常見(jiàn)抗真菌藥物的比較講義

1、,,,常見(jiàn)抗真菌藥物的比較,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院,2,發(fā)病率上升預(yù)后嚴(yán)重病死率高(病死率念珠菌40％，侵襲性曲菌病50－100％)念珠菌屬中非白念株增多，耐藥程度高少見(jiàn)的真菌感染增多－(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難診斷困難現(xiàn)有的抗真菌藥－品種少，療效不滿意，毒性大,深部真菌病目前存在的問(wèn)題,深部真菌病的診斷,確診深部真菌感染的臨床表現(xiàn)組織病理學(xué)檢查真菌(+)及/或無(wú)菌體液標(biāo)本(血、胸水、腹水、纖支鏡防污染痰標(biāo)本等)

2、真菌培養(yǎng)(+)擬診基礎(chǔ)疾病深部真菌感染的臨床表現(xiàn)一般標(biāo)本(痰、尿等)真菌培養(yǎng)和鏡檢特異性真菌血清學(xué)檢查(如CSF隱球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)經(jīng)驗(yàn)治療 粒減發(fā)熱，免疫缺陷者化療,,,,,,,兩性霉素B,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,卡泊芬凈,伏立康唑,脂質(zhì)體兩性霉素B,1950,1960,1970,1980,1990,2000,,,,,,,,,,,抗真菌藥物的發(fā)展史,氟胞嘧啶,抗真菌藥物的作用機(jī)制,核酸類似物氟

3、胞嘧啶,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角固醇多烯類唑類,真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu),真菌細(xì)胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑：棘白霉素,細(xì)胞核,,,,,,,,,,抗深部真菌藥(1),抗深部真菌藥(2),優(yōu)點(diǎn) 抗真菌譜廣，療效確切 耐藥真菌少，半衰期長(zhǎng)(24h)可一日一次用藥 缺點(diǎn) 蛋白結(jié)合率高>90%血藥濃度相對(duì)較低，不進(jìn)入 腦脊液，毒性大，不良

4、反應(yīng)多(即刻肝、腎、血 液、低鉀、心臟等) 給藥需從小劑量遞增 對(duì)某些真菌效差或無(wú)作用(曲菌、毛霉菌、皮 膚、毛發(fā)癬菌),多烯類－兩性霉素B,抗真菌作用與兩性霉素B同在體內(nèi)迅速為R－E系統(tǒng)攝取，主要分布于肝、脾、肺等組織腎毒性低某些含脂制劑的即刻反應(yīng)較輕適應(yīng)證：深部(系統(tǒng)性)真菌感染伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無(wú)效者,

5、含脂兩性霉素B,兩性霉素B及三種含脂類制劑,兩性霉素B不同制劑的毒性和藥代動(dòng)力學(xué)比較,優(yōu)點(diǎn) 對(duì)隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等作用好， 對(duì)著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用 與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用 口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑 蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時(shí) 可達(dá)血濃度的50－90％缺點(diǎn) 不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))

6、 單用本品易引起耐藥性 抗真菌譜較狹,氟胞嘧啶,主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后 三者口服吸收差，目前均作為局部用藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,吡咯類藥物,三種吡咯類的特點(diǎn)比較,膠囊：口服吸收差(約37％)，蛋白結(jié)合率99.8%，T1/2 15-20h 主要在肝內(nèi)代謝(P4503A4)，尿排出原形藥<1%，CSF內(nèi)濃度

7、低口服液：以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，10mg/ml，環(huán)糊精口服后少量吸收，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，與膠囊劑不可相互換用 口服吸收55％，Tmax5h，Cmax 127ug/ml, t1/2 20h注射液：以環(huán)糊精助溶，靜滴時(shí)需溶于0.9%Nalc液，不可用葡萄糖液，靜滴時(shí)須新鮮配制，滴1h,伊曲康唑(1),膠囊①深部真菌病(皮炎芽生菌，組織胞漿菌，曲霉) 200－400mg/d，分1－2次

