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文檔簡介
1、,肝功能不全,第一節(jié) 概述,,肝臟的大體解剖圖,消化與吸收功能:膽汁對脂肪的消化和吸收代謝功能:糖、脂類、蛋白質、維生素和激素代謝生物轉化功能:氨、藥物、毒物維持機體凝血及免疫功能:凝血因子、免疫球蛋白、補體,肝臟的功能,一、肝臟疾病的常見病因和機制,二、肝臟細胞與肝功能不全,肝小葉結構,,肝小葉模式圖,,肝細胞電鏡模式圖,,,,,,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細胞損傷,(一)肝細胞損害與肝功能障
2、礙,代謝障礙,,糖代謝障礙:低血糖(肝細胞死亡,肝糖原不 能轉變成葡萄糖,胰島素滅活減少, 糖耐量降低)蛋白質代謝障礙:白蛋白合成減少,運載蛋白功能 障礙,,,葡萄糖耐量實驗:受檢者口服一定量的葡萄糖后,定時測定血中葡萄糖含量,服后若血糖略有升高,兩小時內恢復服前濃度為正常;若服后血糖
3、濃度急劇升高,2-3小時內不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。糖耐量降低:表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人,回復到空腹水平的時間延長。如:糖尿病,甲亢,嚴重肝病和糖原累積病。 糖耐量增高:空腹血糖值正?;蚱停诜呛笱菨舛壬仙幻黠@,耐量曲線平坦。多見于內分泌功能低下,如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能低下和垂體功能低下。,,,水電解質代謝紊亂,,肝腹水: ①門脈高壓;②血
4、漿膠體滲透壓降低; ③淋巴循環(huán)障礙;④鈉、水潴留(GFR 降低,醛固酮增多,ANP減少)電解質代謝紊亂: ①低鉀血癥(醛固酮 );②低 鈉血癥(ADH ),,,,肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制,,膽汁分泌和排泄障礙,膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內膽汁淤積,,,凝血功能障礙:肝功能嚴
5、重障礙可誘發(fā)DIC,生物轉化功能障礙,,藥物代謝障礙,易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙,毒物入血增多激素滅活功能減弱(胰島素,醛固酮,ADH等),(二)肝Kupffer細胞與腸源性內毒素血癥,kupffer細胞被激活,對肝細胞產生損害作用 kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內毒素血癥,1.內毒素入血增加:大量側支循環(huán);屏障功能下降2.內毒素清除減少,1.產生活性氧2.產生多種細胞因子(TNF-α, IL-1, IL-6,
6、IL-10)3.釋放組織因子,引起凝血,(三)肝星形細胞與肝纖維化,肝星形細胞:占肝細胞總數(shù)5%;貯脂;胞體 收縮,調節(jié)肝竇血流。,失去脂肪滴,并增殖 表達平滑肌α肌動蛋白,向肌成纖維細胞轉化 蛋白合成旺盛,收縮能力增強 合成大量的I型膠原纖維 基質金屬蛋白酶(MMP)表達降低;金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達增強,星形細胞被活化,,(四)肝竇內皮細胞與肝功能障礙,肝竇內皮細胞:占肝臟細胞總數(shù)1
7、3%;血栓調節(jié) 蛋白表達低下,抗凝活性低;通過小孔調節(jié)血液-肝細胞間的物質交換。,介導Kupffer細胞與內皮細胞的黏附介導腫瘤細胞與內皮細胞的黏附,產生一些生物活性物質和細胞因子,導致肝細胞損害,(五)肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙,肝臟相關淋巴細胞(Pit細胞):占肝細胞總數(shù)0.5%;肝大顆粒淋巴細胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。,致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質,黏附于肝竇內皮細胞和肝細胞,產生損傷作
8、用,【肝性腦病,hepatic encephalopathy 】是指繼發(fā)于嚴重肝臟疾患的中樞神經系統(tǒng)機能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經綜合癥。,第二節(jié) 肝性腦病,一、肝性腦病的病因與分類,,物質代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉化障礙,早期(一期):性格改變之后(二期):行為改變進而(二期):智能改變隨后(三期):意識障礙最終(四期):昏迷狀態(tài),肝性腦病的分期,二、肝性腦病的發(fā)病機制,急性或慢性肝細胞功能衰竭,肝臟功能失
9、代償,毒性代謝產物在血循環(huán)中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙。,◆氨中毒學說◆假性神經遞質學說◆血漿氨基酸失衡學說◆γ-氨基丁酸學說,1.生理情況下體內氨的來源①食物蛋白質分解成氨基酸后產氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產氨④組織(肝、腎、腦、肌肉等)腺苷酸分解產氨,2.氨的清除 ①肝臟經鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產氨與 H+ 結合成胺鹽排出,(一)氨中毒學說,② Others,
10、尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,,糞,,鳥AA 循環(huán),尿素,,,尿素,腺苷酸,,谷氨酰胺,,谷氨酰胺酶,,75%,25%,NH3,,,,,,正常人血氨的來源與去路,,NH3,肝臟鳥氨酸循環(huán),鳥氨酸,瓜氨酸,精氨酸,,,尿素,( 2NH3+CO2→尿素+H2O 消耗 4ATP),,,NH3,NH3,ATP,產生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓)→細菌↑→分解蛋白質↑→產氨↑↑②肝腎綜合
