2017年血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則更新解讀

1、2017年血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則更新解讀,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū),2017年指南更新原則,保留2013年第4次修訂版主要內(nèi)容和結(jié)構(gòu)結(jié)合國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域最新研究結(jié)果參考國外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHOIFD診斷技術(shù)和治療藥物：國內(nèi)臨床實(shí)際可及性,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)IFD治療IFD療效評估,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險評估

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué)IFD治療：預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動治療；確診治療IFD療效評估,中國IFD流行病學(xué),血液病/惡性腫瘤患者IFD流行病學(xué)特征基于中國血液科侵襲性真菌大樣本前瞻性研究（CAESAR）發(fā)表結(jié)果,,中國IFD流行病學(xué),Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126,中國IFD流行病學(xué),血液病不同人群真菌感染病原體分布：化療：念珠菌為主造血

3、干細(xì)胞移植：念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%,流行病學(xué)：IFD危險因素,血液病/惡性腫瘤患者IFD危險因素和評估匯總文獻(xiàn)報道IFD相關(guān)危險因素CAESAR研究：化療/移植人群中與IFD發(fā)生的風(fēng)險因素（多因素分析）,流行病學(xué)：IFD危險因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,流行病學(xué)：IFD危險因素（CAESAR）,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險評估診斷

4、標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué)IFD治療：預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動治療；確診治療IFD療效評估,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn)：基本保留第4次修訂版影像學(xué)在臨床診斷中的意義：CT影像學(xué)關(guān)于氣道IFD和血管侵襲IFD微生物學(xué)檢查在臨床診斷中的臨床意義GM實(shí)驗(yàn),擬診臨床診斷 確診,- 宿主因素 - 臨床標(biāo)準(zhǔn)- 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),,診斷級別,診斷要素,診斷標(biāo)準(zhǔn),確診：病理組織學(xué)依據(jù)或無菌部位培養(yǎng)臨床診斷：1項(xiàng)宿主因素、l項(xiàng)主

5、要臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診：1項(xiàng)宿主因素、l項(xiàng)主要臨床標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn),IFD診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)的演變,,De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21.,EORTC 2002,擬診IFD,確診IFD,臨床診斷IFD,,,EORTC 2002-2008標(biāo)準(zhǔn)變化：無法分類病例,Tsitsikas DA, Morin

6、 A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.,應(yīng)用EORTC2008版標(biāo)準(zhǔn)后，IFD的診斷率降低78%；80.6%的擬診IFD及75%的臨床診斷IFD均變更為 “未分類”。,一項(xiàng)對2005-2009年期間155名血液腫瘤回顧性分析研究,無法分類病例：IFD病死率等同擬診IFD,Herbrecht R, Caillot D, Cordonnier

7、C, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Nov;67(11):2731-8.,法國一項(xiàng)納入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性觀察研究,,2013年中國指南：未確定IFD,中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志 2013;52( 8 ):704-9. 胡炯. 中華內(nèi)科雜志 2013;52( 8 ):710-1.,具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬

8、診IFD標(biāo)準(zhǔn),未確定IFD,IPA的可能性 - 診斷依據(jù)可靠性,IFD：未確定-擬診-臨床診斷-確診,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)（2008 EORTC/MSG IFD診斷標(biāo)準(zhǔn) & 2013中國血液病患者IFD診療指南）,胸部CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一1,2：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halo sign)；空氣新月征 (Air-crescent sign)空洞形成 (Cavity),結(jié)節(jié)+暈征：侵襲性真菌病的陽性預(yù)

9、測價值,1. Greene RE, et al. Clin Infect Dis 2007; 44(3): 373–379; 2. Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-18373. Caillot D, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(1): 253-259; 4. Caillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15

10、:139-147,Greene, et al1(N=235),百分比（%）,Bergeron, et al2(N=55),Caillot, et al3(N=25),第1天,第3天,Caillot, et al(N=37),,GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373,關(guān)注：影像學(xué)非特征性表現(xiàn),影像學(xué)：血管侵襲性 vs.氣道侵襲性改變一項(xiàng)法國的前瞻性研究 (2012),Berger