8、 ②指甲癬 200mg Bid×7d，間隔3周，重復(fù)7d ③趾甲癬 200mg/d×12W口服液①粒減發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)治療，iv→口服液，劑量同上 ②咽部念珠菌病200mg/d×1-2周，耐氟康唑菌 株100mg Bid×2－4周或更長(zhǎng)(因易復(fù)發(fā)) 食道念珠菌病100m

9、g/d ×3周或癥狀消失后2周,伊曲康唑(2),注射劑①皮炎芽生菌(肺內(nèi)，肺外)組織胞漿菌(非腦膜 病變)，曲霉(肺內(nèi)，肺外，兩性B無(wú)效或不能 耐受者)200mg Bid×4劑，繼200mg/d,iv不超 過(guò)14d，繼口服膠囊至少3個(gè)月 ②粒減發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)治療及危重深部真菌病2

10、00mg Bid iv×4劑，繼200mg qd，共14d 繼以口服液200mg Bid直至粒減緩解，總療程不超過(guò) 28d,伊曲康唑(3),幾種抗真菌藥的抗真菌作用(MIC90 mg/L),<=<<<<<<<<<<<,

11、,作用機(jī)制抑制真菌細(xì)胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：念珠菌屬、隱球菌屬 某些絲狀真菌(足根霉菌屬、鐮刀菌屬)、 曲菌、吡咯類耐藥非白念，MIC血濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度，Vd4.6L/kg 在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19， CYP3A4代謝 本品不能經(jīng)透析清除 尿排出78－88％(原形<5%)，糞

12、18－27％,伏立康唑(1),2001年已批準(zhǔn)上市劑量 口服>40kg 6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h， 繼以3mg/kg(200mg)q12h <40kg 6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,繼以100mg q12h 靜滴 6mg/k

13、g(400mg)×2次，相隔12h，繼以200mg q12h 如上述劑量反應(yīng)不佳者，適當(dāng)增加維持量：適應(yīng)證 侵襲性曲菌病，其他真菌病(足放線病菌屬、鐮刀菌病)，經(jīng)其他藥物治療無(wú)效或不能耐受者不良反應(yīng) 主要為視覺(jué)異常(12%)肝功能異常13.2%和皮疹(18.4%) 其他尚有發(fā)熱，頭痛，幻覺(jué)，惡心，嘔吐，腹痛等 腎功能減退者不宜用注射劑，仍可用

14、口服，嚴(yán)重肝功能減退者減量,伏立康唑(2),老年、兒童、女性、腎功能減退者不需調(diào)整劑量注射劑中賦形劑SBECD須經(jīng)腎排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，療程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血肌酐值輕度肝損害者仍可用本品，慢性穩(wěn)定性肝損害者劑量減半，療程中須監(jiān)測(cè)肝功能與環(huán)孢素和他克莫司合用時(shí)使兩者血濃度升高，療程中應(yīng)監(jiān)測(cè)兩者血濃度苯妥英和利福布丁為酶誘導(dǎo)劑，與本品同用時(shí)使本品血濃度減低，應(yīng)調(diào)整劑量本品不宜與延長(zhǎng)

15、QT間期的藥物同用,伏立康唑的注意事項(xiàng)(3),為第二代三唑類抗真菌藥，作用機(jī)制與三唑類同為廣譜抗真菌藥，對(duì)念珠菌屬、新形隱球菌、曲霉菌、根霉菌屬、皮炎芽生菌、球孢子菌屬、組織胞漿菌、皮膚真菌、暗色孢科菌均有良好作用 本品對(duì)光滑念珠菌，克柔念珠菌及對(duì)Flu,Itr耐藥的念珠菌作用差對(duì)念珠菌屬為抑菌劑，但對(duì)新形隱球菌和曲菌屬具殺菌作用，作用優(yōu)于Echinocandins（棘白菌素類）口服制劑，成人200mg×4/d或

16、400mg×2/d，目前在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中初步臨床試驗(yàn)顯示患者耐受性好,Posaconazole(泊沙康唑),幾種三唑類抗真菌藥的抗菌作用比較(MIC50/MIC90,mg/L)(2),,<<<<<<,>==>=>,唑類藥物的作用機(jī)制,,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 27:327–334

