺泡上皮襯液中達(dá)11倍血漿濃度,蛋白

35、結(jié)合率,藥代動(dòng)力學(xué)－代謝和排泄,,,劑型和貯藏（1）,兩性霉素B- 傳統(tǒng)兩性霉素B為脫氧膽酸鹽劑型，僅有靜脈（或有局部）劑型，避光保存- 脂質(zhì)劑型分為脂質(zhì)體兩性霉素B（L－AMB），兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠體懸液（ABCD），25度以下室溫下保存原理：多烯類藥物與脂質(zhì)體結(jié)合可參與一種選擇性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使藥物易于到達(dá)真菌細(xì)胞膜中含麥角固醇的作用靶位。,兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物,劑型和貯藏（2）,氟康唑和伊曲康唑

36、 - 伏立康唑均有口服和靜脈劑型，室溫保存氟康唑：膠囊、注射劑伏立康唑：片劑、注射劑、口服干混懸液伊曲康唑：膠囊、口服溶液、注射劑卡泊芬凈僅有靜脈劑型，需2-8攝氏度保存,,主要適應(yīng)癥 — 兩性霉素B,兩性霉素B脫氧膽酸鹽適用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進(jìn)行性發(fā)展者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎（隱球菌及其它真菌）、腹腔感染（包括與透析相關(guān)者）、肺部感染、尿路感染和眼內(nèi)炎等 兩性霉素B脂質(zhì)劑型- 安浮特克

37、（兩性霉素B膠體懸液）: 兩性霉素B脫氧膽酸鹽無效或有毒性的侵襲性曲霉病,主要適應(yīng)癥 — 卡泊芬凈,卡泊芬凈治療對(duì)其它治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病 疑為真菌感染的粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療（2009年底新增）,主要適應(yīng)癥 — 伊曲康唑（斯皮仁諾）,*對(duì)于免疫受損的隱球菌病患者及所有中樞神經(jīng)形態(tài)隱球菌病，只在一線藥物不適用或無效時(shí)，方可使用本品治療,主要適應(yīng)癥 – 氟康唑（所有劑型）,全身性念珠菌病- 念珠菌性菌血癥

38、- 播散性念珠菌癥- 其他形式的侵入性念珠菌感染:如腹膜,心內(nèi)膜,肺及泌尿道感染粘膜念珠菌病- 口咽,食道,非侵入性支氣管肺部感染- 念珠菌尿癥- 皮膚粘膜和慢性萎縮性口腔念珠菌病隱球菌病- 隱球菌性腦膜炎及其他部位(如肺、皮膚)的隱球菌感染預(yù)防：接受放、化療的白血病病人及其他惡性腫瘤病人 接受器官移植（如肝、腎）和骨髓移植的病人免疫功能正常者的地方性深部真菌病- 球孢子菌病，類球孢子菌病，孢子絲菌

39、病和組織胞槳菌病,主要適應(yīng)癥 – 氟康唑（口服劑型）,口服劑型另可用于：急性或復(fù)發(fā)性陰道念珠菌病皮膚真菌?。喊w癬、手癬、足癬、花斑癬、頭癬、指趾甲癬等皮膚真菌感染。 皮膚著色真菌病,主要適應(yīng)癥 — 伏立康唑,伏立康唑治療侵襲性曲霉病。- 治療非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥。 - 治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌） - 治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。 - 應(yīng)主要用于治療患

40、有進(jìn)行性、可能威脅生命的感染的患者。,國內(nèi)適應(yīng)癥,安全性和耐受性,伊曲康唑- 消化道反應(yīng)， 頭痛、 肝酶升高、肝炎、眩暈和過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病、Stevens-Johnson 綜合征、脫發(fā)、低血鉀、水 腫、充血性心力衰竭（黑框警告）和肺水腫。致命性的 急性肝臟衰竭在內(nèi)的嚴(yán)重肝臟毒性的病例曾有報(bào)道。伏立康唑- 視覺異常（30％），發(fā)熱、皮疹(~7%) 、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有

41、關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗(yàn)值增高、皮疹和視覺障礙,,伏立康唑的特殊不良反應(yīng),視覺異常 臨床研究中，約30%的受試者出現(xiàn)視覺改變/增強(qiáng)，視力模糊，色覺改變或畏光。視覺障礙呈一過性，可以完全恢復(fù)。大多數(shù)在60分鐘內(nèi)自行緩解，未見有臨床意義的長期視覺反應(yīng)。有證據(jù)表明伏立康唑重復(fù)給藥后這種情況減輕。視覺障礙一般為輕度，導(dǎo)致停藥的情況罕見，沒有長期后遺癥。視覺障礙可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)。皮疹