11、on A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,入選根據(jù)EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008），診斷為確診或臨床診斷侵襲性曲霉病的患者（N=55） 基線時所有患者均行胸部HRCT檢查，并在HRCT檢查24小時內(nèi)進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查 研究目的：1. 評估患者特征與HRCT表現(xiàn)的關(guān)系； 2. 評價患者特征與真菌學(xué)檢查的關(guān)系；,影像學(xué)：血管侵襲性 & 氣道

12、侵襲性,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,血管侵襲性,氣道侵襲性,至少一個伴或不伴暈征大結(jié)節(jié)病灶,小葉中心小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無暈征大結(jié)節(jié),影像學(xué)特征與基礎(chǔ)疾病,血管侵襲性：至少一個有暈征結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征，可有其他征象 氣道侵襲性：小葉中心小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無暈征的結(jié)節(jié)，可有其他征象 非血管 & 氣道侵襲性：有/無暈征實(shí)變、有空腔形成

13、實(shí)變、無暈征大結(jié)節(jié)，或/無空氣半月征,AL患者為主(P=0.01),非AL患者為主(P=0.049),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,影像學(xué)變化與粒缺程度相關(guān)性,*：至少一個有halo sign的結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征 #：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無halo sign的結(jié)節(jié),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 183

14、1-1837,IPA：病生機(jī)制-CT影像學(xué)模型(2013年),Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,特征性表現(xiàn) - 擬診IFD - 診斷可靠性較高非特征性表現(xiàn) - 未確定IFD - 不排除：IFD早期感染階段或不同感染特征 - 密切監(jiān)測：獲取IFD新證據(jù)提升診斷級別或排除,影像學(xué)：臨床診斷價值,微生物學(xué)檢測GM,檢測曲霉菌抗原重要檢測手段：血清/肺泡灌洗GM陽性

15、較CT影像學(xué)異常提前；治療后療效監(jiān)測輔助指標(biāo)具有較高陰性預(yù)測價值最適用人群：血液病粒缺發(fā)熱兒童和成人覆蓋曲霉菌預(yù)防治療：肺泡灌洗液臨床意義更大,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險評估診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué)IFD治療：預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動治療；確診治療IFD療效評估,預(yù)防治療（antifungal prophylaxis）經(jīng)驗(yàn)治療（empirical antifungal therapy）

16、診斷驅(qū)動治療（diagnostic-driven antifungal therapy）目標(biāo)治療（targeted antifungal therapy）,抗真菌治療策略,預(yù)防治療,初級預(yù)防/再次預(yù)防預(yù)防治療的指征和可能獲益人群IFD10%：強(qiáng)烈推薦預(yù)防中國CAESAR研究證據(jù)：- 化療組：低危患者預(yù)防治療無獲益；中高危患者預(yù)防獲益- 造血干細(xì)胞移植組：預(yù)防治療顯著獲益,預(yù)防治療,British Journal of Ha

17、ematology, 153, 681–697,預(yù)防治療獲益最大：10–15% = 強(qiáng)烈推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益：5~10% = 推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益較少：<3~5% = 不推薦預(yù)防,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),CAESAR研究：化療組預(yù)防獲益,* P=0.004；**P=0.007,,造血干細(xì)胞移植預(yù)防治療：CAESAR,一級預(yù)防：顯著降低IFD總發(fā)生率；提高移植后總生存率 二級預(yù)防（既往IFD病史）：顯著降低IFD總發(fā)生率

18、 不預(yù)防：IFD發(fā)生率高，移植后生存率與二級預(yù)防組相近,Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:97,經(jīng)驗(yàn)和診斷驅(qū)動治療,經(jīng)驗(yàn)性治療/診斷驅(qū)動治療：適宜人群藥物推薦無重大調(diào)整治療療程：- 療程根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少臨床（體溫、臨床狀況）或IFD相關(guān)微生物學(xué)和/或影像學(xué)指標(biāo),經(jīng)驗(yàn)性治療策略,對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治

19、療發(fā)熱驅(qū)動治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),經(jīng)驗(yàn)治療：單純持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無臨床依據(jù)（影像學(xué)）和微生物學(xué)依據(jù),經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療4~7 d無效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細(xì)菌有效但3~7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72