17、,25,,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,26,三唑類藥物的抗菌譜,Adapted from P.Donnelly,2001,27,伊曲康唑與兩性霉素B同樣有效,且更安全,2001年歐洲10國(guó)60家血液腫瘤中心隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放研究,Boogaerts et al 2001 Ann Intern Med 135: 412-22.,28,,伏立康唑與兩性霉素B在治療粒細(xì)胞缺乏腫瘤病人中的對(duì)比,結(jié)論：伏立康唑劣于脂質(zhì)體二性霉素B,,實(shí)驗(yàn)1 (W

18、alsh 2002)比較伏立康唑與脂質(zhì)體兩性霉素B對(duì)于粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱 (懷疑真菌感染) 的腫瘤患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療(849名患者，58名死亡),2008 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd,FDA未批準(zhǔn)伏立康唑作為粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的適應(yīng)癥,29,,2008 The Cochrane Collaboration

19、. Published by JohnWiley & Sons, Ltd,實(shí)驗(yàn)2 (Herbrecht 2002)比較伏立康唑與兩性霉素B治療確診(39%) 和臨床診斷 (61%) 的侵襲性曲霉菌感染 (391名患者，98名死亡),結(jié)論：對(duì)曲霉菌的治療,伏立康唑和兩性霉素B對(duì)照研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷，證據(jù)不足,,伏立康唑組平均治療77天,兩性霉素B組平均治療10天,伏立康唑與兩性霉素B在治療粒細(xì)胞缺乏腫瘤病人中的對(duì)比

20、,30,,主要代謝酶—CYP2C19具有基因多態(tài)性影響同種族內(nèi)強(qiáng)代謝與弱代謝者血藥波動(dòng)相差1－4倍不同種族間強(qiáng)與弱代謝比例差異大,主要代謝酶—CYP3A4無(wú)基因多態(tài)性影響群體藥代動(dòng)力學(xué)行為變異小不同種族間代謝行為差異小,伏立康唑,伊曲康唑,血藥濃度個(gè)體差異大療效不穩(wěn)定藥物相互作用、不良反應(yīng)難以預(yù)測(cè),,血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定療效穩(wěn)定藥物相互作用明確,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,

21、 Apr. 2006, p. 1570–1572,,31,IFI經(jīng)驗(yàn)性治療的薈萃分析,32,伏立康唑的安全性—血藥濃度波動(dòng)大,33,伏立康唑的安全性—肝毒性,34,伏立康唑的安全性—心臟毒性,35,伏立康唑?qū)е陆雍暇腥緢?bào)道日益增多,American Society for Microbiology, 2003:452；Clin. Infect. Dis. 2004;Clin.Infect.Dis.2005; Eur. J. Pedia

22、tr. 2005. 164:231–235; Br. J. Haematol. 2005. 129:2.The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:1350–60；Bone Marrow Transplant. 2007,36,13個(gè)癌癥中心，接受HSCT或強(qiáng)化治療的血液腫瘤患者接合菌感染臨床診斷（根據(jù)組織或細(xì)胞學(xué)檢查），參照 EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)58例感染患者：92％伏立

23、康唑應(yīng)用于初次或二次預(yù)防，至少7天 8％伏立康唑應(yīng)用于經(jīng)驗(yàn)性治療（可疑性曲霉感染）結(jié)果：總死亡率73％結(jié)論：1）伏立康唑是發(fā)生接合菌感染的危險(xiǎn)因素 2）接合菌感染經(jīng)常是致死性的 3）伏立康唑不能被不加選擇地應(yīng)用在非適應(yīng)癥,接受HSCT或強(qiáng)化治療的惡性血液病患者應(yīng)用伏立康唑后突破性的接合菌感染,Bone Marrow Transplant. 2007 A