11、征→氮質血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內細菌尿素酶作用→產氨↑↑③上消化道出血→蛋白質在腸道內細菌作用下產氨↑ ④肌肉收縮↑ →肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產生少量氨⑥腸道pH的影響,血氨增高的原因,氨清除不足 ① 代謝障礙導致鳥氨酸循環(huán)ATP不足 ② 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低 ③ 門體分流不經過肝臟,血氨增高的原因,① ?-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓ ② NADH消耗,妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓
12、 ③ 氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓ ④ 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,1 干擾腦的能量代謝,血氨增多引起肝性腦病的機制,ATP,2 腦內神經遞質改變①興奮性遞質谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質谷氨酰胺、 γ-氨基丁酸增多,3 氨對神經細胞膜的抑制作用 ①干擾神經細胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵,影響K+在神經細胞膜內外的正常分布,,細胞,(二)假性神經遞質學說,由于
13、假性神經遞質在網狀結構的神經突觸部位堆積,使神經突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙,從而引起神經系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷。,腦干網狀結構,上行激動系統(tǒng)功能 ◆維持大腦皮質的興奮性 ◆睡眠的周期與醒覺網狀結構神經遞質 ◆乙酰膽堿 ◆去甲腎上腺素,多巴胺,5-HT ◆γ-氨基丁酸,谷氨酸,,,,,假性神經遞質生成途徑,,假性神經遞質:肝功能障礙時體內產生的一類與正常神經遞質結構相似,并能與正常遞質受體相結合,但幾乎沒有生理活性的物質
14、。如苯乙醇胺,羥苯乙醇胺。,(三)血漿氨基酸失衡學說,特征: 芳香族氨基酸(AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸(BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸,原因及機制: 胰高血糖素↑→增強組織蛋白分解代謝 肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血 芳香氨基酸降解減少 胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑
15、,,,,5-羥色胺是中樞神經系統(tǒng)中的一個抑制性遞質,是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-羥色胺增高可引起睡眠,故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。,(四) GABA學說,谷氨酸,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性 含硫氨基酸------HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺----酚 短鏈脂肪酸-----8個碳
16、原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸,,,(五)其他神經毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用,毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調 高血氨
17、 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA,,,,,,,,,,,,當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復雜,研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機制各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦病, 特別是高血氨的致病性非常重要,氮負荷增加: 高蛋白攝入,消化道出血,腎功能不全血腦屏障通透性增強: 缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強 鎮(zhèn)靜劑,麻醉劑,止痛劑等,三、肝性腦病的誘發(fā)因素,四、肝性
18、腦病防治的病理生理基礎,(一)去除誘因 嚴格限制蛋白質攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢,(二)降低血氨◆減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質,飲食以糖類為主 (三)提供正常神經遞質 左旋多巴 (四)補充支鏈氨基酸 復方氨基酸溶液(五)肝移植,,口服乳果糖增加腸道排氨,乳果糖,,,第三節(jié) 肝腎綜合征,肝腎綜合征(hepatorenal syndrom
19、e,HRS)肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時,繼發(fā)于肝功能衰竭基礎上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。,肝性功能性腎衰竭 (多數(shù)):腎小管正常、腎血流量 、GFR,,肝性器質性腎衰竭 (少數(shù)):多見于急性肝功能衰竭,腎小管急性壞死,,,一、病因和類型,二、肝腎綜合征的發(fā)病機制,腎血管收縮,腎血流量↓,G F R↓,少尿、內環(huán)境紊亂,,,,肝功能衰竭,腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液,血容量↓,腎血流量↓
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