42、 臨床研究中，伏立康唑治療的患者皮膚反應(yīng)常見。但這些患者患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，合并使用了多種伴隨藥物。大多數(shù)皮疹為輕到中度。伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的情況罕見，這些嚴(yán)重反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解和多形性紅斑。 如果患者出現(xiàn)皮疹，應(yīng)當(dāng)密切觀察，如果病損進(jìn)展，則要停用伏立康唑。已有光敏反應(yīng)的報(bào)告，特別是在長期治療期間。 幻覺（相對(duì)少見）,安全性和耐受性,卡泊芬凈 不良反應(yīng)：發(fā)生率

43、>1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等實(shí)驗(yàn)檢查可有酸性粒細(xì)胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等兩性霉素B 不良反應(yīng)多，發(fā)生率高，其中最主要的是腎毒性。,,肝功能異常的發(fā)生率,臨床試驗(yàn),卡泊芬凈臨床試驗(yàn),其它治療不耐受或無效的侵襲性曲霉病- 多中心，非對(duì)照，開放研究- 包括確診侵襲性曲霉病，對(duì)其它治療不耐受或無效 83例，治療結(jié)束時(shí)的臨床反應(yīng)45％疑似

44、真菌感染的發(fā)熱粒缺病人的經(jīng)驗(yàn)性治療- 真正確診真菌感染者5％- Vs 兩性霉素B脂質(zhì)體主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)：33.9% Vs 33.7%,卡泊芬凈臨床試驗(yàn),侵襲性念珠菌病- 多中心，隨機(jī)雙盲，對(duì)照研究，對(duì)照藥為兩性霉素B- 主要為念珠菌血癥- 共包括224例患者，主要終點(diǎn)為治療結(jié)束時(shí)的臨床療效，分別為73％和62％（P＝0.09)口咽部食道念珠菌?。▽?duì)照為兩性霉素B或氟康唑, 結(jié)論為與兩性霉素B，氟康唑等效）

45、 所有試驗(yàn)結(jié)論均未得出優(yōu)效結(jié)論,伊曲康唑臨床試驗(yàn),疑似真菌感染的發(fā)熱粒缺病人的經(jīng)驗(yàn)性治療- 開放，隨機(jī)試驗(yàn)，靜脈轉(zhuǎn)口服伊曲康唑與兩性霉素B對(duì)照- 包括384例發(fā)熱粒缺患者（排除異基因造血干細(xì)胞移植）- 采用復(fù)合終點(diǎn)- ITT 有效率分別為 47％ Vs 38％。 但更多伊曲康唑組的患者因持續(xù)發(fā)熱換用其它抗生素而中止治療，兩性霉素B多因不耐受而中止治療,伊曲康唑臨床試驗(yàn),曲霉?。z囊）-

46、一項(xiàng)開放，非對(duì)照研究- 包括190例對(duì)兩性霉素B治療無效或不耐受的病例（病人構(gòu)成不詳）無侵襲性念珠菌病臨床試驗(yàn)證據(jù),伊曲康唑臨床試驗(yàn),口咽部念珠菌?。诜海? 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，伊曲康唑與大扶康片對(duì)照- 包括344例口咽部念珠菌病 結(jié)論： 二者的臨床療效無顯著性差別食道念珠菌?。诜海?- 隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，伊曲康唑與大扶康片對(duì)照，均100mg/天 - 包括119例食道念珠菌病

47、 - 癥狀消除后繼續(xù)治療2周，共3-8周 結(jié)論： 二者的臨床療效無顯著性差別,伏立康唑臨床試驗(yàn)（1）,侵襲性曲霉病初始治療全球最大規(guī)模侵襲性曲霉病研究前瞻性、隨機(jī)、開放、對(duì)照研究，對(duì)照藥為兩性霉素B入選患者為確診或擬診侵襲性曲霉菌病全球95個(gè)研究中心參加研究，包括270例患者如患者對(duì)初始治療(IRT)藥物無臨床反應(yīng)或不能耐受，可改用其它市售抗真菌藥(OLAT)繼續(xù)進(jìn)行治療主要終點(diǎn)為治療12周時(shí)的治療成功率，伏立康

48、唑組優(yōu)于兩性霉素B組 （53％ Vs 32％），并改善患者的生存率,53%,32%,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,

49、,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,伏立康唑臨床試驗(yàn)(2),念珠菌血癥全球最大規(guī)模念珠菌血癥研究評(píng)價(jià)伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥患者的療效，與兩性霉素B換用氟康唑方案進(jìn)行比較的研究包括370例患者，主要終點(diǎn)為治療結(jié)束后12周的臨床療效（41％ VS 41％），停藥時(shí)有效率為7

50、2％ VS 72％,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,,,僅供北京協(xié)和醫(yī)院特需醫(yī)療部科內(nèi)會(huì)議使用，不作為推廣材料,