24、pr;39(7):425-9.,37,唑類藥物對(duì)接合菌的MIC值,伏立康唑?qū)雍暇跆烊荒退幰燎颠驅(qū)雍暇鶰IC值遠(yuǎn)低于伏立康唑,不易誘發(fā)接合菌感染,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2002, p. 1581-82,,38,唑類抗真菌藥物的作用機(jī)制相同；伊曲康唑和伏立康唑抗菌譜相似伊曲康唑在多項(xiàng)研究中提示療效相似或優(yōu)于兩性霉素B，被FDA批準(zhǔn)用于粒減伴發(fā)熱疑為IFI經(jīng)驗(yàn)性治療

25、，伏立康唑未被批準(zhǔn)此適應(yīng)癥伏立康唑的主要代謝酶CYP2C19具有基因多態(tài)性影響，血藥濃度波動(dòng)個(gè)體差異大，易引起多種不良反應(yīng)伏立康唑?qū)е陆雍暇腥镜膱?bào)道日益增多，而伊曲康唑?qū)雍暇鶰IC值遠(yuǎn)低于伏立康唑,不易誘發(fā)接合菌感染,三唑類藥物比較,39,Echinocandins（棘白菌素類）,為一種新型抗深部真菌藥抗真菌作用：對(duì)白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強(qiáng) 對(duì)曲菌屬、卡氏肺孢子蟲(chóng)具抑菌作用 實(shí)驗(yàn)感染中亦

26、有效 對(duì)隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱無(wú)效作用機(jī)制 為真菌細(xì)胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細(xì)胞壁 與其他抗真菌藥無(wú)交叉耐藥正常人及患者中給藥后耐受性好,Echinocandins （棘白菌素類）,本品對(duì)曲菌屬(煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉、土曲霉)及念珠菌屬(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、緩熱帶念珠菌、熱帶念

27、珠菌均有抗菌作用。本類藥物的標(biāo)準(zhǔn)化藥敏試驗(yàn)方法尚未建立本品對(duì)氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌株有作用藥代動(dòng)力學(xué)：口服不吸收，靜滴后t1/2 9-11h，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％(原形1.4%)，糞便中34％,Caspofungin(卡泊芬凈 cancidas)(1),臨床試驗(yàn)：52例經(jīng)其他抗真菌藥治療失敗的侵襲性曲菌病，有效率50％(26/52)，肺曲菌病47％(21/45)，肺外曲菌病28％(5/18)

28、 與標(biāo)準(zhǔn)療法侵襲性曲菌病比較：有效率本品41％，標(biāo)準(zhǔn)療法17％(35/206)適應(yīng)證：①侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無(wú)效或不能耐受者 ②念珠菌口咽炎及食道炎劑量：第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h(療效不佳者仍可每日70mg)每日最高劑量不超過(guò)100mg。本品不可用糖水稀釋。本品不能透析清除不良反應(yīng)：發(fā)生率>1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈

29、炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等 實(shí)驗(yàn)檢查可有酸性粒細(xì)胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等,Caspofungin(卡泊芬凈) (2),輕度肝損者劑量不變，中度肝功能損害，負(fù)荷劑量不變，維持量每日35mg. 嚴(yán)重肝損者不宜用注意事項(xiàng)：本品不可與環(huán)孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通過(guò)胎盤(pán)、孕婦禁用，乳婦用藥應(yīng)暫停授乳；18歲以下兒童不宜用；腎功能減退老年患者(>65y)及輕度肝功能損害者不需調(diào)整劑量本品對(duì)肝內(nèi)細(xì)胞色素

30、P450(CYP3A4)酶系無(wú)影響，亦非該酶的底物。與他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血濃度減低26％，故兩者合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)其血濃度及調(diào)整劑量。伊法韋侖Efavirenz、奈非那韋、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英那、卡馬西平與本品合用或先后應(yīng)用時(shí)可使本品血濃度降低。如合用時(shí)本品劑量應(yīng)增加至每日70mg。,Caspofungin(卡泊芬凈) (3),米卡芬凈(FK463) 對(duì)白念珠菌(包括Flu-S,

31、 Flu-R)、熱帶念珠菌、球擬酵母菌、克柔念珠菌作用強(qiáng)，但對(duì)近平滑念珠菌作用較差，對(duì)曲霉菌具抑菌作用；對(duì)隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌無(wú)效實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中對(duì)念珠菌屬、曲菌感染有效，優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑,藥代：t1/2β 10-16h 尿排出<1%, 分布容積 0.25-0.27L/kg, 多劑給藥后蓄積系數(shù)1.5念珠菌食道炎 成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d 靜滴，療程最長(zhǎng)284天 耐受性好，本