20、.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略：- CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實(shí)驗(yàn)室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問題：- 發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異性（真菌感染、細(xì)菌或病毒感染、免疫性因素等多種）- 過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加,經(jīng)驗(yàn)性治療策略,診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptive the

21、rapy）：患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達(dá)到確診或臨床診斷級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室）擬診和未確定IFD,診斷驅(qū)動治療策略,臨床上只存在微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學(xué)證據(jù),診斷驅(qū)動治療：“未確定”類型I,1.Maertens J, Nucci M & J

22、 P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū),臨床上存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有/或無微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR等）,診斷驅(qū)動治療：“未確定”類型II,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97:

23、325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,診斷驅(qū)動治療：擬診IFD患者,,臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)證據(jù),1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,尚無大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實(shí)診斷驅(qū)動治療優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療并可替代經(jīng)驗(yàn)性治療；診斷驅(qū)動治療是目前發(fā)

24、展趨勢診斷驅(qū)動治療的優(yōu)勢取決于IFD風(fēng)險人群：診斷驅(qū)動治療更適合于IFD風(fēng)險低的患者經(jīng)驗(yàn)性治療更適合覆蓋高?；颊?經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動治療策略,經(jīng)驗(yàn)性治療推薦用于高?；颊撸喝绯掷m(xù)粒缺>10天患者經(jīng)驗(yàn)性治療不推薦用于低危患者：如持續(xù)粒缺<7天患者；除非出現(xiàn)侵襲性真菌感染的依據(jù)：影像學(xué)（CT）和微生物學(xué)依據(jù)(GM/G實(shí)驗(yàn)等)** 診斷驅(qū)動治療：排除針對臨床診斷和確診病例的目標(biāo)治療,IDSA指南：經(jīng)驗(yàn)性或診斷驅(qū)動治

25、療,目標(biāo)治療,念珠菌血癥：推薦藥物治療中心靜脈置管拔出或保留；推薦棘白和脂質(zhì)體兩性霉素B播散性念珠菌?。郝耘R床癥狀控制、持續(xù)抗真菌治療􏰙􏰚條件下進(jìn)行原發(fā)疾病治,目標(biāo)治療,單藥 vs. 聯(lián)合治療：原則推薦單藥治療聯(lián)合治療：不推薦（2013）修訂為有條件推薦單藥治療失敗、多部位或耐藥真菌感染作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合：棘白菌素類和三唑類、棘白菌素類和多烯類,抗真菌治療的療程,預(yù)防治療：

26、療程主要取決于患者IFD高危因素的改善，如再障或接受化療病例應(yīng)覆蓋粒細(xì)胞缺乏期（至中性粒細(xì)胞恢復(fù)＞0.5×109/L），造血干細(xì)胞移植患者一般至少覆蓋移植后3個月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療則療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。,抗真菌治療的療程,經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動療程和目標(biāo)治療：根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定IFD相關(guān)微生物學(xué)和/或影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常,指南

27、主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險評估診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué)IFD治療：預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動治療；確診治療IFD療效評估,療效評估,預(yù)防治療評估標(biāo)準(zhǔn)： - 開始抗真菌治療至停藥后7天內(nèi)無新發(fā)IFD（突破性真菌感染）或原有真菌感染復(fù)發(fā)；治療期間未因藥物副作用或不能耐受而停藥。經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動治療：開始抗真菌治療至停藥后7天內(nèi)無新發(fā)真菌感染；開始治療至停藥后7天內(nèi)患者存活；治療期間未因藥物副

28、作用或缺乏療效導(dǎo)致停藥；開始治療后患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間退熱；基線真菌感染在治療結(jié)束時達(dá)到完全或部分有效。,療效評估,CT評估時間：依據(jù)IFD臨床進(jìn)展和/或恢復(fù)速度而定部分治療有效和/或伴粒細(xì)胞恢復(fù)患者CT病灶可呈一過性增大- 確診IFD：臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)患者推薦治療14天復(fù)查CT未確定診斷/臨床癥狀體征不穩(wěn)定：定期CT影像學(xué)復(fù)查（7-10）天,中國侵襲性真菌感染工作組專家組名單,上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科：翁心