32、品可單用或與其他抗真菌藥聯(lián)合,有口服及靜脈制劑，現(xiàn)進(jìn)行Ⅱ期臨床中對(duì)念珠菌屬作用強(qiáng)，對(duì)部分菌株有殺菌作用，優(yōu)于Flu, Itr, 5Fc及兩性B但對(duì)近平滑和高里念珠菌的作用稍差，對(duì)曲菌屬及卡氏肺孢菌亦有作用對(duì)新形隱球菌、皮炎芽生菌，申克孢子絲菌、毛孢子菌、鐮刀菌屬等作用差成人首劑50mg，繼以25mg qd 靜滴，或首劑70mg qd，繼35mg qd靜滴,阿尼芬凈n(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin

33、),卡泊芬凈MIC值高低與治療效果的不統(tǒng)一性。卡泊芬凈藥物濃度與MIC值關(guān)系的矛盾性，體內(nèi)效果有待研究,棘白菌素類抗真菌藥物治療的新問(wèn)題,47,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3616–3623,卡泊芬凈MIC值與治療效果無(wú)相關(guān)性分離菌株MIC值高（>2μg/ml）的患者比MIC值低（<1μg/ml）的患者治療效果好,,,,,48,With Ca

34、ndida species, the result is a low MIC (typically 0.5 g/ml), and fungicidal activity at or very close to the MIC (5).However, many isolates of Candida are able to grow at some caspofungin concentrations higher than the M

35、IC (11), which we have termed the paradoxical effect. The frequency of this phenomenon is 21% of 76 Candida albicans isolates (4; D. A. Stevens, unpublished). The cause of the paradoxical growth was not mutations in res

36、istance-associated regions of the ß -1,3-glucan synthase complex, selection of a resistant subpopulation, or destruction of the drug, but the mechanism remains unelucidated (12). We proposed that the gene(s) is prom

37、ptly activated by the presence of high caspofungin concentrations (11, 12), and speculation on the mechanism included “compensatory upregulation of synthesis of another wall component” (11).,部分白念菌株在卡泊濃度接近MIC時(shí)受抑，高于MIC時(shí)又生長(zhǎng)

38、。ß－1，3－葡聚糖含量下降81%；殼多糖含量上升898％可能機(jī)制：細(xì)胞壁另一成分合成上調(diào)的補(bǔ)償機(jī)制,卡泊芬凈：藥物濃度－藥效的不統(tǒng)一現(xiàn)象（ Paradoxical Effect ）,49,The paradoxical effect has been increasingly observed at high concentrations of caspofungin in Candida and Aspergillu

39、s isolates in vitro (1, 2, 4, 12–16) and in vivo (4, 17). It has been estimated that the phenomenon takes place in about 22% and 11% of isolates of C. albicans and non-C. albicans Candida species, respectively (12, 15).

40、,卡泊芬凈：藥物濃度－藥效的不統(tǒng)一現(xiàn)象（ Paradoxical Effect ）,念珠菌、曲霉體內(nèi)體外越來(lái)越多地發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。有報(bào)道22％白念發(fā)生；11％非白念發(fā)生,50,中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥（SFDA approved）,51,真菌感染的治療,粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱經(jīng)抗菌藥治療96h無(wú)效者兩性霉素B每日0.7mg/kg 或兩性霉素脂質(zhì)體每日3mg/kg伊曲康唑 注射液→口服序貫,粒減發(fā)熱患者抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療,覆蓋四種主要致病菌

41、種,最優(yōu)的性價(jià)比/醫(yī)保,明示的藥物相互作用,獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性,伊曲康唑是IFI一線治療藥物,,54,謝 謝,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書(shū)，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書(shū)中自有黃金屋。”通過(guò)閱讀科技書(shū)籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過(guò)閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過(guò)閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見(jiàn)識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書(shū)籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們